專利名稱：用于治療癌癥的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療領(lǐng)域，并且更具體而言，涉及使用含有數(shù)種治療化合物的組合物治療癌癥的領(lǐng)域，所述組合物與單獨(dú)使用所述化合物相比表現(xiàn)出提高的活性。
背景技術(shù)：
膽堿激酶是肯尼迪途徑(Kennedy pathway)或磷脂酰膽堿(PC)合成途徑的第一個(gè)酶。其作用是使用腺苷5’ -三磷酸鹽(ATP)作為磷酸基供體將膽堿磷酸化為磷酸膽堿(PCho)。Ras基因構(gòu)成了所謂的致癌基因家族，已經(jīng)對其進(jìn)行了廣泛研究，因?yàn)樗鼈冊?25-30%的所有人類腫瘤中被激活，并且某些Ras基因在90%的所有人類腫瘤中被激活。由于Ras蛋白參與細(xì)胞增殖，終末分化和衰老的調(diào)節(jié)，所以它們在細(xì)胞內(nèi)信號傳遞中起重要作用。不同致癌基因所介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)高膽堿激酶活性水平，其中ras致癌基因發(fā)揮重要作用，這導(dǎo)致了膽堿激酶的產(chǎn)物PCho的細(xì)胞內(nèi)水平的異常增加。其它發(fā)現(xiàn)也支持ChoK在人類腫瘤產(chǎn)生中的作用。例如，核磁共振(NMR)技術(shù)已經(jīng)證實(shí)相對于正常組織，包括乳房、 前列腺、腦和卵巢腫瘤在內(nèi)的某些人類腫瘤組織存在高PCho水平。現(xiàn)已公知的是，ras是人類癌癥發(fā)生中最深入研究的致癌基因之一，并且ChoK抑制已經(jīng)證實(shí)為致癌基因所轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中新的并且有效的抗腫瘤策略。隨后在裸鼠中體內(nèi)推斷了這些初步發(fā)現(xiàn)?；谠撡Y料，設(shè)計(jì)以單獨(dú)或聯(lián)合的方式直接影響膽堿激酶活性或磷酰膽堿所活化的酶的化合物將允許有效抗腫瘤治療的開發(fā)。從該角度看，對ChoK抑制劑的研究已經(jīng)將密膽堿-3 (HCD鑒定為相對有效并且具有選擇性的阻斷劑(Cuadrado A.，et al.，1993，Oncogene 8 :2959-2968, Jimenez B.，et al.,1995,J. Cell Biochem. 57 :141-149 ；Hernandez-Alcoceba,R. et al.,1997,Oncogene, 15 :2289-2301)。該具有聯(lián)苯基結(jié)構(gòu)的膽堿同系物已被用于設(shè)計(jì)新的抗腫瘤藥物。然而，由于HC-3是有效的呼吸系統(tǒng)麻痹劑，所以HC-3不是用于臨床實(shí)踐的好的候選物。基于HC-3 的結(jié)構(gòu)、通過在該化合物引入結(jié)構(gòu)修飾，已經(jīng)合成了具有改善的ChoK抑制活性和降低的毒性作用的某些衍生物。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，來源于吡啶鐺的雙季銨化對稱化合物能夠抑制全細(xì)胞中PCho的產(chǎn)生(W098/05644)。然而，這些衍生物具有高毒性水平，這限制了其擴(kuò)展的治療應(yīng)用。對于化療的抗性(“藥物抗性”)是限制目前癌癥治療中使用的許多化學(xué)治療的有效性的根本問題。藥物抗性的發(fā)生是由于多種機(jī)制，例如增加的藥物失活、降低的藥物積累、藥物從癌細(xì)胞流出、化療誘導(dǎo)的損傷的增強(qiáng)修復(fù)、促存活途徑的活化和細(xì)胞死亡途徑的失活(Hersey P. et al.，2008，Adv Exp Med Biol. 2008 ；615 :105-26)。藥物抗性可以是在開始抗腫瘤治療前腫瘤細(xì)胞所固有的。此外，特異性藥物抗性機(jī)制可以是腫瘤細(xì)胞暴露于特定治療之后才被激活的。鑒定出對固有抗性或獲得性抗性負(fù)有責(zé)任的那些分子實(shí)體可以提供對于可以用于克服該抗性的潛在分子靶標(biāo)的有價(jià)值的信息。因此，以干擾賦予對于確定的腫瘤特異性治療的藥物抗性的分子組分為目的的設(shè)計(jì)策略構(gòu)成了致力于增加癌癥治療功效的重要步驟。Mori et al (Cancer Res.，2007，67 11284-11290)已經(jīng)描述了 ChoK 抑制劑(膽
3堿激酶特異性siRNA)和5-氟尿嘧啶的聯(lián)合使用導(dǎo)致對于降低乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖/活力的協(xié)同效應(yīng)。然而，該治療依賴于使用siRNA，而siRNA在體內(nèi)并未以有效方式轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞內(nèi)。此外，為此目的而設(shè)計(jì)的siRNA同時(shí)識別ChoKa和ChoKβ (Mori et al. ,Cancer Res.，2007，67 :11284-11290)，但是僅ChoK α是腫瘤學(xué)的分子靶標(biāo)，ΟιοΚβ并不是腫瘤學(xué)的分子靶標(biāo)(專利W02006108905和共同待決的西班牙專利申請Ρ200800416)，這質(zhì)疑了該策略的潛在治療用途。盡管如此，仍然非常需要開發(fā)提供ChoK酶的高抑制活性的化合物，以允許將其用于腫瘤治療，同時(shí)，相對于現(xiàn)有技術(shù)中的化合物，所述化合物應(yīng)當(dāng)大大降低其毒性。發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明涉及組合物，所述組合物包含第一組分或第二組分、或者包含第一組分和第二組分，所述第一組分包含一種或多種膽堿激酶抑制劑，所述第二組分選自一種或多種酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑、一種或多種化療劑和一種或多種死亡受體配體。在第二方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的組合物與藥學(xué)可接受的載體或賦形劑的藥物組合物，并且涉及所述藥物組合物在醫(yī)藥中并特別是在治療癌癥中的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑、化療劑或死亡受體配體在增加腫瘤細(xì)胞對于膽堿激酶抑制劑的敏感性中的用途。在仍然另一方面，本發(fā)明涉及鑒定對ChoK抑制劑治療具有抗性的癌癥患者的方法，所述方法包括測定來自所述患者的樣品中酸性神經(jīng)酰胺酶的水平，其中當(dāng)所述樣品中酸性神經(jīng)酰胺酶的水平高于參考樣品時(shí)，所述患者被鑒定為對ChoK抑制劑具有抗性。在另一方面，本發(fā)明涉及為癌癥患者選擇個(gè)體化治療的方法，所述方法包括測定來自所述患者的樣品中酸性神經(jīng)酰胺酶的水平，其中如果所述樣品中酸性神經(jīng)酰胺酶的表達(dá)水平高于參考樣品，則將該患者候選用ChoK抑制劑和酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑的組合進(jìn)行治療。在仍然另一方面，本發(fā)明涉及鑒定能夠增加ChoK抑制劑在治療癌癥中的治療效果的化合物的方法，所述方法包括以下步驟(i)使表現(xiàn)出對ChoK抑制劑的抗性的腫瘤細(xì)胞與候選化合物接觸；以及(ii)測定所述細(xì)胞中酸性神經(jīng)酰胺酶的水平；其中如果用候選化合物處理后的細(xì)胞中酸性神經(jīng)酰胺酶的水平低于處理前，則所述候選化合物被認(rèn)為能夠增加ChoK抑制劑在治療癌癥中的效果。附圖簡述

圖1. NSCLC患者的腫瘤原代培養(yǎng)物中對于麗58b處理的反應(yīng)。圖2.對通過RT-qPCR的微陣列分析結(jié)果的驗(yàn)證。圖3.對于NSCLC中ChoK抑制的抗性機(jī)制所提出的模型。圖4.通過RT-qPCR測定的來源于人肺癌的不同細(xì)胞系中ASAHl和ChoK的水平。圖5.對ChoK抑制劑具有抗性的細(xì)胞H460中通過qRT_PCR測定的ASAHl基因表達(dá)和通過Western印跡分析測定的酸性神經(jīng)酰胺酶蛋白表達(dá)。圖6.順鉬/ChoK抑制劑的聯(lián)合相繼治療的協(xié)同效應(yīng)。圖7. NSCLC異種移植物中順鉬/ChoK抑制劑的聯(lián)合治療。(A)MN58b/順鉬(統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；MN58b ρ = 0. 09 ；順鉬 ρ = 0. 3 ；相繼 ρ = 0. 017 ；同時(shí) ρ = 0. 016)，(B) NSCLC 異種移植物中的聯(lián)合治療(統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；RSM-932A(932A)p = 0. 157 ；順鉬(DPP) ρ = 0. 441 ； 相繼DPP和TCd-171治療(SEC)p = 0. 03) ； (C)以對照小鼠和用ChoK抑制劑(2mg/Kg)、順鉬(lmg/Kg)以及聯(lián)合治療組治療的小鼠的毒性衡量的體重監(jiān)測；(D)與聯(lián)合治療產(chǎn)生相似抗腫瘤活性的單獨(dú)順鉬導(dǎo)致了毒性的顯著增加。圖8.在標(biāo)明的細(xì)胞系中腫瘤細(xì)胞對于膽堿激酶抑制劑RSM-932A(ChoKI) (A)或 TRAIL(B)的敏感性。圖9. ChoKI和TRAIL聯(lián)合治療的協(xié)同作用。圖10.結(jié)腸癌細(xì)胞中麗58b和TRAIL聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)。圖11.通過流式細(xì)胞儀分析所測定的結(jié)腸癌細(xì)胞中MN58b和TRAIL聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)。圖12. ChoK抑制增加DR5表達(dá)。圖13. ChoKI/TRAIL聯(lián)合治療后的神經(jīng)酰胺產(chǎn)生。圖14.結(jié)腸異種移植物中Chokl/TRAIL的聯(lián)合治療。圖15.結(jié)腸癌細(xì)胞中ChoK抑制劑和5-FU聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)。圖16.通過流式細(xì)胞儀所測定的結(jié)腸癌細(xì)胞中ChoK抑制劑和5-FU聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)。圖17.結(jié)腸異種移植物中ChokI/5-FU的聯(lián)合治療。發(fā)明詳述ChoK抑制劑和酸件神經(jīng)酰胺酶抑制劑的組合(本發(fā)明的第一組合物)本發(fā)明的發(fā)明人已鑒定出對于膽堿激酶(ChoK)抑制劑具有抗性的原代人腫瘤的存在(圖1)。具體而言，本發(fā)明的實(shí)施例1描述了來源于人非小細(xì)胞肺癌組織的不同原代培養(yǎng)物表現(xiàn)出對于已知ChoK抑制劑MN58b的有差異的敏感性(圖1)。出人意料的是，正如本發(fā)明的實(shí)施例2和3所示(圖幻，發(fā)現(xiàn)這種抗性是由酸性神經(jīng)酰胺酶表達(dá)水平的增加所造成。ChoK的功能是將Cho磷酸化，從而產(chǎn)生磷酸膽堿(Pcho)，磷酸膽堿(Pcho)是質(zhì)膜的主要組分磷脂酰膽堿(PC)的前體(Lacal JC.，IDrugs. 2001 ；4 :419-26)。然而，細(xì)胞增殖必然需要膜，并因此必然需要PC。因此，不希望被任何理論所束縛，我們相信腫瘤細(xì)胞響應(yīng)于ChoK抑制是通過備選途徑的激活從而通過鞘磷脂(SM)的降解而產(chǎn)生PCho (圖幻。然而，SM的切割不僅造成PCho的產(chǎn)生，還造成促凋亡的神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，這導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞參與凋亡性細(xì)胞死亡。有趣的是，本文已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對于ChoK抑制具有抗性的那些細(xì)胞表現(xiàn)出增加的酸性神經(jīng)酰胺酶水平，酸性神經(jīng)酰胺酶是促進(jìn)促凋亡的神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榇儆薪z分裂的鞘氨醇-IP的酶(圖幻。這些結(jié)果提示酸性神經(jīng)酰胺酶的過表達(dá)可以通過降低細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺水平來抑制ChoK抑制所介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的促進(jìn)作用。因此，酸性神經(jīng)酰胺酶的過表達(dá)使腫瘤細(xì)胞中ChoK抑制所觸發(fā)的促凋亡信號失活。此外，產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺可以被轉(zhuǎn)變?yōu)榇儆薪z分裂的鞘氨醇-IP (圖3)。該發(fā)現(xiàn)提供了通過同時(shí)給予酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑來增加對ChoK抑制劑的敏感性而實(shí)現(xiàn)改進(jìn)的癌癥治療的可能性。事實(shí)上，本申請的實(shí)施例4證實(shí)，使用酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑NOE處理NSCLS來源的腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致了對ChoK抑制劑的增加的敏感性。此外，與單獨(dú)使用抑制劑或聯(lián)合使用ChoK抑制劑和堿性神經(jīng)酰胺酶的特異性抑制劑相比，ChoK抑制劑MN58b或RSM-932A和酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑D-NMAPPD的聯(lián)合使用得到了提高的抗腫瘤效果(參見實(shí)施例4)。按照此方式，酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑和ChoK抑制劑的聯(lián)合給藥將允許使用較低劑量的ChoK抑制劑，從而產(chǎn)生較小的不良副作用。因此，在第一方面，本發(fā)明提供組合物(下文中的本發(fā)明第一組合物)所述組合物包含第一組分或第二組分、或者包含第一組分和第二組分，所述第一組分包含一種或多種膽堿激酶抑制劑，所述第二組分包含一種或多種酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑。術(shù)語“組合物”是指按照本發(fā)明的可選實(shí)施方案的一種或多種化合物的不同組合。 優(yōu)選地，所述組合物包含至少一種酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑和至少一種ChoK抑制劑。如本文所用的膽堿激酶是指在ATP的存在下催化膽堿的磷酸化作用而產(chǎn)生磷酰膽堿(PCho)的酶(EC 2.7.1.32)。示例性的按照本發(fā)明可以被抑制的膽堿激酶包括膽堿激酶α (如UniProt所限定的，人、小鼠和大鼠蛋白的登錄號分別為Ρ35790、054804和 QO1134)。如本文所用的酸性神經(jīng)酰胺酶(N-?；拾贝济擋Ｃ富钚?，EC 3. 5. 1. 23)是負(fù)責(zé)在溶酶體中將神經(jīng)酰胺降解為鞘氨醇和游離脂肪酸的脂質(zhì)水解酶。細(xì)胞含有至少三種神經(jīng)酰胺酶，所述三種神經(jīng)酰胺酶是按照其活性和定位的最適PH進(jìn)行分類(Li CM. et al., Genomics, 1999,62 :223-31)，分為酸性神經(jīng)酰胺酶(ASAH1, NM_177924. 3 或 Ql!3510)、中性神經(jīng)酰胺酶(ASAH2，ΝΜ_019893 或 Q9NR71)和堿性神經(jīng)酰胺酶(ASAH3，NM_133492, Q8TDN7 或Q5QJU;3)。已經(jīng)也有對于第二酸性神經(jīng)酰胺酶(稱為酸性神經(jīng)酰胺酶樣蛋白或ASAHL)多肽的描述(UniProt登錄號Q02083)。本發(fā)明中所使用的抑制劑為至少抑制酸性神經(jīng)酰胺酶和/或酸性神經(jīng)酰胺酶樣蛋白的那些抑制劑，因?yàn)樵趯hoK抑制劑具有抗性的細(xì)胞中，其它兩種神經(jīng)酰胺酶都未表現(xiàn)出表達(dá)的顯著增加。在某些人類癌癥中，酸性神經(jīng)酰胺酶活性異常表達(dá)。這種酶可被用作癌癥的新靶點(diǎn)，并且可以參與抗癌治療抗性(參見Ian RS.，Genes Chromosomes Cancer. 2000， 29 :137-46 ；Liu X.，F(xiàn)ront Biosci. 2008；13 :2293-8 禾口 Morales Α.，Oncogene. 2007,26 905-16)。膽堿激酶抑制劑如本文所用的膽堿激酶抑制劑涉及能夠?qū)е翪hoK活性降低的任何化合物，包括阻止ChoK基因表達(dá)從而導(dǎo)致ChoK mRNA或蛋白水平降低的那些化合物以及抑制ChoK導(dǎo)致該酶的活性降低的化合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述膽堿激酶抑制劑對于膽堿激酶α是特異性的。可以使用測定mRNA表達(dá)水平的標(biāo)準(zhǔn)檢測鑒定導(dǎo)致ChoK mRNA水平降低的化合物， 所述檢測例如RT-PCR、RNA保護(hù)分析、Northern印跡、原位雜交、微陣列技術(shù)等?？梢允褂脺y定蛋白表達(dá)水平的標(biāo)準(zhǔn)檢測鑒定導(dǎo)致ChoK蛋白水平降低的化合物， 所述檢測例如Wfestern印跡或Western轉(zhuǎn)移、ELISA (酶聯(lián)免疫吸附測定)、RIA (放射性免疫測定)、競爭性EIA (競爭性酶學(xué)免疫測定)、DAS-ELISA (雙抗體夾心ELISA)、免疫細(xì)胞化學(xué)和免疫組織化學(xué)技術(shù)、基于使用包含特異性抗體的蛋白生物芯片或微陣列的技術(shù)、或基于膠體沉淀的、以諸如試紙的形式的檢測。使用測量膽堿激酶活性的標(biāo)準(zhǔn)檢測來檢測對于膽堿激酶生物活性的抑制能力的測定，所述分析例如基于以下的方法如EP1710236所述，在純化的重組膽堿激酶或富含膽堿激酶的組分的存在下，檢測[14C]標(biāo)記的膽堿被ATP的磷酸化作用，然后通過使用標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)(例如TLC)檢測磷酸化的膽堿。如果化合物對于膽堿激酶α (ChoK α )是特異性的，則可以通過使用對于ChoK α 是特異性的并且在嚴(yán)格條件下不會與其它ChoK異形體(例如，ChoK β)雜交的探針檢測 ChoK α mRNA水平的降低或通過使用對于ChoK α是特異性的并且不會結(jié)合其它ChoK異形體(例如，ChoK β)的抗體檢測ChoKa蛋白水平的降低來鑒定這些化合物。適于ChoKa mRNA和ChoK α蛋白水平的特異性測定的試劑在W02006108905中已有詳細(xì)描述。表1的I至XVIII中描述了可以用于本發(fā)明第一組合物的示例性的膽堿激酶抑制劑。
權(quán)利要求
1.組合物，其包含第一組分或第二組分，或者包含第一組分和第二組分，所述第一組分包含一種或多種膽堿激酶抑制劑，并且所述第二組分選自一種或多種酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑、一種或多種化療劑和一種或多種死亡受體配體。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述膽堿激酶抑制劑對于膽堿激酶α是特異性的。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述膽堿激酶抑制劑是表1所限定的化合物。
4.如權(quán)利要求1或3所述的組合物，其中所述酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑是表2所限定的化合物。
5.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述化療劑是烷化劑。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述烷化劑是基于鉬的化合物。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述基于鉬的化合物是順鉬。
8.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述化療劑是抗代謝物。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述抗代謝物是5-氟尿嘧啶。
10.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述死亡受體配體是 TRAIL、TRAIL的功能等同變體或TRAIL的小模擬化合物。
11.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的組合物和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
12.用于醫(yī)藥的權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的組合物。
13.用于治療癌癥的權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的組合物。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌或結(jié)腸癌。
15.增加腫瘤細(xì)胞對于膽堿激酶抑制劑的敏感性的方法，其包括使所述細(xì)胞與酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑、化療劑或死亡受體配體接觸。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化療劑是烷化劑或抗代謝物。
17.鑒定對ChoK抑制劑治療具有抗性的癌癥患者的方法，其包括測定來自所述患者的樣品中酸性神經(jīng)酰胺酶的水平，其中當(dāng)所述樣品中酸性神經(jīng)酰胺酶的水平高于參考樣品時(shí)，所述患者被鑒定為對ChoK抑制劑具有抗性。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述樣品是腫瘤樣品。
19.為癌癥患者選擇個(gè)體化治療的方法，其包括測定來自所述患者的樣品中酸性神經(jīng)酰胺酶的水平，其中如果所述樣品中酸性神經(jīng)酰胺酶的表達(dá)水平高于參考樣品，則將該患者候選用ChoK抑制劑和酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑的組合進(jìn)行治療。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌或結(jié)腸癌。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述ChoK抑制劑是表1中所限定的化合物或其混合物，和/或其中所述酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑是表2中所限定的化合物或其混合物。
22.鑒定能夠增加ChoK抑制劑在治療癌癥中的治療效果的化合物的方法，其包括以下步驟(i)使表現(xiàn)出對ChoK抑制劑抗性的腫瘤細(xì)胞與候選化合物接觸；以及( )測定所述細(xì)胞中酸性神經(jīng)酰胺酶的水平；其中如果用候選化合物處理后的細(xì)胞中酸性神經(jīng)酰胺酶的水平或酸性神經(jīng)酰胺酶活性低于處理前，則所述候選化合物被認(rèn)為能夠增加ChoK抑制劑在治療癌癥中的效果。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑和膽堿激酶抑制劑的組合物，以及該組合物在治療癌癥中的用途。本發(fā)明還涉及基于檢測酸性神經(jīng)酰胺酶水平來為癌癥患者選擇個(gè)體化治療的方法。此外，本發(fā)明還涉及包含膽堿激酶抑制劑和化療劑的組合物，以及該組合物在治療癌癥中的用途。最后，本發(fā)明還涉及包含膽堿激酶抑制劑和死亡受體配體的組合物，以及該組合物在治療癌癥中的用途。
文檔編號A61K45/06GK102215872SQ200980145259
公開日2011年10月12日 申請日期2009年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月17日
發(fā)明者勞德斯·加西亞奧茨, 安娜·拉米勒茨德莫利納, 朱安·卡洛斯·拉卡桑朱安 申請人:特拉斯雷神諾癌癥醫(yī)藥有限公司