專利名稱：作為β-分泌酶調(diào)節(jié)劑的螺四環(huán)化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及藥物活性化合物、藥物組合物及其使用方法，以用于治療β -分泌酶介導的疾病和病癥，包括但不限于，阿爾茨海默氏癥、腦中斑塊的形成和相關(guān)疾病。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏癥(AD)影響全球超過1200萬的老齡化人口。其中，AD占60歲以后臨床診斷為癡呆的大多數(shù)。AD通常以記憶、推理、判斷和方向感的進行性衰退為特征。隨著病情的發(fā)展，運動、感覺和聲音能力受到影響，直到多重認知功能全面受損。認知功能的喪失是逐漸發(fā)生的，通常導致對自己、家人和朋友的認知減低?；加袊乐卣J知損傷和/或診斷為晚期AD的患者一般臥床不起，大小便失禁，并且要依靠監(jiān)護照料。平均而言，AD患者最終會在初步診斷后大約9到10年內(nèi)死亡。由于AD致使喪失能力，通常令人羞辱和最終致命的影響，需要根據(jù)診斷有效地治療AD。
AD以腦部中兩項主要生理變化為特征。第一項變化，β淀粉樣蛋白斑的形成， 支持了“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”，其表達的觀點是，AD是由特征性β淀粉樣肽(Α-β)或其 A-β片段的形成引起的，沉積在腦部(通常被稱為β淀粉樣蛋白“斑”或“沉積斑”)和腦血管中(β淀粉樣血管病)。大量證據(jù)表明，淀粉樣蛋白和伴隨的淀粉樣蛋白斑塊的形成對AD的病理生理學是極為重要的，并可能在這種頑固性神經(jīng)退化性疾病的早期起作用。 AD的第二項變化是由聚結(jié)形式的蛋白質(zhì)τ組成的神經(jīng)元內(nèi)纏結(jié)的形成。除在AD患者中以外，在其它誘導癡呆的疾病中也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元內(nèi)纏結(jié)。Joachim等，Alz. Dis. Assoc. Dis.，6 7-34(1992)。
種種證據(jù)表明，A- β的進行性腦部沉積在AD發(fā)病機制中起著原始性作用，并能夠出現(xiàn)在認知癥狀之前的數(shù)年甚至數(shù)十年。Selkoe，Neuron，6 :487 (1991)。從生長在培養(yǎng)物中的神經(jīng)元細胞中釋放A-β以及A-β在正常個體和AD患者的腦脊髓液(CSF)中的存在都已經(jīng)得到證實。Seubert等，Nature, 359 :325-327(1992)。AD患者的尸檢揭示在被認為對記憶和認知重要的人腦區(qū)域中存在大量包含此兩種因素的損傷。
在更受限的解剖分布中的較少數(shù)目的這些損傷見于大多數(shù)沒有臨床AD的老年人的腦中。在患有唐氏綜合癥、荷蘭型遺傳性腦出血伴淀粉樣變病(HCHWA-D)及其它神經(jīng)退行性疾病的個體腦中也發(fā)現(xiàn)了含淀粉樣蛋白的斑塊和血管淀粉樣血管病。
據(jù)推測，Α-β的形成是AD發(fā)生的一個致病前兆或因素。更具體地說，認為Α-β在負責認知因子的腦部區(qū)域中的沉積是AD發(fā)生的主要因素。β淀粉樣蛋白斑主要由β淀粉樣肽(Α-β肽)組成。Α-β肽來自大跨膜淀粉樣前體蛋白質(zhì)(APP)的蛋白水解裂解，并且是約39-42個氨基酸殘基的肽。A-β-42(長為42個氨基酸)被認為是阿爾茨海默氏癥患者腦中的這些斑塊沉積的主要組分。Citron, Trends in Pharmacological Sciences, 25(2) :92-97(2004)。
類似的斑塊出現(xiàn)在路易體癡呆癥的某些變型和包涵體肌炎(一種肌肉疾病)中。 在腦淀粉樣血管病中，Αβ也形成覆蓋腦血管的聚集體。這些斑塊是由被稱為淀粉樣蛋白纖維的規(guī)則有序纖維狀聚集體的纏結(jié)組成，淀粉樣蛋白纖維是與其它肽(如與蛋白質(zhì)錯誤折疊疾病有關(guān)的朊病毒)共有的蛋白質(zhì)折疊。對實驗大鼠的研究表明，兩分子可溶形式的肽是發(fā)生阿爾茨海默氏癥的病原體，且該兩分子形式是可溶性β淀粉樣蛋白寡聚體的最小突觸毒性種類。Shnakar，G.M· ,Nature Medicine (June 22，2008) online doi 10 :1038nm 1782。
若干天冬氨酰蛋白酶被認為涉及APP的處理或裂解，導致Α-β肽的形成。β分泌酶(BACE，通常也被稱為memapsin)被認為首先裂解APP以生成兩個片段(1)第一個 N-末端片段(β APP)和(2)第二個C-99片段，其隨后由γ分泌酶裂解產(chǎn)生A-β肽。還發(fā)現(xiàn)APP可以由α-分泌酶裂解，產(chǎn)生α-sAPP (APP的分泌形式，其不會導致β -淀粉樣蛋白斑塊的形成)。此替代途徑排除了 Α-β肽的形成。例如，可在美國專利No. 5，441，870、 No. 5，712，130和No. 5，942，400中找到對APP的蛋白質(zhì)水解處理片段的描述。
BACE是包含501個氨基酸的天冬氨酰蛋白酶，其負責在β -分泌酶特異性裂解位點處理APP。BACE以兩種形式(BACE 1和BACE幻存在，依據(jù)APP的特異性裂解位點而表示為 BACE 1 和 BACE 2。在 Sinha 等，Nature, 402 :537-554(1999) (p510)和 PCT 申請 WO 2000/17369中描述了 β分泌酶。已經(jīng)提出BACE處理APP的結(jié)果是產(chǎn)生A-β肽積累。此外，認為APP在β分泌酶裂解位點的體內(nèi)處理是Α-β產(chǎn)生的限速步驟。Sabkigh，M.等， Alz. Dis. Rev. 3 :1-19(1997) ο因此，AD的治療需要抑制BACE酶活性。
有研究表明，BACE的抑制可能與AD的治療有關(guān)。BACE酶對產(chǎn)生β -淀粉樣蛋白或 A-β至關(guān)重要。BACE基因敲除小鼠不產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白，不患與阿爾茨海默氏癥相關(guān)的疾病，包括神經(jīng)元缺失和某些記憶缺陷。Cole，S. L.，Vasser，R. ,Molecular Degeneration 2 :22，2007。當與過度表達APP的轉(zhuǎn)基因小鼠雜交時，BACE缺陷小鼠的后代與對照動物相比顯示出腦提取物中A-β數(shù)量的減少(Luo等，Nature Neuroscience, 4 =231-232 (2001)) BACE引發(fā)淀粉樣蛋白形成的事實以及BACE含量在此疾病中增加的觀察結(jié)果為發(fā)展療法提供了直接和令人信服的理由，該療法針對BACE的抑制，從而減少β -淀粉樣蛋白及其相關(guān)毒性。為此，β分泌酶活性的抑制以及Α-β在腦部中的相應減少為治療AD及其它與 β淀粉樣蛋白或斑塊相關(guān)的疾病提供了治療方法。
已采取若干方法以潛在治療AD及與斑塊相關(guān)的疾病。一種方法試圖通過抑制或減小BACE活性而減少腦中斑塊的形成。例如，下面每個PCT公開中描述了適用于治療AD及其它 β-分泌酶介導疾病的 BACE 抑制劑W0 03/045913,WO 04/043916,WO 03/002122,WO 03/00602UW0 03/002518,WO 04/02408UWO 03/040096,WO 04/050619,WO 04/080376,WO 04/099376,WO 05/004802,WO 04/080459,WO 04/062625,WO 04/042910,WO 05/004803,WO 05/005374,WO 03/106405,WO 03/062209,WO 03/030886,WO 02/002505,WO 01/07067UW0 03/05772UW0 03/006013,WO 03/037325,WO 04/094384,WO 04/094413,WO 03/006423,WO 03/050073、WO 03/029169 和 WO 04/000821。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供適用于調(diào)節(jié)分泌酶活性的新化合物類型。為此，本發(fā)明的化合物適用于調(diào)節(jié)或減少Α-β肽的形成，從而調(diào)節(jié)和/或減少腦中β淀粉樣蛋白斑塊的形成。 因此，所述化合物適用于治療阿爾茨海默氏癥及其它β分泌酶和/或斑塊介導的疾病。例如，所述化合物適用于預防和/或治療急性和/或慢性AD及其它疾病或病癥，這些疾病或病癥涉及在腦中沉積或積累β淀粉樣肽和形成斑塊。
一般用式I定義本發(fā)明提供的化合物，包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、衍生物或前體藥物。

權(quán)利要求
1.一種式I的化合物
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽，其中 A1是CR6或N A2是CR5或N A3是CR4或N A4是CR3或N A5是CR1或N A6是CR8或N T1是CR2或NT2是CR7或N，條件是⑴當T1是N時，則A5是CR1 ；以及O) A1、A2、A3、A4、A5、A6、T1和 T2中不超過四個為N;R\R\R5 和 R8 每個獨立地為 Hj^LBiNCFyOCF^Cn-烷基、CIOH^OC^-烷基、-S (0) <A_6-烷基、-NHCV6-烷基或-C (0) CV6-烷基，其中CV6-烷基以及-OCV6-烷基、-S (ο) <Α_6-烷基、-NHCV6-烷基和-C (0) CV6-烷基的CV6-烷基部分可任選被1-3個F、氧代或OH取代基所取代；R2和R7每個獨立地為H、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、Cp6-烷基、C2_6烯基、C2_6-炔基、C3_8-環(huán)烷基、C4_8-環(huán)烯基、CN、OR1。、SRltl、NRiciRltl、C (0) R1(l、S (0) R1(l、S (0) 2R10,NR10C (0) R1(l、C (0) NR10R10, NR10S(O)2R10, S(O)2NR10, NRi0C(O)NR10R10或由碳原子形成的完全飽和或者部分或完全不飽和的4-、5-、6_或7-員單環(huán)或9-或10-員雙環(huán)，所述環(huán)可任選包含1-4個選自0、N或S的雜原子，其中的Cp6-烷基、C2_6-烯基、C2_6-炔基、C3_8-環(huán)烷基、C4_8-環(huán)烯基和環(huán)可任選獨立地被1-5個R9或Riq取代基所取代；R3和R6每個獨立地為H、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、CV6-烷基、CN、OH、OCh6-烷基、S (0) <A_6-烷基、NHC1,-烷基或C (0) C1,-烷基；每個R9獨10立地為-C (0) R10、-S (0) 2R10、-C (0) NHR10, -NHC (0) R10、-NHC (0)NHRici、-S (0) 2NHR10 或-NHS (0) 2R10 ；每個Rki獨立地為H、鹵素、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、乙?；⒀醮?、C1,-烷基、C2_1(1-烯 _、c2_10_Jf ^ ) C4-ItT ^F C^10- ^_、C1^0- ^ _、C^10- ^ , ^C1,-硫代烷氧基或完全飽和或者部分或完全不飽和的3-8員單環(huán)或6-12員雙環(huán)，由碳原子形成的所述環(huán)系統(tǒng)，如果是單環(huán)可任選包含1-3個雜原子，或者如果是雙環(huán)可任選包含 1-6個雜原子，所述雜原子選自0、N或S，其中的C1,-烷基、C2,-烯基、C2,-炔基、C3,-環(huán)烷基、C4,-環(huán)烯基、C1,-烷氨基_、C1,- 二烷氨基_、C1,-烷氧基、C1,-硫代烷氧基和所述環(huán)系統(tǒng)的環(huán)每個可任選獨立地被1-5個如下的取代基所取代商素、商烷基、商烷氧基、 CN、N02、NH2、0H、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環(huán)丙基、 環(huán)丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、戊基、 環(huán)戊基、己基、環(huán)己基、C1,-烷氨基-、C1,- 二烷氨基_、C1,-硫代烷氧基、芐基或苯基； W 是 CR1R1 ； X是0或S ；Y 不存在或者 Y 是 CR1R1, C ( = 0)、0、NR1 或 S (0)。；Z 不存在或者 Z 是 CR1R1、C ( = 0)、0、NR1 或 S (0)。；且每個ο獨立地為0、1或2，條件是Y和Z均為非不存在、-0-或-S (0) ο-。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽，其中T1 是 CR2 ； T2 是 CR7 ； A2 是 CR5 ； A3 是 CR4 ； A4 是 CR3 ； A5是CR1 ；且 A6 是 CR8。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 Y是0;且Z不存在或者是CRkiRici。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2和R7中的一個獨立地為由碳原子形成的完全飽和或者部分或完全不飽和的5-或 6-員單環(huán)或者9-或10-員雙環(huán)，所述環(huán)可任選包含1-4個選自0、N或S的雜原子，且可任選獨立地被1-5個R9或Rw取代基所取代；R2和R7中的另一個獨立地為H、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、Cp6-烷基、C2_6烯基、C2_6-炔基、 C3_8-環(huán)烷基、C4_8-環(huán)烯基、CN、OR1。、SR1。、NR10R10, C (0) R1(l、S (0) 2R1(I、NR10C (0) R1(l、C (0) NR10R10, NR10S (0) 2R10、S (0) 2NR10、NR10C (0) NRiqRiq,其中的 C1^6-烷基、C2_6-烯基、C2_6-炔基、C3_8-環(huán)烷基、C4_8-環(huán)烯基可任選獨立地被1-5個R9或Rw取代基所取代；且R1、R4、R5 和 R8 每個獨立地為 H、F、Cl、CF3> OCF3> 甲基、乙基、CN、OH、OCH3> SCH3> NHCH3 或 C(O)CH3 ；R3和R6每個獨立地為H、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、CV6-烷基、ClOlOCh6-烷基、SCp6-烷基、NHCh-烷基或C (0) CV6-烷基； Y是0;且 Z不存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R7是選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、！Il唑基、異嗯唑基、異噻唑基、噻二唑基、碟二唑基、吡咯烷基、_唑啉基、異曙、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基和吡喃基的環(huán)，所述環(huán)可任選被1-5個R9或Rki取代基所取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、CV6-烷基、C2_6烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基、ORltl、SR10、NR10R10或選自苯基、吡啶、嘧啶、 二氫吡喃、嗎啉、噁唑、異噁唑、吖丁啶、批喃、批唑和咪唑的環(huán)，其中的Cp6-烷基、C2_6-烯基、C2-6_炔基和環(huán)可任選被1-5個R9或Rw取代基所取代；且R1、R4、R5 和 R8 每個獨立地為 H、F、Cl, CF3> 甲基、CN、OH、OCH3> SCH3 或 NHCH3 ；且 R3和R6每個獨立地為H、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、CV6-烷基、ClOlOCh6-烷基、SCp6-烷基、NHCh-烷基或C (0) CV6-烷基；R7是選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、卩比唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、嚷唑基、異螺唑基、異噻唑基、噻二唑基、噪二唑基、吡咯烷基、囉唑啉基、異噁唑啉基、噻唑啉基、批唑啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基和吡喃基的環(huán)，或者R7是-OC1,烷基，所述環(huán)和-OC1,烷基可任選獨立地被1-5個R9或Riq取代基所取代；Y是0;且Z不存在或者是CRkiRici。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、CV6-烷基、C2_6烯基、C2_6-炔基、ORltl或SRltl,其中的CV6-烷基、C2_6-烯基、C2_6-炔基和C3_8-環(huán)烷基可任選獨立地被1-5個R9或Rw取代基所取代； R1、R4、R5和R8每個獨立地為H、F、甲基、CN或OH ； R3 和 R6 每個獨立地為 H、F、Cl, CF3> 甲基、CN、OH、OCH3> SCH3 或 NHCH3 ； R7是選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基或噻吩基的環(huán)，所述環(huán)可任選獨立地被1-5個R9或Riq取代基所取代； W 是 CH2、-CHF 或-CCH3 ； X是0 ； Y是0;且 Z不存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽， 具有通式IV-A
其中A1 是 CR6 或 N ； A3 是 CR4 或 N ；A4是CR3或N ；條件是A1、A3和A4中不超過一個是N ；R1、R4、R5 和 R8 每個獨立地為 H、F、Cl、Br、CF3> OCF3> CH3> C2H5, CN、OH、OCH3 ； R2和R7每個獨立地為H、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、C1^6-烷基、C2_6烯基、C2_6-炔基、 C3_8-環(huán)烷基、C4_8-環(huán)烯基、CN、OR1。、SR1。、NR10R10, C (0) R1(l、S (0) 2R1(I、NR10C (0) R1(l、C (0) NR10R10, NR10S(O)2R10, S(O)2NR10, NRi0C(O)NR10R10或由碳原子形成的完全飽和或者部分或完全不飽和的5-或6-員單環(huán)或者9-或10-員雙環(huán)，所述環(huán)可任選包含1-4個選自0、N或S的雜原子，其中的Cu-烷基、C2_6-烯基、C2_6-炔基、C3_8-環(huán)烷基、C4_8-環(huán)烯基和環(huán)可任選獨立地被 1-5個R9或Rw取代基所取代；R3和R6每個獨立地為H、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、CV6-烷基、ClOlOCh6-烷基、SCp6-烷基、NHCh-烷基或C (0) CV6-烷基；每個 R9 獨立地 % -C(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)NHR10, -NHC(O)R10, -NHC(O) NHRici、-S (0) 2NHR10 或-NHS (0) 2R10 ；每個Rki獨立地為H、鹵素、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、乙?；⒀醮?、C1,-烷基、C2_1(1-烯 _、c2_10_Jf ^ ) C4-ItT ^F C^10- ^_、C1^0- ^ _、C^10- ^ , ^C1,-硫代烷氧基或完全飽和或者部分或完全不飽和的3-8員單環(huán)或6-12員雙環(huán)，由碳原子形成的所述環(huán)系統(tǒng)，如果是單環(huán)可任選包含1-3個雜原子，或者如果是雙環(huán)可任選包含 1-6個雜原子，所述雜原子選自0、N或S，其中的C1,-烷基、C2,-烯基、C2,-炔基、C3,-環(huán)烷基、C4,-環(huán)烯基、C1,-烷氨基-、C1,- 二烷氨基-、C1,-烷氧基、C1,-硫代烷氧基和所述環(huán)系統(tǒng)的環(huán)每個可任選獨立地被1-5個如下的取代基所取代商素、商烷基、商烷氧基、 CN、NO2、NH2、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環(huán)丙基、 環(huán)丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、戊基、 環(huán)戊基、己基、環(huán)己基、C1,-烷氨基-、C1,- 二烷氨基-、C1,-硫代烷氧基、芐基或苯基； W是CH2、-CHF或-CHCh烷基；且 X是0或S。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽，其中 A1 是 CR6 ； A3 是 CR4 ； A4 是 CR3 ；R1、R4、R5 和 R8 每個獨立地為 H、F、Cl、Br、CF3> OCF3> CH3> C2H5, CN、OH、OCH3 ； R2是H、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、Cp6-烷基、C2_6烯基、C2_6-炔基、C3_8-環(huán)烷基、C4_8-環(huán)烯基、CN、OR1。、SR10, NR10R10, C (0) R1(l、S (0) 2R10, NR10C (0) R1(l、C (0) NR10R10, NR10S (0) 2R1(I、S (0) 2NR10、 NR10C (0) NR10R10或者5-或6-員單環(huán)或9-至10-員雙環(huán)雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中的C^6-烷基、C2_6_烯基、C2_6-炔基、C3_8-環(huán)烷基、C4_8-環(huán)烯基和環(huán)可任選獨立地被1-5個R9或Riq取代基所取代；R3和R6每個獨立地為H、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、CV6-烷基、ClOlOCh6-烷基、SCp6-烷基、NHCh-烷基或C (0) CV6-烷基；R7是苯基、吡啶基或嘧啶基，它們每個均可任選被1-5個如下的取代基所取代F、Cl、 Br、I、CF3、C2F5、鹵烷氧基、CV6-烷基、CN、OH、OC^6-烷基、SCh6-烷基、SCh6-烷基、S (0) <Α_6-烷基(其中ο是0、1或2)、NHCV6-烷基或C (0) C1^6-烷基；每個 R9 獨立地 % -C(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)NHR10, -NHC(O)R10, -NHC(O)NHRici、-S (0) 2NHR10 或-NHS (0) 2R10 ；每個Rki獨立地為H、鹵素、鹵烷基、CN、OH、NO2、NH2、乙?；?、氧代、C1,-烷基、C2_1(1-烯 _、C2_10- C3-ItTC4_10- if !；#_、C1^10- ^_、C1^10- ^ _、C1^10- ￠(,基、C1,-硫代烷氧基或者5-或6-員單環(huán)或7-至11-員雙環(huán)雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中的 Cp10-;l;#_、c2_10_ j^:_、c3_10_1^ ^ C1^10- ^_、(^_10_ 二；基-、C1,-烷氧基、C1,-硫代烷氧基和所述環(huán)系統(tǒng)的環(huán)每個可任選獨立地被1-5個如下取代基所取代鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、CN、NO2、NH2、0H、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、 異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、戊基、環(huán)戊基、己基、環(huán)己基、C1,-烷氨基_、C1,-二烷氨基_、C1,-硫代烷氧基、芐基或苯基； W 是 CH2、-CHF 或-CHCH3 ；且 X是0。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽，其選自 2' -(2，2-二甲基丙氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9'-咕噸]_2_胺； (4S)-2'-丙氧基-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3-_唑_4，9' _咕噸]_2_胺; 2' -(2-甲基丙氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9'-咕噸]_2_胺； 2'-丙氧基-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_囉唑_4，9'-咕噸]-2-胺； (4S)-2'-甲氧基-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9' _咕噸]_2_胺; (4R) -2 ‘-丙氧基-7 ‘ - (5-嘧啶基)螺[1,3- _ -4,9'-咕噸]-2-胺； (4S)-2' -(5-氯-2-氟苯基)-7'-甲氧基螺[1，3-_唑_4，9'-咕噸]_2_胺三氟乙酸；2'-氯-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9'-咕噸]-2-胺; 2'-甲氧基-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_嗯唑_4，9'-咕噸]-2-胺； 2' -(2-氟-5-甲氧基苯基)-7'-甲氧基螺[1，3_噁唑_4，9' _咕噸]_2_胺； (4S)-2 ‘ -(2，2_ 二甲基丙氧基)-7 ‘ -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9 ‘-咕噸]-2-胺；(4S)-2' -(2-甲基丙氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9'-咕噸]_2_胺； (4S)-2 ‘ -(5-嘧啶基)-7' _(2，2，2_ 三氟乙氧基)螺[1,3-1 唑 _4，9 ‘-咕噸]-2-胺；(4R)-2' -(3，3-二甲基丁基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9' _咕噸]_2_胺; (4S)-2'-(環(huán)丙基甲氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_嗯唑_4，9'-咕噸]_2_胺； (4R)-2' -(3，3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7' _(5-嘧啶基)螺[1，3-噁唑-4，9‘-咕噸]-2-胺；(4S)-2' -(((1S)_2，2-二氟環(huán)丙基)甲氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑-4， 9'-咕噸]-2-胺；(4S)-2' -(((IR) _2，2-二氟環(huán)丙基)甲氧基)-7' _(5_嘧啶基)螺[1，3-噁唑-4， 9'-咕噸]-2-胺；(5S)-7-(2，2-二甲基丙氧基)-3-(3-吡啶基)螺[色烯并[2，3-b]吡啶_5，4' -[1，3]噁唑]-2'-胺;(4S)-2' -(2-氟-2-甲基丙氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9'-咕噸]-2-胺；(4S)-2' -(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_噁唑_4，9'-咕噸]-2-胺；3-(((4S)-2-氨基-7' -(3-吡啶基)螺[1，3-囉唑_4，9'-咕噸]_2'-基)氧基)-2，2-二甲基丙腈；(4S)-2' -((3-甲基-3-氧雜環(huán)丁基)甲氧基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3_噁唑-4， 9'-咕噸]-2-胺；(5S)-7-((3-甲基-3-氧雜環(huán)丁基)甲氧基)-3-苯基螺[色烯并[2，3-b]吡啶_5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；(5S)-3-(3，3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_b]吡啶_5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；3-(((5S)-2'-氨基-3-(5-嘧啶基)螺[色烯并[2，3-b]吡啶 _5，4' -[1,3] 1 唑]-7-基)氧基)_2，2-二甲基丙腈；(4R) -2' -(3,6- 二氫-2H-吡喃-4-基)-7‘ -(5-嘧啶基)螺[1，3-噁唑-4，9‘-咕噸]-2-胺；(4R)-2' - (3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-7' _ (5-嘧啶基)螺[1，3-唑-4， 9'-咕噸]-2-胺；(5S)-3-(3，3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺[色烯并[2，3_b]吡啶_5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；1-(( GR)-2-氨基-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_嗯唑_4，9'-咕噸]-基)乙炔基)環(huán)丁醇；N- (3- ((4S) -2-氨基-4-甲基-5，6- 二氫-4H-1，3-噻嗪-4-基)~4~ 氟苯基)~5~ 甲基-2-吡嗪甲酰胺；N- (3- ((4S) -2-氨基-4-甲基-5,6- 二氫-4H-1，3-噻嗪-4-基)~4~ 氟苯基)~5~ 甲氧基-2-吡嗪甲酰胺；3-(((5S)-2'-氨基-3-苯基螺[色烯并[2，3-b]吡啶_5，4' _[1，3]噁唑]-7-基) 氧基)-2，2-二甲基丙腈；(5S)-7-(2，2-二甲基丙氧基)-3-吡啶基)螺[色烯并[2，3-b]吡啶_5，4' -[1， 3]噁唑]-2'-胺;(5S)-3-(3，3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(2-氟-3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_b]吡啶 _5，4' -[1，3]_]-2'-胺;(4S)-2' -(2，2-二甲基-4-嗎啉基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_ 噁唑 _4，9'-咕噸]-2-胺；(4S)-2' -(2，2-二甲基-4-嗎啉基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3_ 噁唑 _4，9'-咕噸]-2-胺；(4S)-2' -(QR，6S)-2，6-二甲基-4-嗎啉基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4，9'-咕噸]-2-胺；(4R)-2' -(6，6-二甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-7' _(5_ 嘧啶基)螺[1，3-噁唑_4，9'-咕噸]-2-胺;(4S)-4'-氟-2' -(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-7' _(5_嘧啶基)螺[1， 3-螺唑-4，9'-咕噸]-2-胺;(5S)-3-(3，3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_b]吡啶_5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；(4S)-2' -(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4'-氟 _7 ‘ _(3_ 吡啶基)螺[1，3-噁唑_4，9'-咕噸]-2-胺;(5S)-7-(5-氯-2-氟苯基)-3-(3,6- 二氫-2H-吡喃-4-基)螺[色烯并[2，3_b]吡啶 _5，4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(4S)-2' -(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4'-氟 _7 ‘ _(5_ 嘧啶基)螺[1，3-Ig 唑_4，9'-咕噸]-2-胺;(55)-3-(3，6-二氫-2!1-吡喃-4-基)-7-苯基螺[色烯并[2，3_c]吡啶 _5，4' -[1， 3]噁唑]-2'-胺;(5S)-3-(3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)-7-(2-氟-3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_c]吡 Pg-5,4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(5S)-3-(3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-7-(2-吡嗪基)螺[色烯并[2，3_b]吡啶 _5，4' _[1，3]_唑]-2'-胺；(4S)-2' -(2-氟-3-卩比啶基)-7' -(3-甲基-5-異噁唑基)螺[1，3_嗯唑_4，9'-咕噸]-2-胺；(5S)-3-(2，2-二甲基丙氧基)-7-(3-吡啶基)螺[色烯并[2，3-b]吡啶_5，4' -[1， 3]噁’唑]-2'-胺;(4S)-4'-氟-2' -(2-氟-2-甲基丙氧基)-7' -(5-嘧啶基)螺[1，3_嗯唑-4， 9'-咕噸]-2-胺；(4S)-2' -(3，3-二氟-1-氮雜環(huán)丁基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3_ 噁唑 _4，9'-咕噸]-2-胺；(4S)-2' -(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3'-氟 _7 ‘ _(5_ 嘧啶基)螺[1，3-噁唑_4，9'-咕噸]-2-胺;(4S)-3'-氟-2' -(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3-嗯唑-4， 9'-咕噸]-2-胺；(5S)-3-((IE)-3，3-二甲基-1-丁烯-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺[色烯并[2,3-c]吡 Pg-5,4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(4S)-2' -(2，2-二甲基-4-嗎啉基)-7' -(2-氟-3-吡啶基)螺[1，3- 唑-4， 9'-咕噸]-2-胺；(5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(3-吡啶基)螺[色烯并[2，3-c]吡啶_5，4' -[1， 3]噁唑]-2'-胺;(5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(4-吡啶基)螺[色烯并[2，3-c]吡啶_5，4' -[1，3]噁唑]-2'-胺;(4S)-2' -(2-氟-3-卩比啶基)-7' -(4-嗎啉基)螺[1，3_噁唑_4，9' _咕噸]_2_胺； (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)螺[色烯并[2，3_c]吡啶_5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；(5S)-3-(2，2-二甲基-4-嗎啉基)-7-(3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_c]吡啶-5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；(5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-((3-甲基-3-氧雜環(huán)丁基)乙炔基)螺[色烯并[2， 3吐]吡啶-5，4' -[1，3]噁唑]-2'-胺;3-(((4S)-2-氨基-4 ‘氟-7' - -氟-3-吡啶基)螺[1，3-噁唑 _4，9 ‘-咕噸]-2'-基)氧基)-2，2_ 二甲基丙腈；(5S)-3-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-7-(2-氟-5-甲基-3-吡啶基)螺[色烯并[2， 3-c]吡啶 _5，4' _[1，3]嗯唑]-2'-胺;(4S)-4'-氟-7' -(2-氟-3-吡啶基)-2' -((3-甲基-3-氧雜環(huán)丁基)甲氧基) 螺[1,3-噁唑-4,9'-咕噸]-2-胺；(5S)-7-(5-氯-2-氟苯基)-3-((3-甲基-3-氧雜環(huán)丁基)乙炔基)螺[色烯并[2， 3-b]吡啶 _5，4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(55)-7-(3-氯苯基)-3-(3，6-二氫-2!1-吡喃-4-基)螺[色烯并[2，3_c]吡啶 _5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺；(4S)-4'-氟-2' -(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3-噁唑-4， 9'-咕噸]-2-胺；(4S) -2 ‘ -(3，6-二氫-2!1-吡喃-4-基)-4'-氟 _7 ‘ - -氟 _3_ 吡啶基)螺[1， 3-Ig唑-4，9'-咕噸]-2-胺;(5S)-3-(3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)-7-(5-氟-3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_c]吡啶 _5，4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(55)-3-(6，6-二甲基-3，6-二氫-2!1-吡喃_4_基)-7-(3-吡啶基)螺[色烯并[2， 3-c]吡啶 _5，4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(5S)-3-(3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)-7-(6-氟-3-吡啶基)螺[色烯并[2，3_c]吡 Pg-5,4' _[1，3]噁唑]-2'-胺;(4S)-4'-氟-7' -(2-氟-3-吡啶基)-2'-(四氫-2H-吡喃-4-基)螺[1，3_ 嗯唑_4，9'-咕噸]-2-胺;(4 -4'-氟-7' - (2-氟-3-吡啶基)-2' -(1-甲基-IH-吡唑-4-基)螺[1，3-囉唑_4，9'-咕噸]-2-胺;(4S)-3'-氟-2' -(2-氟-2-甲基丙氧基)-7' -(3-吡啶基)螺[1，3_噁唑-4， 9'-咕噸]-2-胺；和(5S)-3-(3，3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(5-嘧啶基)螺[色烯并[2，3_c]吡啶_5， 4' _[1，3]噁唑]-2'-胺。
11. 一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物在制造藥劑方面的用途，所述藥劑用于減少受試者腦脊髓液中的β淀粉樣肽水平。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物在制造藥劑方面的用途，所述藥劑用于治療受試者的阿爾茨海默氏癥、認知損傷或其組合。
14.包含根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物的藥劑在治療受試者的阿爾茨海默氏癥、認知損傷或其組合方面的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物在制造藥劑方面的用途，所述藥劑用于治療受試者的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，所述神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自輕度認知損傷、唐氏綜合癥、具有荷蘭型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、腦淀粉樣血管病、退行性癡呆、與帕金森氏病有關(guān)的癡呆癥、與核上性麻痹有關(guān)的癡呆癥、與皮質(zhì)基底核變性有關(guān)的癡呆癥、彌漫性路易體型阿爾茨海默氏癥以及它們的組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物在制造藥劑方面的用途，所述藥劑用于減少受試者腦上斑塊的形成。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥劑在用于減少受試者腦上斑塊的形成方面的用途。
18.一種制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括如下步驟使化合物20
其中式I的A1、A3、A4、R\ R2, R3、R4、R5、R8、W和X的定義如權(quán)利要求1中所述， 與具有R7-B(OH)2結(jié)構(gòu)的化合物反應，其中R7的定義如權(quán)利要求1中所述，從而制備權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明包括新的化合物類型，其適用于調(diào)節(jié)β-分泌酶的酶活性以及治療β-分泌酶介導的疾病，包括阿爾茨海默氏癥(AD)及相關(guān)癥狀。在一個實施例中，所述化合物具有通式(I)；其中式(I)的A1、A2、A3、A4、A5、A6、T1、T2、W、X、Y和Z的定義如本文所述。本發(fā)明還包括藥物組合物中的這些化合物在處理、預防或治療與β-分泌酶蛋白質(zhì)的活性有關(guān)的疾病和癥狀方面的用途。此類疾病包括例如阿爾茨海默氏癥、認知缺陷、認知損傷、精神分裂癥以及與大腦上斑塊的形成和/或沉積有關(guān)和/或由大腦上斑塊的形成和/或沉積引起的其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本發(fā)明還包括式I化合物、中間體的進一步實施例以及適用于制備式I化合物的方法。
文檔編號A61K31/429GK102209721SQ200980145642
公開日2011年10月5日 申請日期2009年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月11日
發(fā)明者R·懷特, A·阿梅加茲, M·C·布賴安, J·J·陳, A·C·程, T·迪尼恩, O·埃普斯坦, V·K·戈爾, Z·華, J·B·赫曼, H·黃, C·克雷曼, D·拉, Q·劉, V·V·馬, I·馬克斯, V·F·帕特爾, W·錢, M·維斯, C·C·袁 申請人:安姆根有限公司