專利名稱：用于人工喂養(yǎng)重病的重癥特護(hù)患者的脂肪乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療危重病性多發(fā)性神經(jīng)病(critical illness polyneuropathy(CIP))和危重病性肌病(critical illness myopathy(CIM))的藥物制劑。此外，本發(fā)明涉及包含至少一種甘油三酯的等滲脂肪乳劑，所述甘油三酯包括至少一個(gè)具有奇數(shù)個(gè)碳原子的脂肪酸殘基，其中所述脂肪酸殘基包含具有5-15個(gè)碳原子的碳鏈。 另外，本發(fā)明涉及所述等滲脂肪乳劑作為飲食產(chǎn)品的應(yīng)用，且本發(fā)明還涉及所述藥物制劑/ 等滲脂肪乳劑在腸胃外營養(yǎng)范圍內(nèi)或作為飲食產(chǎn)品成分的應(yīng)用，特別是脂肪乳劑在人工喂養(yǎng)膿毒癥重癥特護(hù)患者中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
由于近年來以及近幾十年來重癥特護(hù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，病情極度嚴(yán)重的重癥特護(hù)患者的生存時(shí)間可以顯著延長，所述重癥特護(hù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展歸因于，除了別的以外，新治療觀念、 分類體系和目標(biāo)明確的干預(yù)。然而，因此，在這組患者中觀察到以前罕見或未知的臨床現(xiàn)象。因此，重癥特護(hù)患者具有發(fā)生膿毒癥(S印sis)的特別高的風(fēng)險(xiǎn)，膿毒癥可能使其在其更晚的病程中發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。其中，在重癥特護(hù)患者中的神經(jīng)病學(xué)和肌肉疾患的系統(tǒng)研究中確定了危重病性多發(fā)性神經(jīng)病(CIP)和危重病性肌病(CIM)。這兩種情形均涉及獲得性肌無力，即主要是軸突性的CIP，和主要是肌肉性的CIM。臨床上區(qū)分CIP與CIM非常困難，因?yàn)槿硇园c瘓(paralysis)、肌無力(myasthenia)和呼吸機(jī)撤離(respiratior weaning)問題是這兩種情形的最重要和普遍癥狀，并且另外，這兩種疾病可以一起發(fā)生 (0. Friedrich, E. Hund, Anaesthesist 2006，55，1271-1280)。關(guān)于 CIP/CIM 的患病率，目前對于患有嚴(yán)重膿毒癥和多器官功能衰竭(multiple organ failure)患者所提到的數(shù)值為70-80%。盡管可能僅由CIP/CIM單獨(dú)引起的致死率并不高，但是CIP/CIM的發(fā)生延長重癥特護(hù)治療，延緩康復(fù)并由此導(dǎo)致治療和整體經(jīng)濟(jì)成本的巨大增加。另外，患有例如嚴(yán)重 ARDS的患者的肌性肌無力(muscular weakness)和快速疲勞被認(rèn)為是受限制的生活質(zhì)量的最重要原因，即使在重癥特護(hù)醫(yī)學(xué)治療結(jié)束后12個(gè)月以后(M. S. Herridge,A. M. Cheung, C. Μ. Tansey, N. Engl. J. Med.(英國醫(yī)學(xué)雜志)2003，348，683-693)。CIP/CIM 的確切原因目前仍不清楚，并仍處于重癥特護(hù)醫(yī)學(xué)研究中。除了別的以外，將炎癥介質(zhì)、分解代謝、胰島素抗性、皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用、增加的胰高血糖素敏感性、能量供給障礙、肌肉松弛劑的應(yīng)用、氧化應(yīng)激以及全身微循環(huán)和/或炎癥反應(yīng)作為風(fēng)險(xiǎn)因子進(jìn)行了討論。由于該原因，關(guān)于 CIP/CIM的特異性治療尚未知。由文獻(xiàn)可以看出許多作者認(rèn)為對SIRS和膿毒癥的積極治療 (aggressive therapy)(“早期目標(biāo)導(dǎo)向治療”)是CIP/CIM治療中最重要的部分。此外， 強(qiáng)化胰島素治療可以降低發(fā)病率44%，并且另一種治療選擇是在靜脈內(nèi)施用免疫球蛋白 (M. Alb, S. Hirner, T. Luecke, Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 2007, 4，250-258)。本發(fā)明的另一個(gè)背景是通過用于靜脈內(nèi)施用的脂肪乳劑或通過含脂質(zhì)的飲食產(chǎn)品人工喂養(yǎng)重癥特護(hù)患者的領(lǐng)域。
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如果不可能進(jìn)行或在醫(yī)學(xué)上禁忌正常的口服喂養(yǎng)，則使用用于腸胃外營養(yǎng)的脂肪乳劑來以靜脈內(nèi)可接受劑型提供脂肪?，F(xiàn)有技術(shù)中常見的脂肪乳劑由植物油，諸如紅花油或大豆油制備；在一些情形中，它們另外含有中鏈脂肪酸的甘油三酯(也稱為中鏈甘油三酯(MCT))和/或海洋來源的油(魚油，大多數(shù)來自于冷水魚類)。因此DE-0S-37 21 137描述了用于腸胃外營養(yǎng)的脂質(zhì)乳劑，其包含二十碳五烯酸甘油三酯和/或二十二碳六烯酸甘油三酯，或含有所述甘油三酯的魚油，以及含有Ω-6脂肪酸的植物油，和MCT。EP 0 120 169 Bl公開了合成的甘油三酯，其可以在甘油分子的中心碳原子處攜帶多不飽和脂肪酸(優(yōu)選二十碳五烯酸)。根據(jù)該定義制備的甘油酯可以用于營養(yǎng)，作為用于治療營養(yǎng)的食物補(bǔ)充劑或藥物。US-4, 526，902描述了包含25_75重量％二十碳五烯酸和Ω-6脂肪酸的混合物，所述Ω-6混合物用作藥物或含脂肪食物諸如黃油等的成分。US 6，740，679描述了正庚酸，其作為對于患有長鏈脂肪酸降解障礙的患者的能量來源。US 2008/0132571 Al描述了用于治療患者中分解代謝作用的制劑和方法，其中應(yīng)用奇數(shù)脂肪酸及其甘油酯，以提高細(xì)胞內(nèi)AMP與ATP的比率并增強(qiáng)AMP激活的蛋白激酶 (AMPK)的活性。幾乎不知道關(guān)于CIP和CIM的有效治療方法。另外，至今幾乎不知道用于治療膿毒癥和重癥特護(hù)治療的繼發(fā)性并發(fā)癥，諸如CIP和/或CIM的有效營養(yǎng)方法。因此，存在對用于重癥特護(hù)患者的人工喂養(yǎng)及其伴隨的營養(yǎng)治療的物質(zhì)和制劑的需要，并存在對用于預(yù)防和治療CIP和/或CIM的制劑和方法的迫切需要。在這樣的背景前，本發(fā)明的目的是提供用于患危重病的，例如患膿毒癥的重癥特護(hù)患者的伴隨營養(yǎng)治療和用于預(yù)防和治療重癥特護(hù)治療的繼發(fā)性并發(fā)癥，諸如CIP和/或 CIM的藥物制劑。令人意外地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過提供含具有奇數(shù)個(gè)碳原子的脂肪酸殘基的甘油三酯的脂肪乳劑，可以減少所述并發(fā)癥的發(fā)生頻率，或減輕疾病的嚴(yán)重性，或縮短其病程。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療CIP和/或CIM的藥物制劑，其包含含有至少一種式⑴的甘油三酯㈧的脂肪乳劑
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防或治療CIP和/或CIM的藥物制劑，其包含含有至少一種式(I)的甘油三酯㈧的脂肪乳劑「0-R1 U0-R2 (丨)L-O-R3其中基團(tuán)R1，R2或R3中的至少一個(gè)獨(dú)立地是具有5-15范圍內(nèi)的奇數(shù)個(gè)碳原子的烷酰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于所述脂肪乳劑包含至少一種與(A)不同的另外的甘油三酯(B)并具有選自由以下各項(xiàng)組成的組的至少一個(gè)脂肪酸殘基中鏈脂肪酸包括辛酸、癸酸或月桂酸，長鏈飽和脂肪酸包括肉豆蔻酸，棕櫚酸或硬脂酸，單不飽和脂肪酸包括棕櫚油酸或油酸，和Ω-3型和Ω-6型多不飽和脂肪酸包括二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，亞油酸和Y-亞麻酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物制劑，其特征在于所述甘油三酯(A)為隨機(jī)或化學(xué)定義結(jié)構(gòu)化的甘油三酯形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于甘油三酯(A)中的基團(tuán)R1，R2 或R3中的至少一個(gè)獨(dú)立地具有5-9個(gè)碳原子的鏈長。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于甘油三酯(A)中的基團(tuán)R1，R2 或R3中的至少一個(gè)獨(dú)立地是正庚?；?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于所述甘油三酯(A)是三庚酸甘油酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于所述甘油三酯的量是基于總藥物制劑的5-30重量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物制劑，其特征在于所述甘油三酯的量是基于總藥物制劑的 10-20 重量 ％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于甘油三酯(A)的量是基于所述乳劑中全部甘油三酯的總重量的50-80重量％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于甘油三酯(A)的量基于所述乳劑中全部甘油三酯的總重量的是60-70重量％。
11.一種等滲脂肪乳劑，其包含式(I)的甘油三酯(A)r-0-R1Uo-R2 (丨) L-O-R3其中基團(tuán)RSR2或R3中的至少一個(gè)是具有5-15范圍內(nèi)的奇數(shù)個(gè)碳原子的烷酰基，所述等滲脂肪乳劑包含至少一種與(A)不同的另外的甘油三酯(B)并具有選自由以下各項(xiàng)組成的組的至少一個(gè)脂肪酸殘基中鏈脂肪酸包括辛酸、癸酸或月桂酸，長鏈飽和脂肪酸包括肉豆蔻酸，棕櫚酸或硬脂酸，單不飽和脂肪酸包括棕櫚油酸或油酸，和Ω-3型和Ω-6型多不飽和脂肪酸包括二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，亞油酸和Y -亞麻酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的等滲脂肪乳劑作為飲食產(chǎn)品的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其用于腸道營養(yǎng)。
14.一種藥物，其包含至少一種式(I)的甘油三酯(A)和至少一種與(A)不同的其他甘油三酯(B)
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物，其特征在于包含根據(jù)權(quán)利要求11的等滲脂肪乳劑。
16.包含式(I)的甘油三酯(A)的脂肪乳劑或根據(jù)權(quán)利要求11的等滲脂肪乳劑或如權(quán)利要求1-10中定義的藥物制劑在人工喂養(yǎng)膿毒癥重癥特護(hù)患者中的應(yīng)用
17.包含式(I)的甘油三酯(A)的脂肪乳劑或根據(jù)權(quán)利要求11的等滲脂肪乳劑或如權(quán)利要求1-10中定義的藥物制劑在腸胃外營養(yǎng)中的應(yīng)用
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療危重病性多發(fā)性神經(jīng)病(CIP)和危重病性肌病(CIM)的藥物制劑。本發(fā)明還涉及包含至少一種甘油三酯的等滲脂肪乳劑，所述甘油三酯包含至少一種具有奇數(shù)個(gè)碳原子的脂肪酸基團(tuán)，其中所述脂肪酸基團(tuán)包含具有5-15個(gè)碳原子的碳鏈。
文檔編號(hào)A61P3/02GK102215839SQ200980145702
公開日2011年10月12日 申請日期2009年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月18日
發(fā)明者邁克爾·博爾 申請人:貝朗醫(yī)療有限公司