專利名稱：基于γ-羥基丁酸的新型組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種基于Y-羥基丁酸或其一種藥用上可接受的鹽的新型組合物，以及制備該組合物的方法。
背景技術(shù)：
Y -羥基丁酸(或GHB)被認(rèn)為是人類大腦中存在的一種內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)傳遞素。其為Y-氨基丁酸(GABA)的代謝物。因此，將包含GHB鈉鹽、即羥基丁酸鈉(或羥丁酸鈉Na-GHB)作為活性組分的藥物 Xyrem 用于治療表現(xiàn)出猝倒的成年患者的嗜眠病。GHB還用作麻醉劑。其還對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有類似于酒精的作用。從而臨床研究已顯示GHB在酒精依賴性治療中的有效性。然而，GHB在有效性方面的主要缺陷與其藥代動力學(xué)特性有關(guān)。這是由于取決于給藥，GHB具有的半衰期短，血藥濃度峰值高，排泄迅速和生物利用率可變(低)。例如，已知胃腸系統(tǒng)對羥基丁酸鈉的吸收極其迅速，在羥基丁酸鈉施用后約30-45分鐘達(dá)到最大峰值，并具有約20-25分鐘的半衰期。此外，其被迅速排泄(約4-5小時后)。因此，上述藥代動力學(xué)特性涉及以每3-4小時重復(fù)給藥的方式施用基本上為4_9g 的日劑量，特別是對于嗜眠患者在午夜施藥，這導(dǎo)致由于血藥濃度大范圍變化而效果有限， 以及由同樣的這些變化引起的過敏風(fēng)險。現(xiàn)有的醫(yī)用劑型無法使該特性得到改善。例如，口服溶液按慣例是限制性的，并可導(dǎo)致穩(wěn)定性和儲存方面的問題。此外，由于GHB在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，從而不能排除GHB在胃環(huán)境中降解進(jìn)而導(dǎo)致生物利用率下降的可能性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能夠避免上述缺陷的、基于Y -羥基丁酸或其一種鹽 (特別是鈉鹽)的新型醫(yī)用劑型。因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種基于Y-羥基丁酸或其一種鹽的新型醫(yī)用劑型，其能夠降低日劑量和每日服用次數(shù)，提高活性組分的表觀半衰期和生物利用率。因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種基于Y-羥基丁酸或其一種鹽的新型醫(yī)用劑型，其能夠通過降低使用的血藥濃度來降低或消除副作用。因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種基于Y-羥基丁酸或其一種鹽的新型醫(yī)用劑型，其能夠通過降低日劑量的數(shù)量來改善患者的舒適性和對治療的監(jiān)視，特別是避免夜間服用。因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種基于Y-羥基丁酸或其一種鹽的新型醫(yī)用劑型，其能夠通過穩(wěn)定的醫(yī)用劑型來改善產(chǎn)品安全性，并避免或降低用途偏移。
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本發(fā)明涉及一種Y-羥基丁酸或其一種藥用上可接受的鹽的顆粒，特征在于包含固體核，在該固體核上負(fù)載有所述Y-羥基丁酸或其一種鹽。使用的活性組分優(yōu)選為鹽的形式，更具體地為鈉鹽形式(4-羥基丁酸鈉鹽或羥丁酸鈉)。表述“顆?！笔侵赣筛稍锕腆w粒子構(gòu)成的制劑，各粒子形成具有足夠堅固性以允許各種操作的粉粒團(tuán)聚體。顆粒通常表現(xiàn)為不規(guī)則角形形狀的細(xì)小粒子形式。根據(jù)本發(fā)明的顆粒的特征在于其具有非常規(guī)則、均勻和準(zhǔn)球形的形狀?；谖锢碛^點而言，所述顆粒為各種結(jié)晶或無定形粉粒的團(tuán)聚體。根據(jù)本發(fā)明的顆粒用于口服施用，更具體地，用于原樣吞咽。根據(jù)本發(fā)明的顆粒具有核/殼型的特征結(jié)構(gòu)，其中，核與形成殼的活性組分具有不同的性質(zhì)。然而，根據(jù)一個特定實施方案，顆粒的核可包括Y-羥基丁酸或其一種鹽的微粒。因此，這些顆粒具有多層結(jié)構(gòu)。由于活性組分(Y-羥基丁酸或其一種鹽)沉積在核上，從而形成沉積在該核(或載體)周圍的層(或殼)。顆粒的核還可認(rèn)為是載體，在該載體上固定有活性組分微粒。所述核由固體微粒組成，由所述核承載的活性組分同樣為固體形式。因此，本發(fā)明基于新型口服多微粒形式的開發(fā)。由此，這里所示形式的初始特征由用于口服施用的顆粒構(gòu)成，使得以基本充分的劑量施用Y-羥基丁酸或其一種鹽僅需每天施用一次或兩次，根據(jù)本發(fā)明的顆粒具有高濃度的活性組分。根據(jù)本發(fā)明的顆粒具有使得能夠減少患者的日劑量數(shù)的優(yōu)點。根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，本發(fā)明顆粒的核由選自多元醇如甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇或木糖醇，乳糖，磷酸二鈣，碳酸鹽如碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸鎂或碳酸鈉，葡糖酸鹽，硅酸鹽特別是氨基硅酸鎂(Neusilin )，糖晶體，蔗糖，二氧化硅衍生物和淀粉衍生物的化合物的顆粒構(gòu)成。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明顆粒的核由甘露醇構(gòu)成。優(yōu)選地，所述顆粒的核不含中性核。因此，本發(fā)明優(yōu)選涉及包含沉積在由甘露糖醇微粒構(gòu)成的核上的Y-羥基丁酸 (或其一種鹽)的顆粒。根據(jù)特別有利的實施方案，本發(fā)明顆粒的核不包含纖維素化合物。根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，上述顆粒還包括粘合劑。粘合劑的作用在于使微粒彼此粘結(jié)，即完善顆粒的粘附。因此，粘合劑使得能夠確保顆粒中活性組分與核的良好粘附。因此，所述粘合劑與活性組分類似地沉積于顆粒的核的周圍。作為粘合劑，可提及的有大部分提供粘稠溶液的親水性賦形劑阿拉伯樹膠和黃蓍膠，甲基纖維素和羧甲基纖維素，明膠，淀粉，麥芽糖糊精，PEG 4000和6000的醇溶液，聚維酮的水或醇溶液，以及蔗糖，葡萄糖或山梨醇溶液。本發(fā)明顆粒的粘合劑優(yōu)選選自淀粉、蔗糖、阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP
4或聚維酮)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、蟲膠、羥丙基纖維素(HPC)、纖維素、多元醇或藻酸鹽、多糖酵解的甘油酯(Gelucire )或聚乙二醇甘油酯特別是硬脂酰基聚乙二醇甘油酯， 以及丙烯酸衍生物，以及以上的混合物。所述多元醇中，特別地可提及甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇或木糖醇。根據(jù)一個特定實施方案，用于本發(fā)明顆粒的粘合劑不是纖維素化合物。因此，其優(yōu)選選自聚乙烯基吡咯烷酮、蟲膠、多元醇或藻酸鹽、多糖酵解的甘油酯(Gelucire )或聚乙二醇甘油酯特別是硬脂?；垡叶几视王ィ约耙陨系幕旌衔?。還可使用針對特定性質(zhì)從上述粘合劑選擇的粘合劑；例如，可使用pH-依賴型賦形劑如EUDRAGIT LlOO或蟲膠作為粘合劑。還可針對其疏水特性而優(yōu)選使用多糖醇解甘油酯(Gelucire )。 根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，本發(fā)明的顆粒是經(jīng)涂覆的。經(jīng)涂覆的顆粒由采用一層或多層多種賦形劑的混合物涂覆的粒子組成。因此，本發(fā)明優(yōu)選的經(jīng)涂覆的顆粒包括沉積在由甘露醇微粒構(gòu)成的核上的活性組分，以及由涂覆劑構(gòu)成的附加層。根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，本發(fā)明的顆粒具有多層結(jié)構(gòu)且包括優(yōu)選基于甘露醇的核，且其上沉有積活性組分(GHB)和粘合劑，且其自身采用一個或多個涂覆劑層涂覆。本發(fā)明的顆粒優(yōu)選采用選自蟲膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇(PEG)、纖維素衍生物如HPMC或HPC、蔗糖、藻酸鹽、脂肪酸甘油酯和甲基丙烯酸聚合物的涂覆劑涂覆。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的顆粒采用蟲膠涂覆。本發(fā)明的顆粒還可采用包括一種或多種賦形劑如潤滑劑、著色劑、甜味劑、增塑劑或抗堵塞劑的涂覆膜來涂覆。本發(fā)明的顆粒還可包括用于胃保護(hù)的腸溶衣。因此，這類顆粒是抗胃溶的。這樣的涂層可采用特別包括HPMCP(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯-羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯)或甲基丙烯酸聚合物特別是Eudragit⑧或蟲膠的涂覆劑實現(xiàn)。這種腸溶衣的存在可影響活性組分(GHB或Na-GHB)的生物利用率，特別是可防止其在酸性環(huán)境中降解。 本發(fā)明的顆粒還可包括緩釋涂層。這類顆粒使得能夠改變或延緩活性組分的釋放(釋放改變的顆粒)。所述涂層采用特別是包括甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物、Eudragit S100、 蟲膠、纖維素衍生物特別是乙基纖維素、和丙烯酸衍生物的涂覆劑實現(xiàn)。這種釋放得到改變的涂層的存在特別影響了活性組分(特別是GHB或Na-GHB)的表觀半衰期。本發(fā)明的顆粒還可包括潤滑劑和/或香味劑和/或甜味劑和/或著色劑。在本發(fā)明環(huán)境中使用的潤滑劑當(dāng)中，特別地可提及滑石、硬脂酸鎂、二氧化硅衍生物(特別是Aerosil⑧)或蠟。在本發(fā)明環(huán)境中使用的香味劑當(dāng)中，可提及常規(guī)用于食品添加劑中的香味劑。本發(fā)明環(huán)境中使用的甜味劑特別是在關(guān)于食品用甜味劑的1994年6月30日的 94/35/EC規(guī)章(2006年7月5日2006/25/EC規(guī)章修訂)中列出的那些甜味劑。因此，可特別提及糖精E951、山梨醇E420、甘露醇E421、安賽蜜-K E950或糖精E卯4。
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本發(fā)明環(huán)境中使用的著色劑特別是涉及食品用著色劑的1995年7月沈日95/45/ EC規(guī)章(2006年3月20日2006/33/EC規(guī)章修訂)中列舉的那些著色劑。因此，可特別提及著色劑E100-E180。為避免在誤用(diverted use)情況下無意地攝入GHB，在本發(fā)明的顆粒中結(jié)合可在該顆粒溶解或粉碎時釋放的著色劑是非常必要的。還可在顆粒的配方中采用不溶性賦形劑，以防止顆粒在誤用或惡意使用時完全溶液化。本發(fā)明的顆粒還可包含一種或多種本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的增塑劑。本發(fā)明的顆粒優(yōu)選包括至少35重量％的Y -羥基丁酸或其一種鹽，且優(yōu)選包括至少45重量％的Y-羥基丁酸或其一種鹽。根據(jù)另一個優(yōu)選實施方案，本發(fā)明的顆粒包含35重量％ -65重量％的γ -羥基丁酸或其一種鹽。此外，本發(fā)明顆粒的核優(yōu)選占所述顆?？傊氐?0% -8 () %，更優(yōu)選為30% -55%, 甚至-55%。本發(fā)明的顆粒優(yōu)選包含0-10重量％、優(yōu)選為4-8重量％的粘合劑。本發(fā)明的顆粒優(yōu)選包含10-45重量％、優(yōu)選為20-30重量％的涂覆劑。本發(fā)明的顆粒優(yōu)選包含不足3重量％的香味劑。本發(fā)明的顆粒優(yōu)選包含不足2重量％的著色劑。本發(fā)明的顆粒優(yōu)選包含不足1. 5重量％的甜味劑。本發(fā)明的顆粒優(yōu)選包含不足4重量％的潤滑劑。本發(fā)明的顆粒還可以不足3重量％的比例包含增塑劑，特別是三乙基檸檬酸酯。本發(fā)明還涉及一種包括上述顆粒的藥物組合物。本發(fā)明還涉及上述根據(jù)本發(fā)明的顆粒用于治療嗜眠患者的僵住癥的用途。本發(fā)明還涉及上述根據(jù)本發(fā)明的顆粒用于戒酒的用途。本發(fā)明的顆?？砂b于獨立容器中，例如包裝于藥囊、條狀物、紙袋或瓶中，優(yōu)選包裝于塑料安瓿中。本發(fā)明的顆粒具有減少日劑量數(shù)的優(yōu)點。因此，由于本發(fā)明顆粒包含較高劑量，從而每單位劑量(即包含所述顆粒的單一容器，特別是塑料安瓿)的Y-羥基丁酸(或其一種鹽)的量優(yōu)選大于或等于500mg，有利地大于或等于lg，優(yōu)選大于或等于1. 5g。本發(fā)明的顆?？芍苯訑z取，或可分散于溶液中，或混合于膳食載體如酸乳酪或蜜餞中。本發(fā)明還涉及制備上述顆粒的方法，其特征在于包括通過將Y-羥基丁酸或其一種鹽施粉于固體粒狀載體上的施用步驟。因此，本發(fā)明的方法包括在存在作為載體的固體微粒的情況下，以粉末形式混合活性組分Y-羥基丁酸(或其一種鹽)。由此，所使用的載體的固體微粒形成沉積活性組分微粒的核。因此，根據(jù)本發(fā)明的顆粒的結(jié)構(gòu)與獲得具有核/殼結(jié)構(gòu)的顆粒的該特定方法的實施相關(guān)。通過以通常用于造粒的不同賦形劑采用直接造粒法進(jìn)行制備顆粒的對比試驗，發(fā)現(xiàn)得到的關(guān)于顆粒本身的結(jié)果在外觀、易碎性和溶解性方面令人滿意。然而，采用該方法得到的顆粒具有極高的比表面積，導(dǎo)致根據(jù)常規(guī)使用的技術(shù)，需要大量涂層聚合物。因此，本發(fā)明顆粒的特征在于具有較低的比表面積。此外，在外觀方面，本發(fā)明顆粒相對光滑，具有相當(dāng)規(guī)則的形狀。本發(fā)明顆粒的制備方法的上述施粉步驟還可包括粘合劑的醇溶液或水醇溶液或水溶液的噴霧步驟。所述噴霧步驟和施粉步驟優(yōu)選同時或交替實施。上述施粉步驟優(yōu)選與溶液形式粘合劑的噴霧步驟同時實施。這些步驟的組合使得能夠保證活性組分在所述顆粒的核上的良好粘附。因此，本發(fā)明方法的有利實現(xiàn)在于通過與溶液形式的粘合劑的噴射序列交替地將粉末形式的活性組分施粉于上述粒狀載體(或所述顆粒的核)上。本發(fā)明的方法還包括在施粉步驟之后的一個或多個涂覆所述顆粒的步驟，特別是通過層壓在顆粒上沉積膜狀的涂覆劑進(jìn)行該步驟。由此，本發(fā)明顆粒的較小比表面積使得能夠在涂覆情況下減少涂覆劑的用量，從而較少地稀釋所述經(jīng)涂覆顆粒中的活性組分。本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實施方案在于在涂覆步驟之后包括與潤滑劑和/或香味劑和/或甜味劑和/或著色劑混合的步驟的方法，所述潤滑劑和/或香味劑和/或甜味劑和/或著色劑本身可制備成顆粒形式，以最終與活性顆?；旌?。然而，所述潤滑劑、香味劑、甜味劑和著色劑還可在上述施粉步驟之前添加。根據(jù)需要，上述方法還可在施粉步驟之前包括在稀釋劑存在的情況下粉碎活性組分(GHB)的步驟。當(dāng)所述方法包括粉碎步驟時，可在該粉碎步驟后實施潤滑劑、香味劑、甜味劑和著色劑的添加步驟。由此，本發(fā)明顆粒的制備方法的一個優(yōu)選實施方案包括以下步驟-與噴灑粘合劑的醇溶液或水醇溶液的步驟結(jié)合的、通過施粉于固體粒狀載體上而進(jìn)行的施加與至少一種稀釋劑混合的Y-羥基丁酸(或其一種藥用上可接受的鹽)的步驟，以獲得顆粒，所述顆粒包括對應(yīng)于前述載體的核，在該核上沉積活性組分微粒；-一個或多個通過利用層壓來沉積涂覆膜進(jìn)行的涂覆前一步驟中所得到的顆粒的步驟，以獲得經(jīng)涂覆的顆粒；和-任選的與可以為顆粒形式或不為顆粒形式的潤滑劑和/或香味劑和/或甜味劑和/或著色劑混合的步驟。
實施例實施例1-制備顆粒的優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述依次稱重所述組分，然后將活性組分添加至立方形混合器中。依次稱量稀釋劑的量(甘露醇160)，并添加至混合器中。然后將混合器設(shè)置為運轉(zhuǎn)。10分鐘后，得到令人滿意的混合物㈧。然后將混合物添加至R)rplex FLO研磨機(jī)中，并將所有混合物以降低整體(活性組分+稀釋劑)的粒度大小的方式粉碎。這使得能夠提高甘露醇微粒(載體)(約300 μ ) 與粉碎后混合物微粒(小于100 μ，優(yōu)選25 μ )間的粒度差異。
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所述方法的下一個步驟為施粉步驟，其中使用的設(shè)備為常規(guī)渦輪。由此，將用作載體的甘露醇添加至容器中，然后將該容器旋轉(zhuǎn)(每分鐘約20轉(zhuǎn))， 并通過與粘合劑溶液的噴霧階段交替地、相繼在甘露醇載體上施粉來沉積混合物A(PVP/ hpmc/oh/h2o)。相繼實施該步驟，以使得能夠?qū)嵤╊w粒的蒸發(fā)和干燥。在施粉步驟末期，實施干燥階段，以使約40°C的熱空氣在顆粒物質(zhì)上循環(huán)約14小時。在干燥步驟末期，篩分產(chǎn)物，以選擇得到的顆粒。然后將混合物返回至容器中。接下來的步驟為涂覆步驟。將含有涂覆劑的溶液(或懸浮液)相繼置于受到攪拌的低壓容器中。然后將得到的顆粒物質(zhì)放入流化床容器內(nèi)，然后將涂覆液以連續(xù)方式相繼噴灑至顆粒上。還可實施干燥/涂覆步驟。由于其在蒸發(fā)方面的良好效果，流化床型(或類似技術(shù))設(shè)備優(yōu)選用于涂覆步驟， 這使得能夠明顯節(jié)約涂覆時間。還可生產(chǎn)分別具有不同作用的不同類型涂層，即固結(jié)、生產(chǎn)疏水層、著色、苦化、 改變活性組分釋放。然后，可在混合器中向顆粒添加可以為顆粒形式或不為顆粒形式的添加劑如甜味劑、潤滑劑、香味劑和著色劑。最后一個步驟包括將顆粒分散至獨立包裝如塑料安瓿或藥囊中。下表描述本發(fā)明環(huán)境中獲得的顆粒的示例。實施例2-6-本發(fā)明顆粒的制備
權(quán)利要求
1.一種Y-羥基丁酸或其一種藥用上可接受的鹽的顆粒，其特征在于包括固體核，在該固體核上負(fù)載有Y-羥基丁酸或其一種鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于，所述核選自多元醇如甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇或木糖醇，乳糖，磷酸二鈣，碳酸鹽如碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸鎂或碳酸鈉，葡糖酸鹽，硅酸鹽，糖晶體，蔗糖，淀粉衍生物和二氧化硅衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的顆粒，其特征在于包含粘合劑，該粘合劑特別是選自淀粉、蔗糖、阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、蟲膠、羥丙基纖維素、纖維素、多元醇、藻酸鹽、多糖酵解甘油酯或聚乙二醇甘油酯，特別是硬脂酰聚乙二醇甘油酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的顆粒，其特征在于，該顆粒特別地采用涂覆劑涂覆，該涂覆劑選自蟲膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、纖維素衍生物如HPMC或HPC、蔗糖、藻酸鹽、脂肪酸甘油酯和甲基丙烯酸聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項所述的顆粒，其特征在于，該顆粒包括腸溶衣，該腸溶衣特別地包括甲基丙烯酸聚合物、蟲膠或HPMCP和/或釋放被改變的涂層，特別包括甲基丙烯酸酯與丙烯酸酯的共聚物、蟲膠或纖維素衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項所述的顆粒，還包括潤滑劑和/或香味劑和/或甜味劑和/或著色劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項所述的顆粒，其特征在于包含至少35重量％的γ-羥基丁酸或其一種鹽，以及所述核相對于所述顆粒的總重占20重量％ -80重量％。
8.—種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述的顆粒。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述的顆粒用于治療嗜眠患者的僵住癥的用途，或用于戒酒的用途。
10.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述顆粒的方法，其特征在于，包括通過將 Y -羥基丁酸或其一種鹽施粉于固體粒狀載體上進(jìn)行的施加步驟，所述施粉步驟可包括噴灑粘合劑的水溶液、醇溶液或水醇溶液。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，在施粉步驟之后，包括顆粒涂覆步驟， 該涂覆步驟特別是通過利用層壓在顆粒上沉積膜狀涂覆劑進(jìn)行的，根據(jù)情況，隨后為與潤滑劑和/或香味劑和/或甜味劑和/或著色劑混合的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種γ-羥基丁酸或其一種藥用上可接受的鹽的顆粒，其特征在于包括固體核，在該固體核上負(fù)載有γ-羥基丁酸或其一種鹽。
文檔編號A61P25/32GK102215822SQ200980145760
公開日2011年10月12日 申請日期2009年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者克里斯托弗·勒邦, 帕斯卡·祖普利 申請人:D&A制藥