專利名稱：二氫四氮雜苯并薁的烷基環(huán)己基醚的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的活性化合物作為作用于外周和中樞的治療劑可用于以下病癥痛經(jīng)、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素的不當分泌、肝硬化、腎病綜合征、焦慮、抑郁癥、強迫癥、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和攻擊行為。本發(fā)明尤其涉及式I的二氫四氮雜苯并奧衍生物的烷基環(huán)己基醚
權利要求
1.通式I化合物或其可藥用鹽
2.權利要求1所述的式I化合物，其中R1是未取代的或被一個或多個鹵素、羥基或Ch2-烷氧基所取代的CH2-烷基、 C3_7環(huán)烷基、或含有1或2個選自0或S的雜原子的4-7元的雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基是未取代的或被一個或多個氧代、鹵素、OH、C1^7-烷基或C"-烷氧基所取代。
3.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中R1是Ch2-烷基或C3_7環(huán)烷基。
4.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中R1是_CF3、-CH(CH3) CH2CF3> -CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2OH、-CH(CH3)CH20Me、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、乙基、異丙基、甲基、氧雜環(huán)丁烷基、仲丁基、叔丁基或四氫吡喃基。
5.權利要求1至4中的任何一項所述的式I化合物，其中R1是異丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。
6.權利要求1至5中的任何一項所述的化合物，其中 R2 是 H、未取代的或被一個或多個OH取代的CV12-烷基、-(CH2) q-R%其中Ra是苯基或5-或6-元雜芳基且q是1、2、3或4、-C (0) -C1^12-烷基，其中烷基是未取代的或被一個或多個OH取代、-C(O) (CH2)qOC(O)-C1^12-烷基，其中 q 是 1、2、3 或 4、-C(O) O-Ch2-烷基、-S(O)2-CV12-烷基或-S (0) JRiRii，其中Ri和Rii彼此獨立地是H或C^12-烷基。
7.權利要求1至6中的任何一項所述的化合物，其中R2是Ch2-烷基。
8.權利要求1至6中的任何一項所述的化合物，其中R2是2-羥基-乙基、-C(O) CH2OC(O)甲基、-C(O)羥基甲基、-C(O)甲基、-C (0)0-叔丁基、-CH2-吡啶-2-基、H、異丙基、 甲基、-S(O)2甲基或-S(0)2N(甲基)2。
9.權利要求1至8中的任何一項所述的化合物，其中R2是甲基。
10.權利要求1至9中的任何一項所述的化合物，其中R3是Cl。
11.權利要求1至10中的任何一項所述的化合物，其中該化合物選自反式-8-氯-1- (4-乙氧基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯；反式-8-氯-1-(4-乙氧基-環(huán)己基)-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧；反式-8-氯-1-(4-異丙氧基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯；反式-8-氯-1-(4-異丙氧基-環(huán)己基)-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3，5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧；反式-8-氯-1- (4-異丙氧基-環(huán)己基)-5-甲磺?；?5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并奧；反式-2-[8-氯-1-(4-異丙氧基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并奧-5-基]-乙醇；反式-8-氯-1- (4-異丙氧基-環(huán)己基)-5-異丙基-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并奧；反式-8-氯-1- (4-異丙氧基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并奧-5-磺酸二甲基酰胺；反式-8-氯-1- (4-異丙氧基-環(huán)己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并奧；反式乙酸2-[8_氯-1-乂4-異丙氧基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3，5，IOb--四氮雜_-苯并奧-5-基]-2-氧代_乙酯；反式-l-[8-氯-1-(4-異丙氧基_環(huán)己基)-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氮雜-苯并奧-5-基]-2-羥基_乙酮；反式-l-[8-氯-1-(4-異丙氧基_環(huán)己基)-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氮雜-苯并奧-5-基]-乙酮；反式-8-氟-1-(4-異丙氧基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯；順式-8-氯-1-(4-異丙氧基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-環(huán)己基)-8-氯-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e] 奧-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-環(huán)己基)-8-氯-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧鹽酸鹽；(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-環(huán)己基)-8-氯-5-甲基-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧；(+)-反式-I- (4-仲丁氧基-環(huán)己基)-8-氯-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧；(-)-反式-I- (4-仲丁氧基-環(huán)己基)-8-氯-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧；反式-8-氯-1-(4-環(huán)丁氧基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯；反式-8-氯-1-(4-環(huán)丁氧基-環(huán)己基)_5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧鹽酸鹽；反式-8-氯-1- (4-環(huán)丁氧基-環(huán)己基)-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧；順式-8-氯-1-(4-環(huán)丁氧基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯；順式-8-氯-1-(4-環(huán)丁氧基-環(huán)己基)-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3，5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧；反式-8-氯-1-(4-環(huán)戊基氧基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e] 奧-5-甲酸叔丁酯；反式-8-氯-1- (4-環(huán)戊基氧基-環(huán)己基)_5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并 [e]奧鹽酸鹽；反式-8-氯-1- (4-環(huán)戊基氧基-環(huán)己基)-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧；反式-8-氯-1- (4-環(huán)己基氧基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并奧-5-甲酸叔丁酯；反式-8-氯-1-(4-環(huán)己基氧基-環(huán)己基)-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3，5，IOb-四氮雜-苯并奧；(RS)-反式-8-氯-1-[4- -甲氧基-1-甲基-乙氧基)_環(huán)己基]-4H，6H-2，3，5， IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式-8-氯-1-[4-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_環(huán)己基]-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧；(-)-反式-8-氯-l-[442-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_環(huán)己基]-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧；(RS)-反式-8-氯-1-[4- (2-羥基-1-甲基-乙氧基)-環(huán)己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式-8-氯-144-(2-氟-1-甲基-乙氧基)_環(huán)己基]-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧；(RS)-反式-8-氯-l-[4-(3,3,3-三氟-1-甲基-丙氧基)-環(huán)己基]_4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式-8-氯-5-甲基-1-[4- (3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-環(huán)己基]_5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧；反式-8-氯-1-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-環(huán)己基]-4H，6H-2,3,5,10b-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯；反式-8-氯-l-[4-(四氫吡喃-4-基氧基)-環(huán)己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并奧-5-甲酸叔丁酯；順式-8-氯-1-[4-(四氫吡喃-4-基氧基)-環(huán)己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并奧-5-甲酸叔丁酯，或反式-1-(4-叔丁氧基-環(huán)己基)-8-氯-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯。
12.權利要求1至11中的任何一項所述的化合物，其中該化合物選自反式-8-氯-1- (4-異丙氧基-環(huán)己基)-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并 [e]奧、反式-8-氯-1-(4-環(huán)丁氧基-環(huán)己基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3，5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧或反式-8-氯-1-(4-環(huán)戊基氧基-環(huán)己基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-2，3， 5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧。
13.權利要求1至12中的任何一項所述的化合物，其中該化合物是反式-8-氯-1- (4-環(huán)戊基氧基-環(huán)己基)-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧。
14.制備權利要求1至13中任一項所述的式I化合物的方法，該方法包括將式II化合物
15.通過權利要求14的方法得到的式I化合物。
16.用作治療活性物質的權利要求1至13中的任何一項所述的式I化合物。
17.用于預防或治療下列病癥的權利要求1至13中的任何一項所述的式I化合物痛經(jīng)、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素的不當分泌、肝硬化、腎病綜合征、焦慮、抑郁癥、強迫癥、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和攻擊行為。
18.包含權利要求1至13中的任何一項所述的式I化合物的藥物組合物。
19.權利要求18的藥物組合物，其中它可用于預防或治療痛經(jīng)、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素的不當分泌、肝硬化、腎病綜合征、焦慮、抑郁癥、強迫癥、 自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和攻擊行為。
20.權利要求1至13中的任何一項所述的式I化合物在制備用于預防或治療下列病癥的藥物中的用途痛經(jīng)、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素的不當分泌、肝硬化、腎病綜合征、焦慮、抑郁癥、強迫癥、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和攻擊行為。
21.用于治療和/或預防下列病癥的方法痛經(jīng)、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素的不當分泌、肝硬化、腎病綜合征、焦慮、抑郁癥、強迫癥、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和攻擊行為，該方法包括向人或動物施用權利要求1-13中的任一項所述的化合物。
22.上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及二氫-四氮雜苯并薁衍生物的烷基環(huán)己基醚，即式(I)的5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁衍生物的烷基環(huán)己基醚，其中R1、R2和R3如本文所述。本發(fā)明化合物可用作V1a受體調節(jié)劑，尤其可用作V1a受體拮抗劑，本發(fā)明還涉及其制備方法、含有它們的藥物組合物及其作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物作為作用于外周和中樞的治療劑可用于以下病癥痛經(jīng)、男性或女性性功能障礙、高血壓、慢性心力衰竭、加壓素的不當分泌、肝硬化、腎病綜合征、焦慮、抑郁癥、強迫癥、自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和攻擊行為。
文檔編號A61K31/5517GK102216304SQ200980146033
公開日2011年10月12日 申請日期2009年11月9日 優(yōu)先權日2008年11月18日
發(fā)明者P·施奈德 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司