專利名稱：N-(4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1,4-二 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(7-氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚_7_基)_2_ (三氟甲基)苯基)_4_氧代-5-(三氟甲基)-1，4_ 二氫喹啉-3-甲酰胺的固態(tài)形式、例如晶型，其為囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(“CFTR”)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還涉及包括N44-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1] 庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4- 二氫喹啉-3-甲酰胺的晶型的藥物組合物及使用其的方法。
背景技術(shù)：
ATP盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cassette transporter)是一族膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其調(diào)節(jié)范圍廣泛的藥理學(xué)試劑、可能的毒性藥物和外源性化學(xué)物質(zhì)以及陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)。它們是同源膜蛋白，其結(jié)合和使用細(xì)胞的三磷酸腺苷(ATP)來(lái)實(shí)現(xiàn)它們的特異性活性。人們發(fā)現(xiàn)，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的一些是多藥抗藥性蛋白質(zhì)類(例如MDRl-P糖蛋白，或多藥抗藥性蛋白MRP1)，保護(hù)惡性癌細(xì)胞免于化療劑的影響。迄今為止，已經(jīng)鑒定出了 48種這類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，基于它們的序列同一性和功能分為7族。通常與疾病有關(guān)的ATP盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的一個(gè)成員是cAMP/ATP-介導(dǎo)的陰離子通道，CFTR。CFTR在多種細(xì)胞類型(包括吸收和分泌上皮細(xì)胞)中表達(dá)，其中它調(diào)節(jié)跨膜的陰離子流通，并調(diào)節(jié)其他離子通道和蛋白質(zhì)的活性。在上皮細(xì)胞中，CFTR的正常功能對(duì)于維持包括呼吸和消化組織在內(nèi)的整個(gè)身體的電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)是非常關(guān)鍵的。CFTR是由約1480 個(gè)氨基酸構(gòu)成的，這些氨基酸編碼由跨膜結(jié)構(gòu)域的串聯(lián)重復(fù)構(gòu)成的蛋白質(zhì)，每個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域包含6個(gè)跨膜螺旋和1個(gè)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域。2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域通過(guò)一個(gè)具有多個(gè)磷酸化位點(diǎn)的大的、極性的、調(diào)節(jié)性(R)-結(jié)構(gòu)域相連，所述磷酸化位點(diǎn)調(diào)節(jié)通道活性和細(xì)胞運(yùn)輸。已經(jīng)鑒定出了編碼CFTR的基因并測(cè)定了其序列(參見(jiàn)Gregory，R. J.等人(1990) Nature 347 :382-386 ；Rich, D. P.等人(1990)Nature 347 :358-362)，Riordan, J. R.等人(1989) Science 245:1066-1073)。這個(gè)基因的缺陷引起CFTR突變，導(dǎo)致囊性纖維化 (“CF”)，是人體最常見(jiàn)致命的遺傳性疾病。在美國(guó)，囊性纖維化影響約2，500分之一的嬰兒。在一般的美國(guó)人口中，高達(dá)1千萬(wàn)的人攜帶有單個(gè)拷貝這樣的缺陷基因，但沒(méi)有明顯的不良效果。與此不同的是，具有2拷貝與CF有關(guān)的基因的個(gè)體會(huì)發(fā)生CF的致虛弱和致命作用，包括慢性肺病。在患囊性纖維化的患者中，在呼吸上皮中內(nèi)源性表達(dá)的CFTR突變導(dǎo)致頂膜的陰離子分泌減少，使離子和液體轉(zhuǎn)運(yùn)失衡。所導(dǎo)致的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)的減少使得CF患者的肺粘液蓄積增加并伴隨最終導(dǎo)致死亡的微生物感染。除了呼吸性疾病，CF患者典型地具有胃腸方面的問(wèn)題和胰功能不全，如果不治療的話，會(huì)導(dǎo)致死亡。此外，大部分患有囊性纖維化的男性都不能生育，而患囊性纖維化的女性則生育力降低。與2拷貝和CF有關(guān)的基因所帶來(lái)的嚴(yán)重后果不同的是，攜帶有單個(gè)拷貝與CF有關(guān)的基因的個(gè)體顯示出對(duì)霍亂和腹瀉導(dǎo)致的脫水的抵抗力增強(qiáng)——可能解釋了 CF基因在這個(gè)人群中的相對(duì)高頻率出現(xiàn)。CF染色體的CFTR基因的序列分析顯示了很多導(dǎo)致疾病的突變(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346 :366-369 ；Dean,Μ.等人(1990) Cell 61 :863 :870 ；和 Kerem，B_S.等人(1989)kience 245 :1073-1080 ；Kerem, B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad. ki. USA 87 8447-8451)。迄今為止，已經(jīng)鑒定出了 1000種以上的引起疾病的CF基因突變(http //www. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最常見(jiàn)的突變是在CFTR氨基酸序列的508位上苯丙氨酸的缺失，一般稱作AF508-CFTR。這種突變?cè)诩s70%的囊性纖維化病例中都會(huì)發(fā)生，與嚴(yán)重的疾病有關(guān)。AF508-CFTR中殘基508的缺失妨礙了初生蛋白正確折疊。這導(dǎo)致該突變蛋白不能退出ER，和抵達(dá)質(zhì)膜。結(jié)果，膜中存在的通道數(shù)量遠(yuǎn)小于表達(dá)野生型CFTR的細(xì)胞中所觀察到的數(shù)量。除了運(yùn)輸受損，該突變導(dǎo)致通道門(mén)控缺陷。這樣加起來(lái)，膜中通道數(shù)量減少和門(mén)控缺陷導(dǎo)致通過(guò)上皮的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)減少，導(dǎo)致離子和液體轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)缺陷(Quinton， P.M. (1990), FASEB J. 4 :2709-2727)。但是，研究已經(jīng)顯示出，盡管比野生型CFTR少，膜中數(shù)量減少的 AF508-CFTR 是有功能的。(Dolmans 等人(1991)，Nature Lond. 354 :526-528 ； Denning 等人，出處同前；Pasyk 和 Foskett (1995)，J. Cell. Biochem. 270 :12347-50)。除了 AF508-CFTR、R117H-CFTR和G551D-CFTR以外，導(dǎo)致運(yùn)輸、合成和/或通道門(mén)控缺陷的其他的引起疾病的CFTR突變可以被上調(diào)或下調(diào)，以改變陰離子分泌并改變疾病進(jìn)程和/或嚴(yán)重性。盡管除了陰離子外CFTR還轉(zhuǎn)運(yùn)多種分子，但是顯然，這種作用(轉(zhuǎn)運(yùn)陰離子，氯離子(chloride)和碳酸氫鹽(bicarbonate))代表了跨上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)離子和水的重要機(jī)制中的一個(gè)要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2C1_/K+共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側(cè)膜K+通道，它們負(fù)責(zé)將氯離子吸收到細(xì)胞中。這些要素一起運(yùn)作，以通過(guò)它們?cè)诩?xì)胞中的選擇性表達(dá)和定位實(shí)現(xiàn)跨上皮細(xì)胞的定向轉(zhuǎn)運(yùn)。通過(guò)存在于頂膜上的ENaC和CFTR與在細(xì)胞的基底外側(cè)表面上表達(dá)的Na+-K+-ATP 酶泵和Cl通道之間的協(xié)調(diào)性活性，發(fā)生了氯離子的吸收。氯離子從腔側(cè)的繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的氯離子蓄積，接著可被動(dòng)地通過(guò)Cl—離子通道離開(kāi)細(xì)胞，導(dǎo)致矢量轉(zhuǎn)運(yùn)?；淄鈧?cè)表面上的Na+/2C17K+共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側(cè)膜K+通道和腔側(cè)上的 CFTR的排列，通過(guò)腔側(cè)上的CFTR來(lái)協(xié)調(diào)氯離子的分泌。由于水可能從不自己主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因此它依靠鈉和氯離子的總體流量產(chǎn)生的微小的跨上皮滲透梯度流過(guò)上皮。推定因CFTR中的突變導(dǎo)致的碳酸氫鹽轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷導(dǎo)致一些分泌功能缺陷。例如， 參見(jiàn)“Cystic fibrosis :impaired bicarbonate secretion andmucoviscidosis, "Paul M. Quinton, Lancet 2008 ；372 :415_417。與中度CFTR功能障礙相關(guān)的CFTR中的突變還在患有與CF共有一些疾病表現(xiàn)、但不滿足CF診斷標(biāo)準(zhǔn)的疾病的患者中明顯。它們包括先天性雙側(cè)輸精管缺失、特發(fā)性慢性胰腺炎、慢性支氣管炎和慢性鼻鼻竇炎(rhinosinusitis)。認(rèn)為突變體CFTR與修飾基因或環(huán)境因素一起是危險(xiǎn)因素的其他疾病包括原發(fā)性硬化性膽管炎、變應(yīng)性支氣管肺曲菌病和哮喘。還顯示吸煙、缺氧和誘導(dǎo)含氧量低信號(hào)的環(huán)境因素?fù)p害CFTR功能并且可以引起一些呼吸道疾病的形式，例如慢性支氣管炎。可能因缺陷性CFTR功能、但不滿足CF診斷標(biāo)準(zhǔn)的疾病被表征為CFTR-相關(guān)疾病。除了囊性纖維化，調(diào)節(jié)CFTR活性還有益于并非是CFTR突變直接導(dǎo)致的其他疾病， 例如CFTR介導(dǎo)的分泌性疾病和其他蛋白質(zhì)折疊性疾病。CFTR調(diào)節(jié)氯離子和碳酸氫鹽流通過(guò)許多細(xì)胞上皮，以控制流體運(yùn)動(dòng)、蛋白質(zhì)增溶、粘液粘度和酶活性。CFTR中的缺陷可以導(dǎo)致氣道或許多器官包括肝和胰腺中的導(dǎo)管阻塞。增強(qiáng)劑是增強(qiáng)細(xì)胞膜中存在的CFTR門(mén)控活性的化合物。涉及粘液濃稠、流體調(diào)節(jié)受損、粘液清除受損或?qū)е卵装Y和組織破壞的阻塞導(dǎo)管的任何疾病可以是增強(qiáng)劑的候選者。這些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、吸煙誘發(fā)的C0PD、慢性支氣管炎、鼻鼻竇炎、便秘、干眼病、斯耶格倫綜合征、胃食管返流疾病、膽石、直腸脫垂和炎性腸病。COPD的特征在于漸進(jìn)性和非完全可逆性的氣流受限。氣流受限是由于粘液分泌過(guò)多、肺氣腫和細(xì)支氣管炎。突變體或野生型CFTR的活化劑為COPD中常見(jiàn)的粘液分泌過(guò)多和粘膜纖毛清除受損提供了潛在的治療。具體地，增加跨CFTR的陰離子的分泌會(huì)促進(jìn)流體轉(zhuǎn)運(yùn)到氣道表面液體中，以水化粘液且優(yōu)化纖周流體粘度。這會(huì)導(dǎo)致增強(qiáng)粘膜纖毛清除并減輕與COPD有關(guān)的癥狀。此外，通過(guò)預(yù)防導(dǎo)致的進(jìn)行性感染和炎癥(因氣道清除改善)， CFTR調(diào)節(jié)劑可以預(yù)防或減緩表征肺氣腫的氣道實(shí)質(zhì)毀壞和減少或逆轉(zhuǎn)粘液分泌細(xì)胞數(shù)量和大小增加，其是氣道疾病中的粘液分泌過(guò)多的基礎(chǔ)。干眼病的特征在于淚水產(chǎn)生減少以及淚液膜液體、蛋白質(zhì)和粘蛋白性質(zhì)異常。干眼有很多種原因，其中一些包括年齡、Lasik 眼科手術(shù)、關(guān)節(jié)炎、藥物、化學(xué)/熱灼傷、變態(tài)反應(yīng)和疾病，例如囊性纖維化和斯耶格倫綜合征。通過(guò)CFTR的陰離子分泌增加可以增加由眼周圍的角膜內(nèi)皮細(xì)胞和分泌腺中的流體轉(zhuǎn)運(yùn)，以增強(qiáng)角膜水合。這有助于減輕與干眼病有關(guān)的癥狀。斯耶格倫綜合征是一種自身免疫性疾病，其中免疫系統(tǒng)攻擊全身的產(chǎn)生液體的腺體，包括眼、口、皮膚、呼吸組織、肝、陰道和消化道。癥狀包括眼、口和陰道干燥，以及肺病。該病也與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化病和多肌炎/皮肌炎有關(guān)。蛋白質(zhì)運(yùn)輸缺陷據(jù)認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致該疾病，由此限制了治療選擇。CFTR活性的調(diào)節(jié)劑可以使受該疾病影響的各種器官水合并有助于緩解相關(guān)的癥狀。具有囊性纖維化的個(gè)體存在腸梗阻反復(fù)發(fā)作和直腸脫垂、膽石、胃食管返流疾病、 GI惡性腫瘤和炎性腸病的高發(fā)病率，顯示CFTR功能可能在預(yù)防這類疾病中起重要作用。如上所述，據(jù)認(rèn)為，AF508-CFTR中殘基508的缺失會(huì)妨礙初生蛋白正確折疊，導(dǎo)致該突變蛋白不能退出ER，并被運(yùn)輸至質(zhì)膜。結(jié)果，質(zhì)膜中存在的成熟蛋白量不足，上皮組織內(nèi)的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)顯著減少。事實(shí)上，經(jīng)由ER機(jī)制加工CFTR的ER缺陷的這種細(xì)胞現(xiàn)象已經(jīng)顯示出，其不僅是CF疾病的潛在基礎(chǔ)，也是范圍廣泛的其他獨(dú)立和遺傳疾病的潛在基礎(chǔ)。導(dǎo)致ER機(jī)制障礙的兩種途徑是，通過(guò)喪失與蛋白質(zhì)的ER排出的偶聯(lián)(coupling) 而導(dǎo)致降解，或者是通過(guò)這些缺陷/錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的ER蓄積[Aridor M等人，Nature Med. ,5(7), pp745-751 (1999) ；Shastry, B. S.等人，Neurochem. International,43, pp 1-7(2003) ；Rutishauser, J.等人，Swiss Med ffkly, 132, pp 211-222(2002) ；Morello, JP 等人，TIPS，21，pp. 466-469 Q000) ；Bross P.等人，HumanMut.，14，pp. 186-198(1999)]。與第一類ER機(jī)能障礙有關(guān)的疾病是囊性纖維化(由如上所述的錯(cuò)誤折疊的AF508-CFTR導(dǎo)致)、遺傳性肺氣腫(由al-抗胰蛋白酶；非Piz變體導(dǎo)致)、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷(coagulation-fibrinolysis deficiencies)，例如蛋白質(zhì)C缺乏癥、1型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)加工缺陷、例如家族性高膽固醇血癥、1型乳糜微粒血癥、無(wú)β脂蛋白血癥、溶酶體貯積病、例如I-細(xì)胞疾病/假性胡爾勒病(pseudo-Hurler)、粘多糖病 (由溶酶體加工酶導(dǎo)致)，?；舴虿?泰-薩病(Sandhof/Tay-Sachs)(由β-氨基己糖苷酶導(dǎo)致)，克-納綜合征(Crigler-Najjar) II型(由UDP-葡糖醛酸-唾液酸-轉(zhuǎn)移酶導(dǎo)致)、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病(由胰島素受體導(dǎo)致)、拉倫侏儒癥(Laron dwarfism)(由生長(zhǎng)激素受體導(dǎo)致)、髓過(guò)氧化物酶缺乏癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退(由前甲狀旁腺激素原導(dǎo)致)，黑素瘤(由酪氨酸酶導(dǎo)致)。與后一類ER機(jī)能障礙有關(guān)的疾病是 Glycanosis⑶G 1型(缺糖基團(tuán)糖蛋白綜合征)、遺傳性肺氣腫(由α 1_抗胰蛋白酶(PiZ 變體)導(dǎo)致)、先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥、成骨不全(由I、II、IV型前膠原導(dǎo)致)、遺傳性低纖維蛋白原血癥(由纖維蛋白原導(dǎo)致)、ACT不足(由α 1-抗胰凝乳蛋白酶導(dǎo)致)、尿崩癥 (DI)、神經(jīng)生長(zhǎng)性(neurophyseal) DI (由加壓素激素/V2-受體導(dǎo)致)、腎性DI (由水通道蛋白-II導(dǎo)致)、夏-馬-圖三氏綜合征(Charcot-Marie Tooth syndrome)(由周圍髓磷脂蛋白22導(dǎo)致)、佩-梅病、神經(jīng)變性疾病、例如阿爾茨海默病(由β APP和衰老蛋白導(dǎo)致)、 帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、進(jìn)行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺(polyglutamine) 神經(jīng)性障礙，例如亨廷頓病、I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebullar ataxia)、脊髓延髓肌肉萎縮癥、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮，和強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，以及海綿樣腦病，例如遺傳性克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)(由朊病毒蛋白加工缺陷導(dǎo)致)、法布里病(由溶酶體α -半乳糖苷酶A導(dǎo)致)、Straussler-kheinker綜合征(由Prp加工缺陷導(dǎo)致)、不育、胰腺炎、胰腺功能不全、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、Gorham綜合征、氯化物通道病變(chloride channelopathies)、先天性肌強(qiáng)直(Thomson和Becker型)、巴特綜合征III型、Dent病、震驚綜合征(hyperekplexia)、癲癇癥、震驚綜合征、溶酶體貯存病、Angelman綜合征、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(P⑶)、具有左右轉(zhuǎn)位的P⑶(也稱作卡塔格內(nèi) (Kartagener)綜合征)、沒(méi)有左右轉(zhuǎn)位和睫狀發(fā)育不良(ciliary aplasia)的PCD和肝病。與CFTR中突變有關(guān)的其他疾病包括因輸精管先天性雙側(cè)缺失(CBAVD)導(dǎo)致的男性不育、輕度肺疾病、特發(fā)性胰腺炎和變應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ΑΒΡΑ)。參見(jiàn) “CFTR-opathies :disease phenotypes associatedwith cystic fibrosis transmembrane regulator gene mutations,，，PeaderG. Noone 禾口 Michael R. Knowles, Respir. Res. 2001, 2 :328-332(引入本文參考)。除了上調(diào)CFTR活性以外，CFTR調(diào)節(jié)劑導(dǎo)致的陰離子分泌減少對(duì)于治療分泌性腹瀉可能是有益的，其中由于促分泌性活化的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)，上皮細(xì)胞的水轉(zhuǎn)運(yùn)顯著增加。該機(jī)制包括提高cAMP和刺激CFTR。盡管腹瀉有很多原因，但由氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)量引起的腹瀉性疾病的主要后果是共同的，包括脫水、酸中毒、發(fā)育受損和死亡。急性和慢性腹瀉代表了世界上很多地區(qū)的主要醫(yī)學(xué)問(wèn)題。腹瀉是營(yíng)養(yǎng)不良的重要因素，并且是導(dǎo)致5歲以下兒童死亡的主要原因(每年死亡 5，000, 000 人)。分泌性腹瀉也是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和慢性炎性腸病(IBD)患者的一種危險(xiǎn)的癥狀。每年有1600萬(wàn)從發(fā)達(dá)國(guó)家到發(fā)展中國(guó)家的旅行者發(fā)生腹瀉，腹瀉病例的嚴(yán)重性和數(shù)量隨著所旅行的國(guó)家和地區(qū)而變化。因此，對(duì)人CFTR野生型和突變型的有效和選擇性CFTR增強(qiáng)劑存在需求。這些突變型 CFTR 包括、但不限于 AF508del、G551D、R117H、2789+5G- > A。對(duì)CFTR活性調(diào)節(jié)劑及其組合物也存在需求，它們可以用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中的CFTR活性。對(duì)使用這種CFTR活性調(diào)節(jié)劑治療因CFTR中突變導(dǎo)致的疾病的方法存在需求。對(duì)調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物離體細(xì)胞膜中CFTR活性的方法存在需求。此外，對(duì)易于用于適合于用作治療劑的藥物組合物的所述化合物的穩(wěn)定固體形式存在需求。發(fā)明_既述本發(fā)明涉及N-(7-氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)_4_氧代-5-(三氟甲基)_1，4- 二氫喹啉-3-甲酰胺的固體形式(下文的“化合物1”)，其具有如
下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.N- (4- (7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4- 二氫喹啉-3-甲酰胺，其特征為其是晶型A。
2.權(quán)利要求1的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約7.9度的峰。
3.權(quán)利要求1或2的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約 9. 3度的峰。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約11. 9度的峰。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約14. 4度的峰。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約15. 1度的峰。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約15. 8度的峰。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約17. 0度的峰。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約17. 7度的峰。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約19. 3度的峰。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約20. 1度的峰。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約21. 4度的峰。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約21. 8度的峰。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約23. 4度的峰。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約23. 8度的峰。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約25. 6度的峰。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約26. 8度的峰。
18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約29. 4度的峰。
19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約29. 7度的峰。
20.權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約30. 1度的峰。
21.權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的約31. 2度的峰。
22.權(quán)利要求1的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射線粉末衍射圖案中的在約7.9 度的峰、在約11. 9度的峰、在約14. 4度的峰和在約15. 8度的峰。
23.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)的晶型A，其中晶型A的特征在于

圖1中所示的衍射圖案。
24.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的晶型A和藥學(xué)可接受的佐劑或載體。
25.權(quán)利要求M的藥物組合物，還包含另外的活性劑，其選自黏液溶解藥、支氣管擴(kuò)張齊U、抗生素、抗感染劑、抗炎劑、晶型A以外的CFTR調(diào)節(jié)劑或營(yíng)養(yǎng)劑。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中另外的活性劑是晶型A以外的CFTR調(diào)節(jié)劑。
27.治療患者疾病或減輕其嚴(yán)重性的方法，其中所述疾病選自囊性纖維化、哮喘、吸煙誘發(fā)的C0PD、慢性支氣管炎、鼻鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、因輸精管先天性雙側(cè)缺失(CBAVD)導(dǎo)致的男性不育、輕度肺疾病、特發(fā)性胰腺炎、變應(yīng)性支氣管肺曲菌病 (ABPA)、肝病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷、例如蛋白質(zhì)C 缺乏癥、1型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)加工缺陷、例如家族性高膽固醇血癥、1型乳糜微粒血癥、無(wú)β脂蛋白血癥、溶酶體貯積病、例如I-細(xì)胞疾病/假性胡爾勒病、粘多糖病，桑霍夫病/泰-薩病，克-納綜合征II型、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、糖尿病、拉倫侏儒癥、 髓過(guò)氧化物酶缺乏癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退，黑素瘤、Glycanosis⑶G 1型、先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT不足、尿崩癥(DI)、神經(jīng)生長(zhǎng)性 DI、腎性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅病、神經(jīng)變性疾病、例如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、進(jìn)行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)性障礙、例如亨廷頓病、I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓延髓肌肉萎縮癥、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮，和強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，以及海綿樣腦病，例如遺傳性克雅病(由朊病毒蛋白加工缺陷導(dǎo)致)、 法布里病、Straussler-kheinker綜合征(由Prp加工缺陷導(dǎo)致)、不育、胰腺炎、胰腺功能不全、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、Gorham綜合征、氯化物通道病變、先天性肌強(qiáng)直(Thomson和 Becker型)、巴特綜合征III型、Dent病、震驚綜合征、癲癇癥、震驚綜合征、溶酶體貯存病、 Angelman綜合征、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(PCD)、具有左右轉(zhuǎn)位的PCD(也稱作卡塔格內(nèi)綜合征)、沒(méi)有左右轉(zhuǎn)位的PCD和睫狀發(fā)育不良和肝病，該方法包括對(duì)所述患者給予有效量的權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的晶型A的步驟。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述疾病是囊性纖維化。
29.治療患者疾病或減輕其嚴(yán)重性的方法，其中所述疾病與因編碼CFTR的基因突變或環(huán)境因素導(dǎo)致的CFTR功能降低相關(guān)，該方法包括對(duì)所述患者給予有效量的權(quán)利要求1-23 任一項(xiàng)的晶型A的步驟。
30.權(quán)利要求四的方法，其中疾病是囊性纖維化、慢性支氣管炎、復(fù)發(fā)性支氣管炎、急性支氣管炎、因輸精管先天性雙側(cè)缺失(CBAVD)導(dǎo)致的男性不育、子宮和陰道先天性缺失 (CAUV)導(dǎo)致的女性不育、特發(fā)性慢性胰腺炎(ICP)、特發(fā)性復(fù)發(fā)性胰腺炎、特發(fā)性急性胰腺炎、慢性鼻鼻竇炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、變應(yīng)性支氣管肺曲菌病、糖尿病、干眼、便秘、變應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ΑΒΡΑ)、骨疾病和哮喘。
31.治療患者疾病或減輕其嚴(yán)重性的方法，其中所述疾病與正常CFTR功能相關(guān)，該方法包括對(duì)所述患者給予有效量的權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的晶型A的步驟。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述疾病是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支氣管炎、復(fù)發(fā)性支氣管炎、急性支氣管炎、鼻鼻竇炎、便秘、慢性胰腺炎、復(fù)發(fā)性胰腺炎和急性胰腺炎、 胰腺功能不全、先天性雙側(cè)輸精管缺失(CBAVD)導(dǎo)致的男性不育、輕度肺疾病、特發(fā)性胰腺炎、肝病、遺傳性肺氣腫、膽石、胃食管返流病、胃腸道惡性腫瘤、炎性腸病、便秘、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)減少。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述疾病是遺傳性血色素沉著、凝血-纖維蛋白溶解缺陷、例如蛋白質(zhì)C缺乏癥、1型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)加工缺陷、例如家族性高膽固醇血癥、1型乳糜微粒血癥、無(wú)β脂蛋白血癥、溶酶體貯積病、例如I-細(xì)胞疾病/假性胡爾勒病、粘多糖病，桑霍夫病/泰-薩病，克-納綜合征II型、多內(nèi)分泌腺病/高胰島素血癥、 糖尿病、拉倫侏儒癥、髓過(guò)氧化物酶缺乏癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、黑素瘤、Glycanosis CDG 1型、先天性甲狀腺功能亢進(jìn)癥、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT不足、尿崩癥(DI)、神經(jīng)生長(zhǎng)性DI、腎性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅病、神經(jīng)變性疾病、例如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、進(jìn)行性核上麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)性障礙、例如亨廷頓病、I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓延髓肌肉萎縮癥、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮，和強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，以及海綿樣腦病，例如遺傳性克雅病(由朊病毒蛋白加工缺陷導(dǎo)致)、法布里病、Straussler-Scheinker綜合征、Gorham綜合征、氯化物通道病變、先天性肌強(qiáng)直(Thomson和Becker型)、巴特綜合征III型、Dent病、震驚綜合征、癲癇癥、震驚綜合征、溶酶體貯存病、Angelman綜合征、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(P⑶)、具有左右轉(zhuǎn)位的PCD (也稱作卡塔格內(nèi)綜合征)、沒(méi)有左右轉(zhuǎn)位的PCD和睫狀發(fā)育不良或斯耶格侖病。
34.試劑盒，用于體外或體內(nèi)測(cè)定生物樣品中CFTR或其片段的活性，所述試劑盒包含(i)包含權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的晶型A的組合物；和( )關(guān)于下列內(nèi)容的說(shuō)明書(shū)a)使該組合物與該生物樣品接觸；和b)測(cè)定所述CFTR或其片段的活性。
35.權(quán)利要求34的試劑盒，還包含關(guān)于如下的說(shuō)明書(shū)a)使另外的組合物與該生物樣品接觸；b)測(cè)定在所述的另外的化合物的存在下所述CFTR或其片段的活性；和c)比較在另外的化合物的存在下CFTR的活性與在晶型A的存在下CFTR的密度。
36.調(diào)節(jié)生物樣品中CFTR活性的方法，包括使所述CFTR接觸權(quán)利要求1_23任一項(xiàng)的晶型A的步驟。
37.權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的晶型A，具有如下晶胞尺寸a = 19.2 A;b = 19.2 Α;和 c = 33.7 A0
38.N- (4- (7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4_ 二氫喹啉-3-甲酰胺的晶型，具有三方晶系、R-3空間群和如下晶胞尺寸a = 19.2 A;b = 19.2 A;c = 33.7 Α; α = 90° ； β = 90° ；和 γ = 120°。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-(4-(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4-二氫喹啉-3-甲酰胺的固態(tài)形式(例如晶型)、包含其的藥物組合物及使用其的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4704GK102224141SQ200980146926
公開(kāi)日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2009年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月23日
發(fā)明者B·張, F·梵高爾, M·布特費(fèi)爾德, M·科拉維克, P·D·J·格魯滕休斯 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司