專利名稱：取代的吡唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑，包括這種抑制劑的組合物及其使用方法。更特別地， 本發(fā)明涉及Aurora A(Aurora-2)蛋白激酶的抑制劑。本發(fā)明還涉及藥物組合物以及治療與蛋白激酶相關(guān)的疾病，特別是與Aurora A相關(guān)的疾病，諸如癌癥的方法。
背景技術(shù)：
近年來，通過更好地了解與目標(biāo)疾病相關(guān)的酶和其他生物分子的結(jié)構(gòu)，已經(jīng)極大地幫助了對新治療劑的搜尋。已經(jīng)成為廣泛研究的主題的一類重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶通過影響磷?；鶑暮塑杖姿徂D(zhuǎn)移到參與信號傳導(dǎo)途徑的蛋白受體， 介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。存在許多激酶和途徑，通過它們細(xì)胞外刺激和其他刺激引起在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的許多細(xì)胞反應(yīng)。這種刺激的實(shí)例包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)激信號(例如滲透壓震擾、熱激、紫外輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素、H2O2)、細(xì)胞因子(例如白介素-I(IL-I)和腫瘤凋亡因子 α (TNF-α))和生長因子(例如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF))。細(xì)胞外刺激可影響涉及以下的一種或多種細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞生長、遷移、分化、 激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子的活化、肌肉收縮、糖代謝、蛋白質(zhì)合成的控制和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。許多疾病與蛋白激酶介導(dǎo)的事件觸發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)。這些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、神經(jīng)和神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、阿耳茨海默病或激素相關(guān)疾病。因此，在藥物化學(xué)中已經(jīng)進(jìn)行了大量的努力，以發(fā)現(xiàn)有效作為治療劑的蛋白激酶抑制劑。人類存在三種高度相關(guān)的Aurora激酶，它們都是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(參見 Andrews, P. D.等人，Curr. Opin. Cell. Biol. 2003,15,672-683 ；Carmena, Μ. , Earnshaw, W. C.，Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003，4，842-854 ；Brown, J. R.等人，BMC Evo 1. Biol. 2004， 4, 39, Andrews, P. D. , Oncogene 2005，24，5005-5015)。雖然 Aurora A、B 和 C 的序列相關(guān)， 但這些激酶的定位和功能卻十分不同。結(jié)果，這些激酶的每一種的過度表達(dá)或活化可能與不同的疾病狀態(tài)相關(guān)，所述疾病狀態(tài)包括增殖疾病，諸如癌癥。家族成員顯示出有絲分裂期間不同的亞細(xì)胞定位，并且在有絲分裂結(jié)束后由蛋白體降解(Graham等人Q002) J. Biol. Chem. 277 =42419-22)。經(jīng)常發(fā)現(xiàn)激酶與包括細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的其他蛋白質(zhì)復(fù)合。Aurora激酶共享保守C-末端催化結(jié)構(gòu)域，而在N末端觀察到較大差異。Aurora A(Aurora-2)在激酶的核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域中存在兩個賴氨酸殘基，這是獨(dú)特的(Warner等人(2003)Molecular Cancer Therapeutics 2:589—95)。在引起有絲分裂前期的&/M轉(zhuǎn)換時觀察到Aurora A多肽的最大水平和最大 Aurora A活性，且該多肽定位于有絲分裂紡錘體(Graham等人000 J. Biol. Chem. 277 42419-22 ;Sakai 等人(2002) J. Biol. Chem. 277 :48714-23)。Aurora A 顯示出調(diào)節(jié)具有與非整倍性相關(guān)的異常表達(dá)的染色體重復(fù)，以及攻擊性臨床表型，特別是在實(shí)體瘤中。這種觀察和其他實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明Aurora A破壞調(diào)節(jié)染色體分離的信號傳導(dǎo)級聯(lián)(Sen等人Q002) J. Nat. Cancer. Inst. 94 :1320-29)。Aurora A還顯示出在減數(shù)分裂如在分離同源染色體中以及在紡錘體旋轉(zhuǎn)中起作用。將抗Aurora A的抗體注入非洲蟾蜍卵母細(xì)胞防止第一極體擠出，并引起停滯在減數(shù)分裂I (Castro等人(2003) J. Biol. Chem. 2236-41)。非洲蟾蜍驅(qū)動蛋白樣蛋白Eg5已知為 Aurora-2 的底物(Castro 等人 Q003) J. Biol. Chem. 2236-41)。此外，體外研究顯示Aurora A摻入到染色質(zhì)和磷酸化組蛋白H3，且可能摻入組蛋白 H2B(Scrittori 等人(2001) J. Biol. Chem. 276 :30002-10)。在染色體裝配期間，例如在絲氨酸-10的H3磷酸化顯示出為真核細(xì)胞分裂中的保守事件。有絲分裂和減數(shù)分裂期間， H3磷酸化的抑制導(dǎo)致染色體濃縮、異常分離和染色體丟失(Scrittori等人Q001) J.Biol. Chem. 276 :30002-10)。因此，組蛋白磷酸化的新出現(xiàn)的模型與組蛋白乙?；哪Ｐ皖愃?，其中部分多余的酶促活性與組蛋白的修飾相關(guān)，但不同的酶可在不同的細(xì)胞環(huán)境(cellular context) 中起作用。例如，一些酶可以整體修飾組蛋白，而其他酶在已裝配染色質(zhì)環(huán)境中以靶向方式，即以序列或結(jié)構(gòu)域特異性方式修飾組蛋白(參見例如Scrittori等人Q001)J.Biol. Chem. 276 :30002-10)。根據(jù)這一模型，Aurora A將顯示出是在已裝配或正在裝配的染色質(zhì)的環(huán)境中負(fù)責(zé)靶向的組蛋白修飾的激酶。Aurora激酶家族的其他成員還與有絲分裂和減數(shù)分裂相關(guān)。Aurora B類似于 Aurora A，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的不同蛋白質(zhì)磷酸化事件。不同于Aurora A, Aurora B定位于來自前期的內(nèi)部著絲粒染色質(zhì)直到中期-后期轉(zhuǎn)換，在后期重新定位于紡錘體中間區(qū)中的微管，并隨后在整個胞質(zhì)分裂中發(fā)現(xiàn)于中間體(參見AndreWS，P.D. ,Oncogene 2005,24, 5005-5015，在上述引文中)。Aurora B的功能是確保正確的染色體分離和合適的胞質(zhì)分裂。 Aurora B顯示出與存活蛋白締合，所述存活蛋白是與內(nèi)部著絲粒締合并在有絲分裂期間經(jīng)受一定程度的伸展的多肽。存活蛋白顯示出參與凋亡的抑制以及細(xì)胞周期的控制。有趣地是，Aurora B和存活蛋白兩者都在巨核細(xì)胞核內(nèi)有絲分裂期間離開原位，通過該過程跳過了后期和胞質(zhì)分裂，引起了巨核細(xì)胞多倍性(aiang等人O004)Blood 103 :3717-26) 0在諸如癌癥的增殖疾病中，這一功能的抑制劑將導(dǎo)致停滯和細(xì)胞死亡，使得這種抑制劑在癌癥化學(xué)治療中是有用的。Aurora C(Aurora-3)是最后被研究的該家族的已知成員。Aurora C定位于后期的中心體，直至末期(或甚至是胞質(zhì)分裂)，且在睪丸中高度表達(dá)(Brown等人Q004)BMC Evolutionary Biology 4 :39)。如上所示，Aurora激酶在某些類型的癌癥中過度表達(dá)，所述癌癥諸如結(jié)腸癌、乳腺癌和其他實(shí)體瘤癌癥。編碼Aurora B和A激酶的基因趨向于在某些類型的癌癥中擴(kuò)增， 而編碼Aurora C激酶的基因位于經(jīng)受重排和刪除的染色體區(qū)域。Aurora A已經(jīng)與多種惡性腫瘤相關(guān)，所述惡性腫瘤包括原發(fā)性結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌和子宮頸癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和其他實(shí)體瘤癌癥(Warner等人^00 Molecular Cancer Therapeutics 2 :589-95)。
已經(jīng)描述了 Aurora A 的抑制劑。例如，Harrington 等人(Q004)Nat. Med. 10 262-67)已經(jīng)描述了一種在體內(nèi)異種移植模型中阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程并在某些類型的腫瘤中誘導(dǎo)凋亡的小分子抑制劑VX-680。吡唑Aurora A激酶抑制劑還描述于美國專利第 6，653，301 號(Bebbington 等人，于 2003 年 11 月 25 日授權(quán))。Hauf 等人((2003) J. Cell. Biol. 161 :281-294)鑒定了吲哚滿酮(Hesperadin)作為Aurora B的抑制劑，其引起細(xì)胞以單一定向的染色體進(jìn)入后期，其具有都連接于單個紡錘極的姐妹動粒(稱為同向著絲粒連接的情況)。Ditchfield 等人((2003)J. Cell. Biol. 161 =267-280)描述了干擾染色體排列、分離和胞質(zhì)分裂的Aurora激酶抑制劑ZM447439 (4- (4- (N-苯甲酰基氨基)苯胺基)_6_甲氧基-7-(3-(1-嗎啉代)丙氧基)喹唑啉)。因此，激酶抑制劑，特別是Aurora激酶抑制劑特別關(guān)注于治療某些病癥，包括癌癥。顯示出這種抑制的化合物特別具有價(jià)值。發(fā)明概述本發(fā)明提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物、組合物和治療由激酶介導(dǎo)的疾病的方法。這種疾病包括原發(fā)性、繼發(fā)性和轉(zhuǎn)移性癌癥，諸如黑素瘤、淋巴瘤、白血病、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌、胰腺癌、腎臟癌、CNS、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌和成神經(jīng)細(xì)胞瘤。在第一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物
權(quán)利要求
1.種式I的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是脂族基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是苯基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1是苯基，R2是脂族基， R3是H，且 Rl
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1是苯基， R2是脂族基，R3是H，且 Rl環(huán)B是選自碳環(huán)基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基的任選地取代的3-7元單環(huán)。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中環(huán)B是任選地取代的碳環(huán)基或任選地取代的芳基。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中環(huán)B是任選地取代的雜環(huán)基或任選地取代的雜芳基。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中環(huán)B是任選地取代的苯基、任選地取代的環(huán)丙基或任選地取代的環(huán)己基。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中環(huán)B是任選地取代的哌啶基、任選地取代的吡咯烷基、任選地取代的吡啶基、任選地取代的嗎啉基、任選地取代的二嗪基、任選地取代的四氫呋喃基或任選地取代的氮雜環(huán)庚烷基。
10.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中環(huán)C是任選地取代的雜環(huán)基或任選地取代的芳基。
11.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中環(huán)B是任選地取代的苯基。
12.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中環(huán)A是任選地取代的哌啶基、任選地取代的吡咯烷基、任選地取代的哌嗪基或任選地取代的氮雜環(huán)丁烷基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X 是 CR，W 是(CH2)n; η是0、1或2，且 R是氫或羥基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是N;
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X是C，W 是(CH2)n ；且 η是0、1或2。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Λ的結(jié)構(gòu)
17.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中環(huán)B是苯基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基或高哌啶基。
18.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中環(huán)C是苯基；W是(CH2)n，且η是0、1或2，且環(huán)B是任選地取代的雜環(huán)基或任選地取代的雜芳基。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組
20.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述組合物包括平均粒度小于約2微米的化合物顆粒。
22.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述組合物包括生物可降解的或非生物可降解的聚合物。
23.如權(quán)利要求20所述的組合物，包括選自權(quán)利要求1的化合物和添加劑。
24.如權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述添加劑選自抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、液體載體、溶質(zhì)、懸浮劑、增稠劑、調(diào)味劑、明膠、甘油、粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑、分散劑、生物可降解的聚合物或其任何組合。
25.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述載體適于口服、靜脈內(nèi)、皮下、腸胃外、吸入、局部或皮內(nèi)施用。
26.一種治療疾病的方法，所述疾病選自由自身免疫性疾病、炎性疾病、神經(jīng)或神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、激素相關(guān)疾病和與不期望的新血管形成相關(guān)的疾病組成的組，所述方法包括向需要其的主體施用任選地在藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述疾病是癌癥。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述癌癥是實(shí)體瘤、血源性腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、 子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、 胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓樣病癥、淋巴樣病癥、霍奇金病、毛細(xì)胞癌、口腔癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌或白血病。
29.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述與不期望的新血管形成相關(guān)的疾病包括眼部新生血管性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼和晶狀體后纖維組織增生癥、流行性角膜炎、維生素A缺乏、隱形眼鏡超戴癥、特應(yīng)性角膜炎、上部角膜緣角膜炎、翼狀干燥性角膜炎、Sjogren綜合征、紅斑痤瘡、小皰病、梅毒、分枝桿菌感染、脂質(zhì)變性、化學(xué)灼傷、細(xì)菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純皰疹感染、帶狀皰疹感染、 原生動物感染、卡波西肉瘤、莫倫潰瘍、Terrien角膜邊緣性變性、邊緣性角質(zhì)層分離、創(chuàng)傷、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性狼瘡、多動脈炎、韋格納結(jié)節(jié)病、鞏膜炎、Steven-Johnson病、類天皰瘡、放射狀角膜切開術(shù)或角膜移植片排斥、鐮狀細(xì)胞貧血、類肉瘤、彈性假黃色瘤、佩吉特病、血管阻塞、動脈阻塞、頸動脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、萊姆病、全身性紅斑狼瘡、伊爾斯病、貝切特病、引起視網(wǎng)膜炎或脈絡(luò)膜炎的感染、眼假組織胞漿菌病、貝斯特病、近視、視窩Atargart病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜剝離、高粘滯綜合征、弓形蟲病或激光后并發(fā)癥。
30.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述炎性疾病是內(nèi)皮細(xì)胞的過度或異常刺激、動脈粥樣硬化、血管功能失常、異常傷口愈合、炎性和免疫病癥、貝切特病、痛風(fēng)或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、伴隨類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的異常血管發(fā)生、皮膚病、銀屑病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、晶狀體后纖維組織增生癥、黃斑變性、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼或奧斯勒-韋伯綜合征。
31.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述化合物以如下形式施用片劑、膠囊、錠劑、 扁囊劑、溶液、懸浮液、乳劑、粉末、氣溶膠、栓劑、噴霧劑、軟錠劑、軟膏、乳膏、糊劑、泡沫、凝膠、棉塞、陰道栓劑、粒劑、大丸劑、嗽口劑或透皮貼片。
32.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療疾病的藥物中的用途，所述疾病選自由以下組成的組自身免疫性疾病、炎性疾病、神經(jīng)或神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)、 哮喘、激素相關(guān)疾病和與不期望的新血管形成相關(guān)的疾病。
全文摘要
提供了用作蛋白激酶抑制劑的取代的吡唑化合物，包含該化合物的組合物及其使用方法。該蛋白激酶抑制劑特別用于抑制Aurora A(Aurora-2)蛋白激酶，并用于治療與蛋白激酶相關(guān)的疾病，特別是與Aurora-2相關(guān)的疾病，諸如癌癥。
文檔編號A61K31/44GK102227219SQ200980147531
公開日2011年10月26日 申請日期2009年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月26日
發(fā)明者麗塔·蘇萬迪, 格雷戈里·E·阿戈斯東, 蓋坦·拉多休爾, 納姆迪·奧弗艾格布, 賈姆希德·H·沙 申請人:邁卡納治療股份有限公司