專利名稱：羧甲基纖維素控制一種或多種生物吸收型陶瓷組合物的可推射性和固化時(shí)間的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羧甲基纖維素、尤其是羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素的其他堿金屬或堿土金屬鹽用于控制包含一種或多種生物吸收型陶瓷、尤其是水合型硫酸鈣的組合物的固化時(shí)間以便于制備用于通過(guò)注射插入到體內(nèi)的即用型組合物的應(yīng)用。尤其是，本發(fā)明提供的組合物，在即用型組合物中，在羧甲基纖維素的量(表示成羧甲基纖維素鈉)與水合型生物吸收型陶瓷的量(表示成硫酸鈣半水合物)之間具有特定的重量比范圍。此外，本發(fā)明提供的組合物具有在給藥至哺乳動(dòng)物、尤其是人類之前、期間和之后對(duì)組合物進(jìn)行操作的適當(dāng)性質(zhì)。因此，在給藥之前，通過(guò)將包含一種或多種生物吸收型陶瓷的組合物與包含羧甲基纖維素鈉的液體進(jìn)行混合，來(lái)容易地制備即用型組合物。所獲得的即用型組合物必須具有既不太高(否則將使即用型組合物不能通過(guò)注射給藥)也不太低的粘度(否則將在獲得水合型生物吸收型陶瓷的均勻分散體中造成困難)，即羧甲基纖維素鈉的使用提供了足夠的粘度、優(yōu)異的可分散性，此外還提供了適合的固化時(shí)間，所述固化時(shí)間在即用型組合物給藥之前作為液體組合物進(jìn)行操作的需要與即用型組合物已被給藥至靶位點(diǎn)以及如果需要的話被適合地散布在靶位點(diǎn)處之后相對(duì)快的固化之間，實(shí)現(xiàn)了平衡。在給藥后，即用型組合物固化的速率必須能夠使組合物保持在給藥的注射位點(diǎn)處。太長(zhǎng)的固化時(shí)間可能引起組合物以不受控的方式分布。由于在本發(fā)明的即用型組合物所給藥的器官中形成的內(nèi)部壓力， 需要組合物具有相對(duì)短的固化時(shí)間，以避免例如組合物被逐出注射孔/位點(diǎn)。
背景技術(shù)：
陶瓷材料在局部應(yīng)用中已使用多年，例如在臨床條件下作為骨骼孔隙填充劑，或在不同形式的藥物遞送系統(tǒng)中用于受控和/或定向的遞送治療。許多使用的陶瓷是生物吸收型(或生物降解型)的，并且已經(jīng)描述了各種基于鈣鹽、例如磷酸鈣或硫酸鈣系統(tǒng)的陶瓷。由于其與水進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)、通過(guò)形成水合物而固化的能力，這些陶瓷通常被稱為水合型陶瓷或水合陶瓷。一些水合陶瓷被認(rèn)為在生物環(huán)境中是穩(wěn)定的，例如羥磷灰石和硅酸鈣。由于生物吸收型陶瓷的生物相容能力和生物吸收能力，生物吸收型陶瓷與例如聚合物(例如聚乳酸和乳酸-乙醇酸共聚物)相比在用作植入物或在藥物制劑的受控釋放應(yīng)用中具有許多有利性質(zhì)。總的來(lái)說(shuō)，生物吸收型陶瓷是無(wú)毒的，并且是基于正常情況下在哺乳動(dòng)物活組織中出現(xiàn)的分子。硫酸鈣特別有吸引力，因?yàn)樗俏招秃蜕锵嗳菪筒牧?，即它隨時(shí)間而消失。一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)將水合型陶瓷例如硫酸鈣與水以及例如藥物或骨基質(zhì)進(jìn)行混合來(lái)制備組合物，以提供照原樣或以固體形式植入的糊劑。為了使手術(shù)降到最低，通過(guò)小尺寸套管將糊劑注入身體或器官將是理想的。然而，將硫酸鈣與水進(jìn)行混合導(dǎo)致快速發(fā)生固化，減少了外科醫(yī)生在糊劑固化之前不得不施用它的時(shí)間，并且在實(shí)際使用中也使通過(guò)小尺寸套管推射糊劑變得困難。為了使手術(shù)干預(yù)降到最低，獲得具有延長(zhǎng)的固化時(shí)間和改進(jìn)的從小尺寸套管可推射性的組合物將是理想的，由此可以不使用手術(shù)或僅使用最少的手術(shù)即可將組合物植入體內(nèi)。本發(fā)明的目的是制造可以注射通過(guò)小套管到對(duì)象體內(nèi)的組合物，并且所述組合物具有延長(zhǎng)的固化時(shí)間。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)這可以通過(guò)使用包含羧甲基纖維素、尤其是鈉鹽(Na-CMC)、硫酸鈣半水合物(CaSO4 · 1/2H20)和任選的二水硫酸鈣(CaSO4 ·2Η20)粒子的水性溶液的組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。Na-CMC通常在各種形式的組合物中用作增稠劑、粘合劑、穩(wěn)定劑和助懸劑。然而， 本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)少量調(diào)整Na-CMC的濃度，能夠控制組合物的三種重要參數(shù)即硫酸鈣半水合物粉末與水的溶混性；形成的糊劑通過(guò)細(xì)針、套管和/或活組織檢查套管的可推射性；以及糊劑的固化時(shí)間的推遲。該組合物的重要方面在于Na-CMC在與CaSO4 · 1/2Η20混合之前為水性形式。因?yàn)镹a-CMC緩慢溶解在水中，因此可以通過(guò)將Na-CMC與水混合并將該混合物攪拌幾小時(shí)來(lái)獲得該水性形式。然后在即將使用得到的糊劑之前將完全溶解的Na-CMC水性溶液與 CaSO4 ·1/2Η20混合。任選地，Na-CMC水性溶液能夠通過(guò)熱壓滅菌法進(jìn)行滅菌，并且如果粘度不太高也可以通過(guò)除菌過(guò)濾進(jìn)行滅菌。當(dāng)觀察到清澈的熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液時(shí)，認(rèn)為Na-CMC 已完全溶解。此外，Na-CMC也可以以干燥形式提供，優(yōu)選作為薄膜或冷凍干燥粉末的形式。在任何情況下，如果使用Na-CMC或別的羧甲基纖維素，重要的是確保羧甲基纖維素相對(duì)快地溶解。通常，Na-CMC具有相對(duì)慢的溶解速率，這意味著在從即用型組合物的建立到組合物的注射和固化可用的5-15分鐘內(nèi)，Na-CMC的性質(zhì)不能被利用。因此，如果羧甲基纖維素以干燥形式使用，它應(yīng)該采取微粉化粉末、凍干粉末的形式或作為薄膜。另一種可能性是可以將潤(rùn)濕劑摻入組合物中，只要這種潤(rùn)濕劑對(duì)即用型組合物沒(méi)有任何負(fù)面影響即可。由此，本發(fā)明人獲得了能夠控制固化時(shí)間并且也能從注射器中的小針注射的組合物。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該組合物保持了可接受的混溶性。另外，該組合物不需添加任何酸或酸性溶液例如乙酸水溶液來(lái)控制固化時(shí)間。在US 2006/205652中，公開了糊劑、凝膠或液體形式的組合物，用于遞送合成的肝素結(jié)合型生長(zhǎng)因子類似物以用于骨或軟骨修復(fù)。在該發(fā)明的某些情況下，組合物可以包含硫酸鈣化合物和Na-CMC (膠凝劑)。然而，在實(shí)施例中公開的硫酸鈣組合物不是可水合的形式，因?yàn)槭褂玫氖嵌蛩徕}。此外，在所公開的實(shí)施例中，在Na-CMC溶液中使用了表面活性劑(普朗尼克(Pluronic))。ΕΡ1208850公開了促進(jìn)骨發(fā)生的持續(xù)釋放糊劑，其包含骨發(fā)生促進(jìn)劑、鈣組分和粘度增強(qiáng)劑。沒(méi)有實(shí)施例顯示包含水合型硫酸鈣陶瓷(例如硫酸鈣半水合物)和Na-CMC的即用型組合物。在WO 2007/104549中公開了高度增濃的組合物，其包含例如采用硫酸鈣半水合物形式的硫酸鈣和可以包含Na-CMC的膠凝劑或溶脹劑，用于治療良性前列腺增生。然而， 沒(méi)有實(shí)施例顯示含有水合型硫酸鈣陶瓷和Na-CMC的即用型組合物，只有其中甲基纖維素與乙酸一起使用的實(shí)施例。在WO 2004/000334中描述了骨移植置換組合物，其可以包含硫酸鈣、混合溶液例如無(wú)菌水和增塑材料。然而，沒(méi)有給出Na-CMC與硫酸鈣組合的實(shí)施例。
JP56026756公開并討論了用于生產(chǎn)α -石膏半水合物的方法，所述方法包括使用羧甲基纖維素在高壓下產(chǎn)生干燥的α-石膏半水合物。所公開的固化時(shí)間在1小時(shí)以上的量級(jí)，此外JP56026756的另一個(gè)目的是提供具有重量輕的結(jié)構(gòu)的石膏結(jié)構(gòu)(多孔性泡內(nèi)含物)，其在水中具有6個(gè)月以上量級(jí)的非常高的穩(wěn)定性。但是沒(méi)有公開本發(fā)明的任何方法或組合物，因?yàn)楫a(chǎn)生干燥的含羧甲基纖維素的CaSO4 · 1/2Η20不是本發(fā)明的目的。因此，根據(jù)本發(fā)明人所知，沒(méi)有人描述過(guò)這樣的包含Na-CMC、硫酸鈣半水合物和任選的二水硫酸鹽的組合物，通過(guò)特異性調(diào)整組合物中的Na-CMC濃度，所述組合物能夠提供硫酸鈣半水合物粉末與水性介質(zhì)(例如水)的良好混溶性、所形成的糊劑通過(guò)細(xì)針的可接受的可推射性以及糊劑固化時(shí)間的足夠推遲，允許對(duì)即用型組合物進(jìn)行操作和給藥，無(wú)需不必要地延長(zhǎng)固化，以避免不適當(dāng)?shù)纳⒉蓟驈慕o藥位點(diǎn)的清除。發(fā)明詳述在本發(fā)明中，描述了包含硫酸鈣和羧甲基纖維素的混合物的藥物組合物，其產(chǎn)生了延長(zhǎng)的固化時(shí)間，同時(shí)能夠保留所形成的糊劑的可接受的混溶性以及通過(guò)具有小套管的注射器的可接受的可推射性。具體來(lái)說(shuō)，該組合物包含硫酸鈣半水合物和羧甲基纖維素的鈉鹽(Na-CMC)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)少量調(diào)整向這種組合物中添加的Na-CMC的量，有可能控制硫酸鈣半水合物的固化過(guò)程(即CaSO4 · 1/2H20 — CaSO4 · 2H20)。此外，通過(guò)添加Na-CMC增加了粘度，因此改進(jìn)了從帶有小尺寸針/套管的注射器的可推射性。還設(shè)想了可以在本發(fā)明中利用羧甲基纖維素的其他鹽，例如羧甲基纖維素的堿金屬鹽(Li、K、Na)或堿土金屬鹽(Ca、Mg、Sr)，只要它們是水溶性的并且對(duì)于注射到哺乳動(dòng)物、尤其是人類中是可接受的即可。此外，本發(fā)明人令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，包含完全水合的硫酸鈣半水合物(即二水硫酸鈣)和Na-CMC的組合物可以可靠地可推射通過(guò)注射器的孔口，所述注射器任選具有例如 6G、8G、9G、10GU1G 12G、13G、14G、16G、19G、20G、21G、22G、23G、24G 和 26G 的套管尺寸。這暗示Na-CMC不僅起到固化緩速劑、粘度調(diào)節(jié)劑的作用，而且具有分散效果，其中已證明 Na-CMC作為添加劑在例如通過(guò)套管或細(xì)管給藥組合物的治療應(yīng)用中特別有用。這在醫(yī)療應(yīng)用的情形中是特別重要的，因?yàn)镹a-CMC的這種特點(diǎn)允許給藥精確量的組合物，而不用冒著由于組合物的部分固化引起給藥中斷所導(dǎo)致的過(guò)程中斷的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于外科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，當(dāng)將所述組合物植入到對(duì)象體內(nèi)時(shí)，固化時(shí)間和可推射性是兩個(gè)非常重要的參數(shù)。通過(guò)改變向組合物添加的水性溶液形式的Na-CMC的量，外科醫(yī)生能夠在適合的時(shí)間范圍內(nèi)(例如5-15分鐘)調(diào)整固化，以便在組合物固化之前有足夠的時(shí)間恰當(dāng)?shù)厥┯媒M合物。同時(shí)，由于組合物的可推射性，能夠通過(guò)細(xì)針(例如15G或更細(xì)的)施用組合物。因此，可推射性能夠使外科醫(yī)生不需手術(shù)或僅使用最少的侵入性手術(shù)，即可將組合物施用到身體或器官中。由于100%固化所用的時(shí)間可能難以測(cè)量，因此本發(fā)明人使用了可推射性的度量方式以便評(píng)估本發(fā)明的組合物的固化性質(zhì)。因此，在本發(fā)明的情形中，在某些情況下，固化時(shí)間被視為當(dāng)組合物不再能夠從特定注射器推射出來(lái)時(shí)的時(shí)間。在其他情況下，混合物可能尚未固化但是不能被推射。該試驗(yàn)在本文中進(jìn)行了詳細(xì)描述。使用Na-CMC(或羧甲基纖維素的其他鹽類，參見(jiàn)上文)的水性溶液作為硫酸鈣半水合物的稀釋劑的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于它提供了良好的可分散性，其影響硫酸鈣半水合物與水的混溶性。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用的羧甲基纖維素的量對(duì)于上面提到的特性是重要的，特別是當(dāng)使用位于窄的濃度窗內(nèi)的羧甲基纖維素(或其鹽，尤其是Na-CMC)時(shí)，能夠獲得固化時(shí)間、可推射性、可分散性和粘度的適當(dāng)?shù)钠胶猓鰸舛却坝迷谧罱K的即用型組合物中的羧甲基纖維素(表示成Na-CMC)與硫酸鈣半水合物之間的重量比來(lái)表示。羧甲基纖維素鈉和甲基纖維素的混合物對(duì)于本發(fā)明也是重要的。添加甲基纖維素增加稀釋劑的粘度而不影響可推射時(shí)間。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“即用型”組合物被用于表示通過(guò)將包含組合物的具有水合型硫酸鈣、尤其是硫酸鈣半水合物的第一組分，與包含羧甲基纖維素(或其鹽、尤其是 Na-CMC)的水性溶液的第二組分混合所獲得的組合物。即用型組合物為液體形式，即它處于過(guò)渡形式中，其中水合型硫酸鈣吸收來(lái)自水性介質(zhì)的水，以將半硫酸鹽轉(zhuǎn)變成完全或部分水合的硫酸鈣(即，完全水合的硫酸鈣是二水硫酸鈣)，從而將組合物從液體組合物改變成固體組合物。過(guò)渡形式可以被視為糊劑，即粘稠的混懸液。但是，即用型組合物以液體形式的存在必須持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以使醫(yī)務(wù)人員確保兩種組分正確混合，并允許即用型組合物的給藥，這一切全處在至少約5分鐘至最多約15分鐘的期限內(nèi)。另一方面，即用型組合物的固化時(shí)間不能太長(zhǎng)。重要的是即用型組合物到達(dá)體內(nèi)的靶(例如通過(guò)直接給藥至靶器官)并在該位點(diǎn)處固化。另一個(gè)重要方面是如果固化時(shí)間太長(zhǎng)，存在組合物會(huì)開始從注射位點(diǎn)/孔瀉出的風(fēng)險(xiǎn)，這將導(dǎo)致活性成分的劑量不準(zhǔn)確。為了使組合物在靶器官中分布，組合物在靶位點(diǎn)處的一定程度的散布可能是理想的，但如果固化時(shí)間變得太長(zhǎng)，組合物從靶器官的不希望的清除以及組合物可能運(yùn)輸?shù)襟w內(nèi)不希望的位點(diǎn)并在那里固化的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加。二水硫酸鈣對(duì)硫酸鈣半水合物的水合(固化)起到加速劑的作用。因此，含有硫酸鈣半水合物和二水硫酸鈣混合物的組合物固化非常快，需要有效的阻滯劑。這是本發(fā)明的重要方面，因?yàn)楸疚墓_的一些組合物含有與二水硫酸鈣粒子混合的藥物活性成分。在本發(fā)明的情形中，適合的固化時(shí)間為約5分鐘至約15分鐘或更長(zhǎng)，例如約5分鐘至約20分鐘。在特定情況下，取決于所涉及的靶器官，可以使用更長(zhǎng)的固化時(shí)間。然而， 不期待超過(guò)1小時(shí)的固化時(shí)間是合適的。因此，固化時(shí)間可以是從上面提到的組分(即半水合硫酸鈣、溶解在水性介質(zhì)中的羧甲基纖維素鈉和二水硫酸鈣)混合后約5分鐘至約25 分鐘，例如約5分鐘至約30分鐘、例如約5分鐘至約35分鐘、例如約5分鐘至約40分鐘、例如約5分鐘至約45分鐘、例如約5分鐘至約50分鐘或約5分鐘至約1小時(shí)。決定性的時(shí)間點(diǎn)是當(dāng)即用型組合物不再能夠經(jīng)由裝備有15G針或任何其他適合的針尺寸例如17G(17G =1. 5mm外徑和1. 3mm內(nèi)徑)或18G(18G = 1. 3mm外徑和1. Omm內(nèi)徑)的注射器遞送。在本發(fā)明的組合物的使用中可能重要的其他針尺寸是例如6G、8G、9G、10G、11G、12G、13G、14G、 16G、19G、20G、21G、22G、23G、24G*^G。正如前文中所討論的，可推射時(shí)間可能與固化時(shí)間不同，因?yàn)榧从眯秃齽┛赡苓€沒(méi)有固化就已不能推射。因此，在本發(fā)明的情形中，固化時(shí)間通過(guò)測(cè)量即用型組合物不能經(jīng)由注射器的特定孔口投送的時(shí)間點(diǎn)來(lái)確定(如本文中詳細(xì)描述的)。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“水合”是指將例如硫酸鈣半水合物轉(zhuǎn)化成二水硫酸鈣的化學(xué)過(guò)程。水合過(guò)程典型地通過(guò)向硫酸鈣半水合物添加水性介質(zhì)來(lái)啟動(dòng)，并且取決于添加的水量和硫酸鈣半水合物的量，水合可以是部分或完全的。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ) “部分水合的”意在是指這樣的陶瓷，即其中所添加的水性介質(zhì)的量相當(dāng)于水合一種或多種水合型生物吸收型陶瓷所需的化學(xué)計(jì)算量的至少約20%，而術(shù)語(yǔ)“完全水合的”意在是指這樣的陶瓷，即其中所添加的水性介質(zhì)的量相當(dāng)于水合一種或多種水合型生物吸收型陶瓷所需的化學(xué)計(jì)算量的至多約90%、例如至多95%、至多約99%或至多100%。可推射性在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)組合物的“可推射性”意在是指注射器中的組合物能夠通過(guò)注射器的孔口，所述注射器任選裝備有尺寸為例如6G、8G、9G、10G、11G、12G、13G、14G、 166、196、206、216、226、236、對(duì)6、256或沈6的套管或針或柔性管。在本發(fā)明的情形中，通過(guò)以本文中所描述的量將Na-CMC的水性溶液與CaSO4(半水合物，任選與可以被進(jìn)一步壓實(shí)的二水合物一起)混合，將得到的混合物置于塑料注射器中并手動(dòng)推射所述混合物/漿料， 來(lái)測(cè)試可推射性。當(dāng)不存在能夠阻止混合物在適度力的作用下通過(guò)孔口的混合物的凝塊或障礙物，允許操作人員手動(dòng)推射混合物時(shí)，混合物/漿料被認(rèn)為是可推射的。因此，正如本文中所述，以約0. lmg-8mg Na-CMC/g CaS04、諸如例如0. lmg_6mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_4mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_3mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_2mg Na-CMC/g CaSO4,0. I-Img Na_CMC/gCaS04 或 0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4 范圍內(nèi)，或以下面描述的 R。pt 的量，將Na-CMC的水性溶液與干燥硫酸鈣(半水合物，任選包含作為粉末或壓實(shí)粒子的二水硫酸鈣)進(jìn)行混合，然后使用刮鏟劇烈攪拌，任選和另外將混合物在水浴中在約40°C的溫度下超聲處理不到1分鐘。如果得到的混合物滿足上面陳述的判據(jù)，當(dāng)能夠推射通過(guò)17G 套管時(shí)，混合物被視為是可推射的。此外，在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“可推射時(shí)間”意在是指在此期間即用型組合物能夠推射通過(guò)例如任選裝備有套管或針或柔性管的注射器的孔口的時(shí)間。對(duì)于上面提到的組合物來(lái)說(shuō)，組合物的可推射時(shí)間為約5分鐘至約15分鐘或更長(zhǎng)，例如約5分鐘至約20分鐘、例如約5分鐘至約25分鐘、例如約5分鐘至約30分鐘、例如約5分鐘至約35分鐘、例如約5分鐘至約40分鐘、例如約5分鐘至約45分鐘、例如約5分鐘至約50分鐘或約5分鐘至約1小時(shí)。可分散性/混溶性在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“可分散性”、“可分散能力，，或“混溶性”意在是指兩種或更多種組分能夠彼此分散形成分散體或混懸液的能力。在本發(fā)明中，在與Na-CMC的水性溶液混合之前，硫酸鈣通常為粉末形式。高的可分散性導(dǎo)致兩種組分之間的良好混合/接觸，在最終溶液中形成很少的團(tuán)塊或不形成團(tuán)塊，因此不表現(xiàn)出團(tuán)集作用或表現(xiàn)出低的團(tuán)集作用。它也意在是指在Na-CMC的水性溶液與硫酸鈣混合后，存在任何粒子的非常緩慢的沉降，因此得到的混合物從成分混合的觀點(diǎn)來(lái)看在得到的混合物硬化之前保持均相。這在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中當(dāng)混合物通過(guò)注射器被給藥時(shí)是重要的，因?yàn)楦叩目煞稚⑿詫⒉粫?huì)在注射器底部產(chǎn)生結(jié)塊，導(dǎo)致混合物的堵塞。此外，在這種情況下，高可分散性的一種作用是可以減少水的量并同時(shí)產(chǎn)生可操控的/可推射的均勻漿料。因此，正如本文中所述，以約0. lmg-8mg Na-CMC/g CaS04、諸如例如0. lmg_6mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_4mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_3mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_2mg Na-CMC/g CaSO4,0. I-Img Na-CMC/g CaSO4 或 0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4 范圍內(nèi)的量，或以下面描述的R。pt的量，將Na-CMC的水性溶液與干燥硫酸鈣(半水合物，任選包含作為粉末或壓實(shí)粒子的二水硫酸鈣)進(jìn)行混合，然后使用刮鏟劇烈攪拌，任選和另外將混合物在水浴中在約 40°C的溫度下超聲處理不到1分鐘。如果在得到的混合物中沒(méi)有目測(cè)可見(jiàn)的明顯沉降，則該混合物被視為具有符合本發(fā)明的適合的可分散性。硬化和固化在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“固化時(shí)間”、“凝結(jié)時(shí)間”、“硬化時(shí)間”或“變硬時(shí)間”意在是指從本發(fā)明的組合物最初形成直到完全水合或硬化的時(shí)間長(zhǎng)度。在本發(fā)明的情形中， 固化時(shí)間被認(rèn)為是從組合物成分的混合開始直到所述混合物形成塑性上不可變形的固態(tài)物體的時(shí)間。因此，正如本文中所述，以約0. lmg-8mg Na-CMC/g CaS04、諸如例如0. lmg_6mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_4mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_3mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_2mg Na-CMC/g CaSO4,0. I-Img Na_CMC/gCaS04或0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4 范圍內(nèi)的量，或以下面描述的 Ropt的量，將Na-CMC的水性溶液與干燥硫酸鈣(半水合物，任選包含作為粉末或壓實(shí)粒子的二水硫酸鈣)進(jìn)行混合，然后使用刮鏟劇烈攪拌，任選和另外將混合物在水浴中在約40°C 的溫度下超聲處理不到1分鐘，在混合上述成分至得到的混合物形成固態(tài)塑性上不可變形的物體的時(shí)間跨度中所經(jīng)過(guò)的時(shí)間，被視為固化時(shí)間。粘度術(shù)語(yǔ)“粘度”意在是指動(dòng)態(tài)粘度或絕對(duì)粘度(在20°C和常壓下)，其是流體對(duì)由切變應(yīng)力或拉伸應(yīng)力引起的變形的抗性的度量。因此，“粘度”描述了流體內(nèi)部對(duì)流動(dòng)的阻力， 并可以被認(rèn)為是流體摩擦的度量。因此，某種物體粘度越低，其運(yùn)動(dòng)的容易性(流動(dòng)性)越高。在本發(fā)明的情形中，粘度的適宜范圍為約10-10. OOOmPas，例如約20-9000mPaS、例如約 30-8000mPas、例如約 40_7000mPas、例如約 50_6000mPas、例如約 70-5000mPas、例如約 90-4000mPas、例如約 100_3000mPas 或約 IOmPas、或約 20mPas、或約 30mPas、或約 40mPas 或約50mPas，或在純?nèi)ルx子水的粘度與所使用的特定批次/類型的Na-CMC的粘度之間的范圍內(nèi)，例如約ImPas至約20mPas，例如約2mPas、例如約3mPas、例如約4mPas、例如約5mPas、例如約 6mPas、例如約 7mPas、例如約 IOmPas>^ 13mPas、約 15mPas、約 20mPas。因此，以約 0. lmg-8mg Na-CMC/g CaS04、例如 0. lmg_6mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_4mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_3mg Na_CMC/gCaS04、0. l_2mg Na-CMC/g CaSO4,0. I-Img Na-CMC/g CaSO4或0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4范圍內(nèi)的量，或以下面描述的R。pt的量，將Na-CMC的水性溶液與干燥硫酸鈣(半水合物，任選包含作為粉末或壓實(shí)粒子的二水硫酸鈣)進(jìn)行混合， 然后使用刮鏟劇烈攪拌，任選和另外將混合物在水浴中在約40°C的溫度下超聲處理不到1 分鐘，獲得了粘度范圍為例如約10-10. OOOmPas、例如20-9000mPas、例如約30-8000mPas、 例如約 40-7000mPas、例如約 50_6000mPas、例如約 70_5000mPas、例如約 90_4000mPas、例如約 100-3000mPas 或約 IOmPas、或約 20mPas、或約 30mPas、或約 40mPas 或約 50mPas,或在純?nèi)ルx子水的粘度與所使用的特定批次/類型的Na-CMC的粘度之間的范圍內(nèi)的混合物。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“生物吸收型”意在是指能夠在體液或器官中溶解和/或降解或被人體消除的材料。據(jù)設(shè)想，被植入/注入的組合物從給藥時(shí)間點(diǎn)起至約2-3天、或至約1周、 或至約2周、至約3周、至約1個(gè)月、至約3個(gè)月、至約6個(gè)月、至約1年降解。降解的過(guò)程 /進(jìn)展可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如超聲波、觸診、X-射線或MR技術(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“羧甲基纖維素”意在涵蓋羧甲基纖維素的鹽，包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，尤其是被批準(zhǔn)或能被批準(zhǔn)在包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物內(nèi)使用的鹽類。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，羧甲基纖維素鈉、在本文中還用縮寫Na-CMC表示，是適合的鹽，但是據(jù)設(shè)想，其他羧甲基纖維素鹽可能具有類似效果。此外，可以獲得各種粘度級(jí)別(低、中、高) 的羧甲基纖維素。正如本文的實(shí)施例所顯示的，最適比率R。pt隨著使用的粘度級(jí)別的不同而略有不同。Na-CMC粘度(動(dòng)態(tài)粘度或絕對(duì)粘度(在20°C和常壓下))的適宜范圍為約 10-10. OOOmPas,例如約 20_9000mPas、例如約 30_8000mPas、例如約 40_7000mPas、例如約 50-6000mPas、例如約 70_5000mPas、例如約 90_4000mPas、例如約 100_3000mPas 或約 1 OmPas、或約20mPas、或約30mPas、或約40mPas、或約50mPas，或在純?nèi)ルx子水的粘度與所使用的Na-CMC批次的粘度之間的范圍內(nèi)，例如約ImPas至約20mPas，例如約2mPas、例如約3mPas、例如約4mPas、例如約5mPas、例如約6mPas、例如約7mPas、例如約1 OmPas、約 13mPas、約 15mPas、約 20mPaso最適比率R。pt為約0，Img至約15mg，例如約0，Img至約10mg、例如約0，Img至約 7mg、例如約0，Img至約5mg、例如約0，Img至約:3mg，其中R。pt被定義為即用型組合物中存在的水性溶液中羧甲基纖維素的量(表示成Na-CMC)與硫酸鈣(半水合物與任選的二水硫酸鈣)的總量的比率。在本發(fā)明的情形中，即用型組合物中允許關(guān)于可推射性、可分散性、粘度和固化方面的適合性質(zhì)的羧甲基纖維素的含量的窄的濃度窗，被表示成即用型組合物中存在的羧甲基纖維素的量(表示成Na-CMC)與硫酸鈣半水合物的量的比率R。根據(jù)上述，本發(fā)明提供了羧甲基纖維素、尤其是Na-CMC用于控制包含水合型陶瓷、尤其是硫酸鈣半水合物的組合物的固化時(shí)間的新用途。本發(fā)明還提供了方法和組合物，其不涉及表面活性劑(陽(yáng)離子、陰離子或非離子型)或去污劑類化合物，例如銨鹽、磺酸鹽、脂肪酸及其鹽、長(zhǎng)鏈烷基胺鹽、丙烯酸的衍生物、泊洛沙姆例如普朗尼克及其衍生物等。根據(jù)本發(fā)明，在即用型組合物中有氣泡形成是不希望/不想要的性質(zhì)，并且已知通過(guò)添加如上提到的去污劑類化合物可以使氣泡穩(wěn)定。此外，本發(fā)明提供了包含水合型陶瓷、尤其是硫酸鈣半水合物、和羧甲基纖維素、 尤其是Na-CMC的即用型組合物，其中羧甲基纖維素(尤其是Na-CMC)與水合型陶瓷(尤其是硫酸鈣半水合物)之間的重量比R為約0. Img羧甲基纖維素(以Na-CMC計(jì))/g 二水硫酸鈣至約5mg羧甲基纖維素(以Na-CMC計(jì))/g 二水硫酸鈣。通過(guò)將含有羧甲基纖維素的水性介質(zhì)與包含硫酸鈣半水合物或由其構(gòu)成的組合物混合，提供了即用型組合物，由此形成了糊劑，該糊劑保持液體形式歷時(shí)5-15分鐘、然后固化。水性介質(zhì)典型為水，并且羧甲基纖維素的含量被調(diào)整到使最終的即用型組合物中羧甲基纖維素的量在本文請(qǐng)求保護(hù)的限度內(nèi)(即羧甲基纖維素與硫酸鈣半水合物的比率相當(dāng)于0. Img Na-CMC/g硫酸鈣半水合物至5mg Na_CMC/g硫酸鈣半水合物)，并且水的量應(yīng)該至少相當(dāng)于將硫酸鈣半水合物轉(zhuǎn)變成二水硫酸鈣所需的水的量。根據(jù)化學(xué)計(jì)算，1.OOOg CaSO4 · 1/2H20(0. 007 摩爾)需要 0. 186g 水(1. 5 · 0. 007 摩爾)才能完全轉(zhuǎn)化成CaSO4 ·2Η20，即1. 186g(0. 007摩爾)。為了使得到的糊劑獲得可接受的稠度，每克硫酸鈣半水合物的水量應(yīng)該不超過(guò)1. Og,即1. 0ml。Na-CMC在水中的適合濃度范圍是0. 05-1. 0% w/w,更優(yōu)選為0. 2-0. 4% w/w0 Na-CMC的實(shí)際濃度根據(jù)硫酸鈣粉末混合物的具體組成以及所使用的Na-CMC的分子量的不同而異。根據(jù)本發(fā)明，一種或多種生物吸收型的水合型陶瓷可以選自幾種生物吸收型且生物相容型的水合型陶瓷，該陶瓷可以是非水合的或半水合的或部分水合的。用在本發(fā)明的組合物中的適合的水合型陶瓷可以選自硫酸鈣例如α -硫酸鈣、β -硫酸鈣、硫酸鈣半水合物、二水硫酸鈣(即半水合或部分水合的形式)，或其任何組合。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，一種或多種生物吸收型的水合型陶瓷是硫酸鈣半水合物。硫酸鈣半水合物優(yōu)選為粉末形式，例如具有至多約75 μ m、例如至多約50 μ m、至多約25 μ m或至多約10 μ m的平均粒度?？蛇x地，粉末可以由兩種(或更多種)粒度級(jí)份構(gòu)成；例如一種級(jí)分的粒度< 10 μ m，另一種級(jí)分具有至多約75 μ m、例如至多約50μπι、至多約25 μ m或至多約10 μ m的平均粒度。然而，在優(yōu)選實(shí)施方案中，除了上面提到的一種或多種硫酸鈣半水合物顆粒之外， 組合物的硫酸鈣部分還可以包含未壓縮的和/或壓縮的二水硫酸鈣粒子。因此，組合物可以包含一份壓縮和/或未壓縮的二水硫酸鈣粒子和一份硫酸鈣半水合物?？蛇x地，組合物可以包含一份壓縮的二水硫酸鈣粒子和至少兩份硫酸鈣半水合物，例如三份、四份或五份硫酸鈣半水合物。硫酸鈣半水合物組合物中未壓縮和/或壓縮的二水硫酸鈣粒子的存在，引起固化過(guò)程的觸發(fā)(加速)，因?yàn)槎蛩徕}晶體起到半水合物向二水合物轉(zhuǎn)化的成核位點(diǎn)的作用。因此，起始組合物中二水硫酸鈣的存在使固化時(shí)間變得更短。壓縮的二水硫酸鈣粒子可以通過(guò)在水合過(guò)程中使硫酸鈣半水合物經(jīng)受外加壓力來(lái)獲得。外部壓力使用任何適合的方法來(lái)施加，例如使用機(jī)械或水力手段。通過(guò)在壓力下水合獲得非常致密的陶瓷的原理，可應(yīng)用于任何水合型陶瓷。該方法不需要象正常燒結(jié)工藝中那樣的高溫來(lái)獲得致密結(jié)構(gòu)?？蛇x地，粒子可以采取如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2007/104549中所述的高度致密化陶瓷粒子的形式，由此使硫酸鈣半水合物經(jīng)歷外加壓力例如壓縮，并與外部壓力下的水合相組合。通過(guò)這種方法，在執(zhí)行致密化的同時(shí)進(jìn)行陶瓷的水合，以獲得高度致密化結(jié)構(gòu)。壓縮的二水硫酸鈣粒子由外加壓力例如壓縮、任選與在外部壓力下的至少部分水合相組合來(lái)產(chǎn)生，由此減小了至少部分水合的陶瓷的孔徑和孔隙度，產(chǎn)生了高度致密化粒子結(jié)構(gòu)。因此， 在進(jìn)行硫酸鈣半水合物的水合的同時(shí)執(zhí)行致密化/壓縮，以便獲得高度致密化結(jié)構(gòu)。所獲得(以硫酸鈣為例)的高度致密化結(jié)構(gòu)的特征為典型情況下孔徑至多約lOOnm，例如至多約 75nm、至多約50nm或至多約10nm，并且孔隙度至多約10 %，例如至多約5 %、至多約3 %、至多約2%或至多約1%。例如，在至少lOOMPa、優(yōu)選200Mpa或更高的施加壓力下水合，將孔隙度減少至低于10%，并將孔徑減小至低于lOOnm。因此，可以使用幾種技術(shù)施加外部壓力，例如單軸壓制或等靜壓制(熱或冷)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，向含有所選活性組分的硫酸鈣預(yù)制體施加冷等靜壓制(CIP)是產(chǎn)生高度致密化和均勻體的有效方法。為了最佳的致密化，可以例如在加壓過(guò)程中用囊(例如彈性氣球)覆蓋硫酸鈣體。一般來(lái)說(shuō)，施加的壓力應(yīng)該為至少50MPa，例如至少lOOMPa、至少約200MPa、優(yōu)選為300Mpa或更高。然而，所需壓力根據(jù)所使用的壓制裝置的不同而異。因此，上面提到的壓力適合于CIP的情形，而在例如均勻單軸壓制的情形中，施加的壓力一般更高，例如至多約200MPa、優(yōu)選約300Mpa或更高、約400MPa或更高或約500MPa或更高。該方法詳細(xì)描述在WO 2007/104549中，其在此引為參考。壓縮的二水硫酸鈣粒子可以具有約50-600 μ m,例如約100-500 μ m、約 100-400 μ m或約125-300 μ m的粒度。此外還設(shè)想組合物可以包含一種或多種粒度級(jí)分的
二水硫酸鈣壓縮粒子。硫酸鈣半水合物粉末、二水硫酸鈣粉末以及二水硫酸鈣壓縮粒子或Na-CMC的水性溶液都可以包含一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)。該活性物質(zhì)可以包括但不限于以下的單獨(dú)物質(zhì)或其組合雄激素或其衍生物(例如睪酮)、抗雄激素物質(zhì)(環(huán)丙孕酮、氟他胺、2-羥基氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特)或其衍生物、雌激素或其衍生物、抗雌激素物質(zhì)(例如他莫昔芬、托瑞米芬)或其衍生物、促孕激素或其衍生物、抗促孕激素物質(zhì)或其衍生物、寡核苷酸、助孕素或其衍生物、促性腺激素釋放激素或其類似物或衍生物、 促性腺激素抑制劑或其衍生物、腎上腺和前列腺酶合成抑制劑(例如α-還原酶抑制劑)、 膜外排和膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(例如PSC 833、維拉帕米)，以及其他細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和血管發(fā)生抑制劑。優(yōu)選情況下，活性物質(zhì)選自氟他胺、2-羥基氟他胺和/或比卡魯胺，包括其任何組合，以及任何其他抗雄激素物質(zhì)。組合物中的藥物載量，即組合物中活性物質(zhì)的量，可以在寬的限度內(nèi)變化?；钚晕镔|(zhì)可以存在于向硫酸鈣添加的水性溶液中，或存在于壓實(shí)或未壓實(shí)的作為半水合物或二水合物的硫酸鈣粉末中。本發(fā)明的即用型組合物中活性物質(zhì)的濃度可以在約0. 01% w/w至約 75 % w/w,例如約 0. 01 % w/w 至約 50 % w/w、約 0. 01 % w/w 至約 40 % w/w、約 0. 05 % w/ w至約30% w/w、約0.05% w/w至約20% w/w或約0. w/w至約10% w/w的范圍內(nèi)。因此，某些活性物質(zhì)可能以高達(dá)約75% w/w的量存在于硫酸鈣半水合物粉末和/或二水硫酸鈣粒子或水性溶液中，而根據(jù)所涉及的活性物質(zhì)的性質(zhì)和強(qiáng)度的不同，活性物質(zhì)也可以以低得多的量存在于組合物中。通過(guò)將硫酸鈣半水合物和/或壓縮的二水硫酸鈣粒子與Na-CMC混合，形成了優(yōu)選具有延長(zhǎng)的固化時(shí)間、適合的可推射性和良好的可分散性的糊劑。Na-CMC是由纖維素與氯乙酸鈉反應(yīng)產(chǎn)生的陰離子型水溶性聚合物。該聚合物的特征在于其分子量，該分子量影響在水中溶解時(shí)的粘度，該聚合物的特征還在于取代度，該取代度影響所得溶液的觸變和吸附性質(zhì)。取代度，或DS，是與構(gòu)成纖維素骨架的脫水葡萄糖(anhydroglucose)單位的羥基結(jié)合的羧甲基鈉基團(tuán)(-CH2-COONa)的數(shù)量的平均度量。 在PH高于約4時(shí)，Na-CMC可溶于冷水和熱水中。Na-CMC可以從幾個(gè)商業(yè)制造商購(gòu)買，該制造商包括但不限于來(lái)自Sigma-Aldrich的C9481以及全部來(lái)自Hercules的Blanose 7LF PH^Blanose 7M1F PH^Blanose 7MF PH^Blanose 7M8SF、Blanose 9M31F、Blanose 9M31CF、 Blanose 9M31XF PH、Blanose 7M31C、Blanose 7HF 和 Blanose 7H4F。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)向上述包含半水合物且含有或不含壓縮和/或未壓縮的二水合物粒子的硫酸鈣組合物添加Na-CMC的水性溶液，可以通過(guò)少量調(diào)整Na-CMC的濃度來(lái)調(diào)整如此形成的糊劑的固化時(shí)間，同時(shí)保持所形成的糊劑的可接受的混溶性以及保持通過(guò)具有小套管的注射器的可接受的可推射性。此外，本發(fā)明人令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)以本文中定義的比率添加Na-CMC，待推射的糊劑在整個(gè)推射程序的5-15分鐘內(nèi)可重復(fù)地(可靠地)保持可推射性，這在接近推射程序結(jié)束時(shí)是特別重要的。其他不使用Na-CMC的組合物將對(duì)接近注射程序結(jié)束時(shí)發(fā)生固化更加敏感，這將導(dǎo)致給藥不可靠，并進(jìn)一步導(dǎo)致藥物活性成分的準(zhǔn)確劑量的不確定性，因?yàn)槿拷M合物中只有一部分被給藥。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)添加Na-CMC，繞過(guò)了這一難題，從而允許整個(gè)制備的組合物更安全地給藥/注射，并因此提供了可靠耐用的組合物，允許實(shí)施藥物活性成分的精確劑量給藥。因此，通過(guò)在本發(fā)明的組合物中使用Na-CMC，可以精細(xì)調(diào)節(jié)固化時(shí)間、粘度和可分散性，以適合該組合物的具體應(yīng)用。正如前面提到的，本發(fā)明的一個(gè)重要目的是減少即用型組合物中水的混合量，因?yàn)檫@將影響待注射組合物的最終體積。對(duì)于某些應(yīng)用來(lái)說(shuō)，希望待注射的組合物具有小的體積，因?yàn)檫@將降低組合物所注入的器官上的應(yīng)力。然而，如果不使用分散劑(例如Na-CMC)，固化時(shí)間對(duì)于本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)將變得太短，并且得到的組合物將含有作為非常不均勻結(jié)構(gòu)的部分。因此，基于Na-CMC的溶液有助于延長(zhǎng)的固化速率、增加的粘度和粉末在溶液中改進(jìn)的可分散性的組合效果。使用Na-CMC作為所述制劑的唯一添加劑實(shí)現(xiàn)了所有這些效果。 這些效果對(duì)于基于硫酸鈣半水合物與二水合物兩者的混合物的粉末的制劑來(lái)說(shuō)，是特別有益的。二水合物加速了水合(固化)，即加速了半水合物向二水合物的轉(zhuǎn)化。重要的是，Na-CMC需要完全溶解在水性溶液中才能獲得這種效果。實(shí)現(xiàn)Na-CMC的完全溶解的一種方式是將干燥的聚合物粉末與水(例如新鮮的膜過(guò)濾水例如Milli-Q水) 進(jìn)行混合。然后將該混合物在室溫下攪拌幾個(gè)小時(shí)，然后置于冰箱中過(guò)夜以完全溶解聚合物材料(由此使混合過(guò)程中形成的任何團(tuán)塊在靜置期間溶解)。另一種方式是提供干燥形式的、優(yōu)選具有大的表面積的Na-CMC，以便聚合物在原位立即并完全地溶脹和溶解。優(yōu)選的干燥形式的實(shí)例是薄膜和凍干細(xì)粉。正如上面討論的，被添加到本發(fā)明的藥物組合物中的Na-CMC的量，被表示成相對(duì)于組合物的以克計(jì)的硫酸鈣半水合物(CaSO4 · 1/2H20)組分的以mg計(jì)的Na-CMC重量。包含硫酸鈣半水合物的即用型組合物中Na-CMC的量，為約0. lmg-8mg Na-CMC/g CaSO4半水合物，例如0. lmg-6mg Na-CMC/g CaSO4半水合物、0. l-4mg Na-CMC/g CaSO4半水合物、0. l_3mg Na-CMC/g CaSO4 半水合物、0. l_2mg Na-CMC/g CaSO4半水合物、0. I-Img Na-CMC/g CaSO4 半水合物或0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4半水合物。如果組合物中還存在二水硫酸鈣，有關(guān)參數(shù)還可以是以mg計(jì)的Na-CMC的重量與以克計(jì)的硫酸鈣的總重量之間的比率，即硫酸鈣包括以克計(jì)的作為半水合物和二水合物的硫酸鈣的重量。因此，Na-CMC的量被表示成mg Na-CMC/g CaSO4，其中CaSO4 = CaSO4 · 1/2H20(例如為粉末)的克數(shù)+CaSO4 ·2Η20(例如為壓縮粒子)的克數(shù)。但是，優(yōu)選的比率是相對(duì)于硫酸鈣半水合物的比率，因?yàn)榱蛩徕}半水合物是吸收水的組分。在本文的某些表格中，還計(jì)算了其他比率，因?yàn)檫m合的比率似乎如下在包含硫酸鈣半水合物和別的硫酸鈣、尤其是二水硫酸鈣的即用型組合物中的Na-CMC的量，是約0. lmg-8mg Na-CMC/ gCaS04,例如 0. lmg-6mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_4mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_3mg Na-CMC/g CaSO4,0. l-2mg Na-CMC/g CaSO4,0. I-Img Na-CMC/g CaSO4 或 0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4, 其中CaSO4是硫酸鈣的總重量(即組合物中所有硫酸鈣的重量的總和)，其中CaSO4表示硫酸鈣的總重量，即硫酸鈣半水合物和二水硫酸鈣的總和。
組合物的其他實(shí)施方案如下，其中Na-CMC與硫酸鈣半水合物的重量比率在 0. 25mg/g至0. 75mg/g的范圍內(nèi)，并且Na-CMC與總硫酸鈣含量的重量比率在0. 2mg/g至 0. 5mg/g的范圍內(nèi)。此外，具有等量的CaSO4 · 2H20和CaSO4 · 1/2H20的實(shí)施方案適合于本發(fā)明。
Na-CMC實(shí)施方案I1實(shí)施方案21實(shí)施方案31(mg)/二水硫酸鈣(g)
權(quán)利要求
1.羧甲基纖維素鈉用于控制即用型組合物在水性環(huán)境中的可推射性和固化時(shí)間的應(yīng)用，所述即用型組合物包含壓縮和/或未壓縮的二水硫酸鈣粒子和硫酸鈣半水合物。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中Na-CMC的量為約0.lmg-8mgNa-CMC/g CaSO4,其中CaSO4是硫酸鈣的總重量。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中Na-CMC的量為，例如，0.lmg_6mg Na-CMC/g CaSO4、 0. l-4mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_3mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_2mg Na-CMC/g CaSO4,0. I-Img Na-CMC/g CaSO4 或 0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4,其中 CaSO4 是硫酸鈣的總重量。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中即用型組合物包含一份壓縮的二水硫酸鈣粒子和至少兩份硫酸鈣半水合物。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中硫酸鈣半水合物的量是，例如，約三份、約四份或約五份硫酸鈣半水合物。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其還包含一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)選自以下的單獨(dú)物質(zhì)或其組合雄激素或其衍生物(例如睪酮)、抗雄激素物質(zhì)(環(huán)丙孕酮、氟他胺、 2-羥基氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特)或其衍生物、雌激素或其衍生物、抗雌激素物質(zhì)(例如他莫昔芬、托瑞米芬)或其衍生物、促孕激素或其衍生物、抗促孕激素物質(zhì)或其衍生物、寡核苷酸、助孕素或其衍生物、促性腺激素釋放激素或其類似物或衍生物、促性腺激素抑制劑或其衍生物、腎上腺和前列腺酶合成抑制劑(例如α-還原酶抑制劑)、膜外排和膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(例如PSC 833、維拉帕米)，以及其他細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和血管發(fā)生抑制劑。
8.權(quán)利要求6或7任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性活性物質(zhì)選自氟他胺、2-羥基氟他胺和/或比卡魯胺，包括其任何組合，以及任何其他抗雄激素物質(zhì)。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述羧甲基纖維素以溶解形式使用。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述羧甲基纖維素溶解在水性介質(zhì)例如水中。
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中固化時(shí)間是在向包含硫酸鈣半水合物的組合物添加所述羧甲基纖維素后的約5分鐘至約15分鐘，固化時(shí)間按照本文所述測(cè)量。
12.套件，所述套件包含i)第一組分，其包括(a)硫酸鈣(CaSO4)半水合物，(b)固體或半固體形式的二水硫酸鈣，以及 )第二組分，其包括(c)羧甲基纖維素、尤其是羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)，其中套件中羧甲基纖維素與硫酸鈣的比率R為約0. Img羧甲基纖維素(以Na-CMC計(jì))/g硫酸鈣至約8mg羧甲基纖維素 (以Na-CMC計(jì))/g硫酸鈣。
13.權(quán)利要求12的套件，其中所述比率是約0.5mg羧甲基纖維素(以Na-CMC計(jì))/g硫酸鈣半水合物至約3mg羧甲基纖維素(以Na-CMC計(jì))/g硫酸鈣半水合物。
14.權(quán)利要求12或13的套件，其中比率R是約Img羧甲基纖維素(以Na-CMC計(jì))/g硫酸鈣半水合物至約3mg羧甲基纖維素(以Na-CMC計(jì))/g硫酸鈣半水合物。
15.權(quán)利要求12-14任一項(xiàng)的套件，其中第二組分還包含包括水在內(nèi)的水性介質(zhì)。
16.權(quán)利要求12-15任一項(xiàng)的套件，其中第二組分中的羧甲基纖維素溶解在水中。
17.權(quán)利要求15或16的套件，其中羧甲基纖維素在水中的濃度為約0.05% w/w至約 1 % w/w0
18.權(quán)利要求12-17任一項(xiàng)的套件，其在組分i)和/或組分ii)中包含活性物質(zhì)。
19.權(quán)利要求18的套件，其中活性物質(zhì)是抗雄激素物質(zhì)或其衍生物。
20.權(quán)利要求19的套件，其中活性物質(zhì)是環(huán)丙孕酮、氟他胺、2-羥基氟他胺等。
21.權(quán)利要求12-18任一項(xiàng)的套件，其中二水硫酸鈣以壓縮形式存在于組分ii)中。
22.權(quán)利要求21的套件，其中二水硫酸鈣的壓縮形式還包含活性物質(zhì)，例如在權(quán)利要求18或19中所定義的活性物質(zhì)。
23.權(quán)利要求12-22任一項(xiàng)的套件，其中組分i)的硫酸鈣半水合物以與活性物質(zhì)混合的形式存在。
24.權(quán)利要求15-23任一項(xiàng)的套件，其中組分ii)的水性介質(zhì)不含乙酸。
25.權(quán)利要求12-M任一項(xiàng)的套件用于制備固化時(shí)間為約5分鐘至約15分鐘的即用型組合物的應(yīng)用。
26.權(quán)利要求18-25任一項(xiàng)的套件在醫(yī)藥中的應(yīng)用。
27.通過(guò)將權(quán)利要求1216任一項(xiàng)中定義的組分i)、ii)進(jìn)行混合來(lái)獲得的即用型組合物。
28.固體組合物，其包含(a)硫酸鈣(CaSO4)二水合物，(b)羧甲基纖維素，尤其是羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)，其中組合物中羧甲基纖維素與硫酸鈣的總重量(硫酸鈣半水合物的重量，如果有的話，加上二水硫酸鈣的重量)的比率R為約0. Img羧甲基纖維素(以Na-CMC計(jì))/g總硫酸鈣至約8mg羧甲基纖維素(以Na-CMC計(jì))/g總硫酸鈣，以及(c)權(quán)利要求19或20中定義的活性物質(zhì)。
29.權(quán)利要求觀的組合物，其中所述比率為約0.5mg羧甲基纖維素(以Na-CMC計(jì))/g 總硫酸鈣至約5mg羧甲基纖維素(以Na-CMC計(jì))/g總硫酸鈣。
30.權(quán)利要求觀或四的組合物，其中比率R為約Img羧甲基纖維素(以Na-CMC計(jì))/ g總硫酸鈣至約3mg羧甲基纖維素(以Na-CMC計(jì))/g總硫酸鈣。
31.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的應(yīng)用或權(quán)利要求12-27任一項(xiàng)的套件或即用型組合物，其中所述硫酸鈣半水合物是粉末形式，所述粉末的平均粒度為至多約75 μ m,諸如例如，至多約50 μ m、至多約25 μ m或至多約10 μ m。
32.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的應(yīng)用或權(quán)利要求12-27任一項(xiàng)的套件或即用型組合物，其中如果存在二水硫酸鈣，二水硫酸鈣的粒度為約50 μ m至約600 μ m,諸如例如，約100 μ m至 ^ 500 μ m、^J 100 μ m 400 μ m ^^ 125 μ m 300 μ m。
33.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的應(yīng)用、權(quán)利要求12-27任一項(xiàng)的套件或權(quán)利要求觀_30任一項(xiàng)的組合物，其中如果存在所述一種或多種活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)的濃度以活性物質(zhì)存在于其中的組分或組合物的總重量計(jì)，在約0. 01 % w/w至約75% w/w的范圍內(nèi)，諸如例如，在約0. 01 % w/w至約50% w/w的范圍內(nèi)、在約0. 01 % w/w至約40% w/w的范圍內(nèi)、在約 0. 05% w/w至約30% w/w的范圍內(nèi)、在約0. 05% w/w至約20% w/w的范圍內(nèi)或在約0. 1% w/w至約10% w/w的范圍內(nèi)。
34.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的應(yīng)用、權(quán)利要求12-27任一項(xiàng)的套件或權(quán)利要求觀_30任一項(xiàng)的組合物，其中所述羧甲基纖維素的取代度為每個(gè)單體單位約0. 60至約0. 95個(gè)衍生物，諸如例如，每個(gè)單體單位約0. 80至約0. 95或約0. 90至約0. 95個(gè)衍生物，和/或所述羧甲基纖維素的粘度為約40mPas至約7000mPas，諸如例如，約500mPas至約5000mPas、約 IOOOmPas 至約 4000mPas 或約 2000mPas 至約 3000mPaso
35.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中即用型組合物能推射經(jīng)過(guò)注射器的孔口，所述注射器任選裝備有套管、針或管。
36.權(quán)利要求35的應(yīng)用，其中套管或針的尺寸是15-17G或更小。
37.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中即用型組合物能推射歷時(shí)約5分鐘至約15分鐘。
38.用于制備權(quán)利要求27中定義的即用型組合物或用于制備權(quán)利要求觀-30任一項(xiàng)中定義的組合物的方法，所述方法包括將下列i)和ii)的混合物i) 一種或多種粒度級(jí)分的硫酸鈣半水合物， ) 一種或多種粒度級(jí)分的、固體或半固體形式的二水硫酸鈣，分散在iii)包含羧甲基纖維素鈉的水性溶液中。
39.權(quán)利要求38的方法，其中i)和/或ii)還包含一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性物質(zhì)。
40.用于治療疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要的對(duì)象給藥權(quán)利要求27中定義的即用型組合物或權(quán)利要求觀-30任一項(xiàng)中定義的組合物。
41.權(quán)利要求40的方法，其中即用型組合物通過(guò)注射給藥。
42.權(quán)利要求40-41任一項(xiàng)的方法，其中注射是，例如，腸胃外、皮內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、骨內(nèi)和腹膜內(nèi)注射，或直接注射進(jìn)入特定器官/組織例如前列腺。
43.權(quán)利要求40的方法，其中疾病或病癥與前列腺相關(guān)。
44.權(quán)利要求43的方法，其中疾病是良性前列腺增生、前列腺癌或前列腺炎。
45.權(quán)利要求39的方法，其中一種或多種治療性、預(yù)防性和/或診斷性物質(zhì)選自氟他胺、2-羥基氟他胺和/或比卡魯胺，包括其任何組合，以及任何其他抗雄激素物質(zhì)。
46.權(quán)利要求40-45的方法，其中藥物組合物以包括局部途徑在內(nèi)的腸胃外途徑給藥至前列腺中。
全文摘要
本發(fā)明涉及羧甲基纖維素、尤其是羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素的其他堿金屬或堿土金屬鹽的應(yīng)用，用于控制包含一種或多種生物吸收型陶瓷、尤其是水合型硫酸鈣的組合物的固化時(shí)間，以便于通過(guò)注射插入到體內(nèi)的即用型組合物的制備。
文檔編號(hào)A61L27/20GK102227228SQ200980147708
公開日2011年10月26日 申請(qǐng)日期2009年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月27日
發(fā)明者安德斯·卡爾松, 尼可拉斯·?？松? 拉爾斯·?？恕が敔柮姿简v, 漢斯·萊內(nèi)爾奈斯 申請(qǐng)人:利德斯公司