專利名稱：外周阿片樣受體拮抗劑和其用途的制作方法
外周阿片樣受體拮抗劑和其用途相關申請的交叉引用
本申請要求美國臨時專利申請序列號61/101,201 (2008年9月30日申請)和 61/2 ，581(2009年7月17日申請)的優(yōu)先權，將其每一個的整體結合到本文中作為參考。
背景技術：
阿片樣物質普遍地用于患有晚期癌癥及其它絕癥(terminal disease)的患者，以便減少痛苦。阿片樣物質是活化阿片樣受體的麻醉性藥物，用于止(relieve)痛，阿片樣受體位于中樞神經系統(tǒng)中。然而，阿片樣物質還與中樞神經系統(tǒng)外的受體反應，導致副作用，包括便秘，惡心，嘔吐，尿潴留和嚴重的發(fā)癢。最顯著的是影響胃腸道(GI)，在胃腸道中，阿片樣物質抑制胃排空和腸管的促進運動活性，由此降低腸內傳輸的速度，并引起便秘。阿片樣物質對于疼痛的效果常常受到限制，這是由于所產生的副作用，這種副作用可以使患者虛弱， 并且常常使患者停止使用阿片樣鎮(zhèn)痛藥。除了鎮(zhèn)痛阿片樣物質誘導的副作用之外，研究說明，內源性的阿片樣化合物和受體也可以影響胃腸(GI)道的活動性，并且可以在動物和人中參與腸內活動性和液體的粘膜輸送的正常調節(jié)。(Koch, Τ. R,等人 Digestive Diseases and Sciences 1991，36， 712-728; Schuller, A. G. P.,等人，Society of Neuroscience Abstracts 1998， 24， 524, Reisine, Τ. , and Pasternak, G. , Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555 禾口 Bagnol, D.,等人，Regul. Pept. 1993，47，259-273)。由此，內源性的化合物的異常生理水平和/或受體活性可以導致腸功能障礙。例如，進行手術的患者，特別是腹部手術，常常患有特殊的腸功能障礙，稱為術后 (或外科手術后)腸梗阻，其可以由固有的阿片樣物質水平的變動所引起。類似地，新近生孩子的女性通常患有分娩后腸梗阻，人們認為其由類似的固有阿片樣物質變動(由于生產應激反應)所引起。與術后或產后腸梗阻有關的胃腸功能失調可以典型地持續(xù)3至5天， 一些嚴重的病例可以持續(xù)一周以上。手術之后給予患者阿片樣鎮(zhèn)痛藥(這在現在幾乎是普遍實踐的方法)可以加重腸功能障礙，由此延遲正常腸功能的恢復、延長住院時間、增加醫(yī)療護理成本。甲基納曲酮(“MNTX”)是阿片樣物質拮抗劑納曲酮的衍生物(將胺季銨化)。MNTX 通常以鹽形式提供，例如，溴化物鹽。MNTX的溴化物鹽在文獻中也稱為，例如甲基納曲酮溴化物；N-甲基納曲酮溴化物；納曲酮甲溴化物；納曲酮甲基溴化物；和MRZ 2663BR. MNTX 首先由Goldberg等人報道，如美國專利4，176，186所述。人們認為，將甲基添加到納曲酮的環(huán)氮上，可以形成比納曲酮極性更大和脂溶性更小的帶電荷的化合物，防止MNTX穿過人的血腦屏障。因此，MNTX在外周而不是在中樞神經系統(tǒng)中產生其效果，優(yōu)點是，不會抵消阿片樣物質對中樞神經系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛效果。通常，藥物組合物需要高水平的純度，以便滿足藥物質量和純度的規(guī)定標準。例如，在合成和/或儲存MNTX期間，可以形成雜質，如果存在足夠高數量的雜質，其可以阻礙 MNTX的治療效果，和/或可以具有毒性。因此，具有測定MNTX純度的能力是合乎需要的。為此，重要的是，鑒定、分離和化學表征雜質和降解物，可以作為標準用于確定MNTX純度的色譜分析程序中。
概述
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及MNTX的雜質的鑒定、純化和合成。已經發(fā)現，該化合物可以在制備MNTX的過程中以雜質形式產生，或當MNTX的某些溶液在一定條件下保存時以降解物形式產生。相應地，在某些實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物
權利要求
1.式I的化合物
2.按照權利要求1的化合物，其中Γ是合適的布朗斯臺德酸的陰離子。
3.按照權利要求2的化合物，其中布朗斯臺德酸是鹵化氫、羧酸、磺酸、硫酸或磷酸。
4.按照權利要求2的化合物，其中τ是氯根，溴根，碘根，氟根，硫酸根，硫酸氫根，酒石酸根，硝酸根，檸檬酸根，酒石酸氫根，碳酸根，磷酸根，蘋果酸根，馬來酸根，富馬酸根，磺酸根，甲基磺酸根，甲酸根，羧酸根，硫酸根，甲基硫酸根，三氟乙酸根，或琥珀酸根。
5.按照權利要求4的化合物，其中τ是溴根。
6.按照權利要求1的化合物，其中R1是Ci_4脂族基團，R2是低級烷基。
7.按照權利要求6的化合物，其中R1是(環(huán)烷基)烷基或烯基。
8.按照權利要求7的化合物，其中R1是環(huán)丙基甲基或烯丙基，和R2是甲基。
9.按照權利要求1的化合物，其中所述化合物是式II或II’的化合物
10.按照權利要求9的化合物，其中所述化合物是化合物II-I或ΙΙ-2
11.化合物II-I的結晶形式
12.一種方法，其包括下列步驟(a)提供(R)-N-甲基納曲酮溴化物的樣品；(b)進行(R)-N-甲基納曲酮溴化物樣品的分析；和(c)測定化合物II-I在(R)-N-甲基納曲酮溴化物樣品中的量。
13.按照權利要求12的方法，其中步驟(c)進一步包括測定化合物IV-I在(R)-N-甲基納曲酮溴化物樣品中的量的步驟。
14.按照權利要求13的方法，其中步驟(c)包括測定化合物II-I和化合物IV-I在 (R)-N-甲基納曲酮溴化物樣品中的總量小于大約60 ppm、大約10 ppm、大約5 ppm、大約 3. 3 ppm、大約 2. 5 ppm 或大約 1 ppm。
15.按照權利要求13的方法，其中步驟(c)包括測定化合物II-I和化合物IV-I在 (R)-N-甲基納曲酮溴化物樣品中的總量小于大約25、大約100、大約125、大約150、大約 185、大約187或大約190 ppm。
16.一種方法，其包括下列步驟(a)提供(R)-N-甲基納曲酮溴化物的樣品；(b)提供化合物II-I的樣品
17.一種方法，其包括下列步驟(a)提供(R)-N-甲基納曲酮溴化物的樣品的HPLC色譜；(b)提供化合物II-I的樣品的HPLC色譜
18. —種試劑盒，其包含式I的化合物
19.按照權利要求18的試劑盒，其中化合物是化合物II-I
20.按照權利要求19的試劑盒，其中每個參考標準提供于單獨的管瓶中。
21.按照權利要求19的試劑盒，其中每個參考標準一起提供在相同的管瓶中。
22.包含液體組合物的預裝填注射器，該液體組合物包含式III的化合物
23.按照權利要求22的預裝填注射器，其中該液體組合物包含小于大約25、大約100、 大約125、大約150、大約185、大約187或大約190 ppm的式II的化合物
24.按照權利要求23的預裝填注射器，其中液體組合物包含總量小于大約25、大約 100、大約125、大約150、大約185、大約187或大約190 ppm的式II化合物和式IV化合物
25.包含液體組合物的預裝填注射器，該液體組合物包含化合物III-I
26.按照權利要求25的預裝填注射器，其中該液體組合物包含小于大約25、大約100、 大約125、大約150、大約185、大約187或大約190 ppm的化合物II-1
27.按照權利要求沈的預裝填注射器，其包含總量小于大約25、大約100、大約125、大約150、大約185、大約187或大約190 ppm的化合物II-I和化合物IV-I
28.包含液體組合物的預裝填注射器，該液體組合物包含在0.4 mL水中的8 mg化合物 II1-1，以及化合物II-I
29.按照權利要求觀的預裝填注射器，其中該液體組合物進一步包含2. 6 mg氯化鈉、 0. 16 mg依地酸鈣二鈉和0. 12 mg甘氨酸鹽酸鹽。
30.包含液體組合物的預裝填注射器，該液體組合物包含在0.6 mL水中的12 mg化合物111-1，以及化合物II-I
31.按照權利要求30的預裝填注射器，其中該液體組合物進一步包含3.9 mg氯化鈉、 0. 24 mg依地酸鈣二鈉和0. 18 mg甘氨酸鹽酸鹽。
32.一種方法，其包括下列步驟(i)提供基本上不含鎢的預裝填注射器，其包含單元劑量的液體組合物，該液體組合物包含在0. 4 mL水中的8 mg化合物111-1，以及化合物II-I
33.按照權利要求32的方法，其中患者是患有阿片樣物質引起的便秘的患者。
34.按照權利要求32的方法，其中鎢的存在量小于十億分之50。
35.按照權利要求34的方法，其中鎢的存在量小于十億分之12。
36.按照權利要求32的方法，其中液體組合物進一步包含依地酸鈣二鈉和甘氨酸鹽酸
37. 一種方法，其包括下列步驟(i)提供基本上不含鎢的預裝填注射器，其包含單元劑量的液體組合物，該液體組合物包含在0. 6 mL水中的12 mg化合物111-1，以及化合物II-I
38.按照權利要求37的方法，其中患者是患有阿片樣物質引起的便秘的患者。
39.按照權利要求37的方法，其中鎢的存在量小于十億分之50。
40.按照權利要求39的方法，其中鎢的存在量小于十億分之12。
41.按照權利要求37的方法，其中液體組合物進一步包含依地酸鈣二鈉和甘氨酸鹽酸
42. 一種方法，其包括下列步驟 (a)提供式III的化合物
43.按照權利要求42的方法，其中式III的化合物是化合物III-I
44.按照權利要求42的方法，其中式II的化合物是化合物II-I
45.按照權利要求42的方法，其中氧化劑選自過氧化物、苯醌或過酸。
46.按照權利要求42的方法，其中氧化劑選自過氧化氫、過氧化叔丁基醇、MCPBA(間氯過苯甲酸)、過乙酸、oxone (過一硫酸氫鉀)或DDQ (2，3- 二氯-5，6- 二氰基苯醌)。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的化合物∶其中X-、R1和R2如本文所定義，和其組合物。該化合物包括并且基于雜質甲基納曲酮，一種外周阿片樣物質拮抗劑。
文檔編號A61K31/485GK102307874SQ200980147762
公開日2012年1月4日 申請日期2009年9月30日 優(yōu)先權日2008年9月30日
發(fā)明者奧夫斯拉格 C., 梅盧奇 C., J. 多納托 G., 拉德鮑夫 G., 張 H., 塞利加 J., 羅克瑙思 J., 巴茲納 N., 帕特爾 N., M. 沙 S., R. 費邊 S., 梅加蒂 S., 朱 T. 申請人:惠氏有限責任公司