專利名稱：陰離子寡糖軛合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及陰離子寡糖軛合物，其可以用于模擬被稱為葡糖胺聚糖(GAGs)的陰離子生物活性分子的結構和/或活性。本發(fā)明還涉及該陰離子寡糖軛合物用于探測GAGs 的結合性質和研制新的改進生物活性的試劑的用途。本發(fā)明還涉及制備陰離子寡糖軛合物的方法。這種陰離子寡糖軛合物可以用于預防和/或治療疾病特別是炎癥呼吸疾病的。天然的和合成的陰離子基于糖的化合物一直被使用著，并被開發(fā)用作治療。這樣的化合物的一個公知例子為天然產物肝素，其已經在臨床上作為抗凝劑使用超過80年。肝素經過兩代的改進使得產物對靶點有更高的選擇性和/或特異性。第一種為半合成方法， 其生成表現出更高特異性功能的低分子量肝素。第二種方法包括合成的戊多糖，其對靶蛋白具有選擇性。然而，合成方法包括大約40個化學步驟，這提高了與這些化合物合成相關的技術難度。一種克服由肝素和更廣義上的GAGs的合成所提出的挑戰(zhàn)的方法，已經對準GAG模擬物。一種這樣的模擬物為半合成的硫酸化天然同寡糖。然而，在從天然來源輕易獲得的小尺寸寡糖與在許多生物系統中生成活性的更大的寡糖和多糖之間存在差異。尤其是，獲得含有6個或者更多單糖的寡糖，同時保持結構多樣性以及低成本是特別困難的。仍然持續(xù)需要生產出顯示更高程度選擇性和/或特異性的GAG模擬物，并且其能通過簡單、經濟的方法生產。

發(fā)明內容
發(fā)明簡述一方面，本發(fā)明提供式(I )的陰離子寡糖軛合物
權利要求
1. 一種式(I )的陰離子寡糖軛合物其中
2.根據權利要求1或權利要求2所述的陰離子寡糖軛合物，其中X1和/或&是1或2。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的陰離子寡糖軛合物，其中X1和/或&是2。
4.根據權利要求1至3任意一項所述的陰離子寡糖軛合物，其中&表示從0至4的整數。
5.根據權利要求1至4任意一項所述的陰離子寡糖軛合物，其中&表示從2至6的整數。
6.根據權利要求1至5任意一項所述的陰離子寡糖軛合物，其中&是2。
7.根據權利要求1至6任意一項所述的陰離子寡糖軛合物，其中&是1。
8.根據權利要求1至7任意一項所述的陰離子寡糖軛合物，其中S1和S2獨立選自麥芽三糖、麥芽四糖、麥芽五糖、木四糖、木五糖、殼四糖和殼五糖，其各自包含至少一個陰離子取代基。
9.制備根據權利要求1至8任意一項所述的式(I)的陰離子寡糖的方法
10.根據權利要求1至8任意一項所述的式(I)的陰離子寡糖在制備預防和/或治療炎性呼吸疾病的藥物中的用途，
11.根據權利要求10所述的用途，其中所述炎癥呼吸疾病選自以過敏性反應、哮喘、過敏性呼吸疾病、變應性鼻炎、氣道高反應中的上皮下纖維化、慢性竇炎、反復的變應性鼻炎、囊性纖維變性患者的過敏性支氣管肺曲霉病、COPD、ARDS/ALI、嗜酸性支氣管炎、支氣管擴張、支氣管痙攣、支氣管收縮、支氣管高反應性、支氣管過度生長和支氣管炎癥。
12. 一種預防和/或治療炎性呼吸疾病的方法，其包括給予需要其的主體治療有效量的根據權利要求1至8任意一項所述的式(I )的陰離子寡糖
13.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1至8任意一項所述的陰離子寡糖以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
14.根據權利要求1至8任意一項所述的陰離子寡糖軛合物在測定或篩選中的用途。
15.確定一個或多個陰離子寡糖軛合物的生物活性的測定或篩選，所述測定包括步驟
16.調節(jié)配體活性的方法，其包括用根據權利要求1至8任意一項所述的式(I )的陰離子寡糖軛合物接觸配體，
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述配體是肽、多肽或蛋白質、碳水化合物、脂類、糖蛋白或從天然產物或化學庫篩選獲得的分子。
18.根據權利要求16或權利要求17所述的方法，其中配體是結合于選自肝素、硫酸肝素、軟骨素和透明質酸鹽的葡萄糖胺聚糖的蛋白。
19.根據權利要求16至18任意一項所述的方法，其中所述蛋白選自組胺、細胞因子、干擾素、生長因子、酶、趨化因子或可溶性或細胞或病毒結合受體。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述細胞因子是白介素，其選自如IL-l、IL-2、 IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-IU IL-12、IL-13、IL-14、IL-15 或包括IL-25的IL-17家族成員。
21.根據權利要求19所述的方法，其中所述干擾素選自α-干擾素、干擾素和 Y-干擾素。
22.根據權利要求19所述的方法，其中所述生長因子選自G-CSF、M-CSF、GM-CSF、BDNF、 CNTF、EGF、EPO、FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10、FGF11、FGF12、 FGF12、FGF13、FGF14、FGF15、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF20、FGF21、FGF22、FGF23、LIF、 MCP1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5、M-CSF, MIP1、MIP2、KC、NGF, NT3、NT4、NT5、NT6、NT7、OSM、PBP、PBSF, PDGF, PECAM—l、PF4、RANTES, SCF、TGF α、TGF β ^ TGF β 2、TGF β 3、TNF α、TNF β、 TPO, VEGF, GH和胰島素。
23.根據權利要求19所述的方法，其中所述酶選自超氧化歧化酶、嗜酸細胞陽離子蛋白、類胰蛋白酶(包括類胰蛋白酶)、胃促胰酶、彈性蛋白酶、磷脂酶Α2或前列腺素內過氧化物。
24.根據權利要求19所述的方法，其中所述趨化因子選自嗜酸性粒細胞趨化因子-1、 嗜酸性粒細胞趨化因子-2或嗜酸性粒細胞趨化因子_3。
25.根據權利要求19所述的方法，其中所述可溶性或細胞或病毒結合受體是三磷酸肌醇受體。
26.根據權利要求16至25任意一項所述的方法，其中所述調節(jié)是抑制。
全文摘要
本發(fā)明涉及陰離子寡糖軛合物，其可用于模擬被稱為葡糖胺聚糖(GAGs)的陰離子生物活性分子的結構和/或活性。
文檔編號A61F11/00GK102256990SQ200980148841
公開日2011年11月23日 申請日期2009年10月2日 優(yōu)先權日2008年10月3日
發(fā)明者D·R·庫姆, W·C·克特 申請人:聚糖生物科學私人有限公司