專(zhuān)利名稱(chēng)：作為病毒復(fù)制抑制劑的新的4-氨基-4-氧代丁?；牡闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了可用作抗病毒劑的4-氨基-4-氧代丁?；?。本文公開(kāi)的某些 4-氨基-4-氧代丁酰基肽是強(qiáng)效和/或選擇性的病毒復(fù)制(特別是丙型肝炎病毒復(fù)制)抑制劑。本發(fā)明還提供了含有一種或多種4-氨基-4-氧代丁?；暮鸵环N或多種可藥用載體的藥物組合物。這些藥物組合物可包含4-氨基-4-氧代丁?；淖鳛槲ㄒ坏幕钚詣┗蛘呖砂?-氨基-4-氧代丁酰基肽與一種或多種其它藥物活性劑的組合。本發(fā)明還提供了用于治療病毒感染(包括丙型肝炎感染)的方法。
背景技術(shù)：
據(jù)估計(jì)，世界人口的3%被丙型肝炎病毒所感染。在暴露于HCV的人中，80%至 85%變?yōu)槁愿腥?，至?0%發(fā)展成肝硬化，1-4%發(fā)展成肝細(xì)胞癌。丙型肝炎病毒(HCV) 是美國(guó)慢性肝病最重要的病因之一，據(jù)報(bào)道占急性病毒性肝炎的約15%，慢性肝炎的60% 至70%，肝硬化、晚期肝病及肝癌的多達(dá)50%。慢性HCV感染是美國(guó)、澳大利亞和大多數(shù)歐洲國(guó)家中肝移植最常見(jiàn)的原因。在美國(guó)，丙型肝炎每年造成估計(jì)10000至12000人死亡。盡管HCV感染的急性期通常伴隨溫和的癥狀，但是一些證據(jù)顯示僅有約15%至20%的感染者會(huì)自主清除HCV。HCV是帶包膜的單鏈RNA病毒，其含有約9. 6kb的正鏈基因組。HCV在分類(lèi)上屬于黃病毒科肝病毒屬的成員。已表征出至少4個(gè)HCV病毒株，即GT-I至GT-4。HCV生活史包括進(jìn)入宿主細(xì)胞；翻譯HCV基因組、多蛋白加工和復(fù)制酶復(fù)合物組裝；RNA復(fù)制以及毒粒組裝和釋放。HCV RNA基因組的翻譯產(chǎn)生超過(guò)3000個(gè)氨基酸長(zhǎng)的多蛋白，其通過(guò)至少兩個(gè)細(xì)胞和兩個(gè)病毒蛋白酶來(lái)加工。HCV多蛋白是NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-C00H。已有報(bào)道，細(xì)胞信號(hào)肽酶和信號(hào)肽肽酶負(fù)責(zé)從非結(jié)構(gòu)蛋白 (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)切割所述多蛋白的 N端三分之一(C_El_E2-p7)。NS2-NS3 蛋白酶介導(dǎo)在NS2-NS3位點(diǎn)處的第一順式切割。然后NS3-NS4A蛋白酶介導(dǎo)在NS3-NS4A連接處的第二順式切割。然后NS3-NS4A復(fù)合物在三個(gè)下游位點(diǎn)處切割以分離余下的非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。所述多蛋白的精確加工被聲稱(chēng)對(duì)于活性HCV復(fù)制酶復(fù)合物的形成是關(guān)鍵的。一旦所述多蛋白已被切割，至少包含NS3-NS5B非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的復(fù)制酶復(fù)合物就進(jìn)行組裝。所述復(fù)制酶復(fù)合物是細(xì)胞質(zhì)型和膜結(jié)合型的。所述復(fù)制酶復(fù)合物的主要酶活性包括在NS3中的絲氨酸蛋白酶活性和NTP酶解旋酶活性以及NS5B的RNA依賴(lài)性RNA聚合酶活性。在RNA復(fù)制過(guò)程中，產(chǎn)生基因組RNA的互補(bǔ)負(fù)鏈拷貝。所述負(fù)鏈拷貝用作合成額外正鏈基因組RNA的模板，該模板進(jìn)而可參與翻譯、復(fù)制、包裝或其任何組合以產(chǎn)生后代病毒。功能性復(fù)制酶復(fù)合物的組裝已被描述為HCV復(fù)制機(jī)制的組成部分。2005年4月11日提 ^WlISWiit 60/669, 872 "Pharmaceutical Compositions and Methods of Inhibiting HCV R印lication”通過(guò)引用全文并入本文，其公開(kāi)內(nèi)容涉及所述復(fù)制酶復(fù)合物的組裝。
目前對(duì)丙型肝炎感染的治療通常包括施用與利巴韋林相組合的干擾素，例如PEG 化干擾素(IFN)。如持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)所測(cè)定的目前療法的成功性取決于患者所感染的HCV病毒株以及患者對(duì)治療方案的遵守。只有50%的感染HCV GT-I株的患者表現(xiàn)出持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答。直接作用的抗病毒劑(如ACH-806、VX-950和匪觀3 (匪107的前藥)) 正處于治療慢性HCV的臨床開(kāi)發(fā)階段。由于缺少治療某些HCV株的有效療法以及由于HCV 的高突變率，需要新的療法。本發(fā)明滿足了此需要并且提供了額外的優(yōu)點(diǎn)，其在本文中進(jìn)行了描述。本發(fā)明提供了式I (下文所示)的化合物，包括4-氨基-4-氧代丁?；?。本文中公開(kāi)的式I的4-氨基-4-氧代丁?；木哂锌共《净钚?。本發(fā)明提供了作為強(qiáng)效和/ 或選擇性的丙型肝炎病毒復(fù)制抑制劑的式I化合物。本發(fā)明還提供了含有一種或多種式I 化合物、或者這些化合物的鹽、溶劑化物或?；八?、以及一種或多種可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明還包括通過(guò)向患有某些感染性疾病的患者提供可有效減輕所述疾病或病癥之征兆或癥狀的量的式I化合物而治療這些患者的方法。這些感染性疾病包括病毒感染，特別是HCV感染。本發(fā)明特別包括治療患有感染性疾病的人患者的方法，但是也涵蓋了治療患有感染性疾病的其它動(dòng)物(包括家畜和家養(yǎng)伴侶動(dòng)物)的方法。治療方法包括提供式I化合物作為單一活性劑，或者提供式I化合物與一種或多種其它治療劑之組合。因此，在第一個(gè)方面，本發(fā)明包括式I化合物及其可藥用鹽 在式I中， 表示共價(jià)雙鍵或單鍵，并且基團(tuán)含有0或1個(gè)雙鍵。

發(fā)明內(nèi)容
隊(duì)和1 2符合以下條件之
(I)R1 為-NR10Rn、- (C = 0) NR10R11, - (C = S) NR10R11, - (C = 0) R12, -SO2R12, - (C = 0) OR12、-0 (C = 0) R12、-OR12 或-N(C = 0) R12，并且 R2 為氫、C1-C6 烷基、C3-C7 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(芳基)Ctl-C4烷基，或者(Ii)R1和&相連形成含有0至2個(gè)獨(dú)立地選自N、S和0的額外雜原子的4至7 元雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)任選地與含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子的5至6元雜環(huán)或者5至6元碳環(huán)稠合形成雙環(huán)體系，其中所述5至7元雜環(huán)烷基環(huán)或雙環(huán)體系中的每一個(gè)是任選被取代的；(Iii)R1和& 一起形成5至6元的部分不飽和或芳香基團(tuán)，其與任選地被取代的苯基或吡啶基基團(tuán)任選地稠合；或者(Iv)R1和& 一起形成含有0、1或2個(gè)額外N、S或0原子的任選取代的5至9元橋聯(lián)雜環(huán)，或者形成含有O或1個(gè)額外N、S或0原子的任選取代的5至7元雜環(huán)，所述5至 7元雜環(huán)與任選取代的5至7元碳環(huán)或雜環(huán)稠合形成橋聯(lián)雙環(huán)體系；或者(v) R1和& 一起形成與任選取代的5至9元橋聯(lián)碳環(huán)或雜環(huán)稠合的含有0或1個(gè)額外N、S或0原子的任選取代的4至7元雜環(huán)；或者(vi) R1和& 一起形成具有0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的額外雜原子而其余環(huán)原子為碳的任選取代的雙環(huán)體系，環(huán)為螺環(huán)取向，其總共具有6-12個(gè)環(huán)原子。R3, R4, R5, R6, R7 和 & 獨(dú)立地為(a)氫、鹵素或氨基，或者(b) C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基、(雜芳基)C0-C4烷基、(C3-C7環(huán)烯基)C0-C4烷基、(雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰基或者單-或二-C1-C6烷基氨基，其中每一個(gè)是任選取代的；或者R3和R4可相連形成任選取代的3至7元環(huán)烷基環(huán)或者任選取代的3至7元含1或 2個(gè)獨(dú)立地選自N、S和0的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)；R5和&可相連形成任選取代的3至7元環(huán)烷基環(huán)或者任選取代的3至7元含1或 2個(gè)獨(dú)立地選自N、S和0的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)；R7和&可相連形成任選取代的3至7元環(huán)烷基環(huán)或者任選取代的3至7元含有1 或2個(gè)獨(dú)立地選自N、S和0的雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)?；蛘?，&是C7-C1Jg和或不飽和烴鏈，其(i)與R7共價(jià)鍵合，其中R7是亞甲基或者 &是C7-C11飽和或不飽和烴鏈，其(ii)與任選取代的環(huán)烷基環(huán)共價(jià)鍵合，所述環(huán)烷基環(huán)由 R7和&連接而形成3至7元任選取代的環(huán)烷基環(huán)而形成；并且&為氫、C1-C6烷基或(C3-C7 環(huán)燒基)C0-C2燒基。T是通過(guò)其碳原子相連的四唑基?；蛘撸琓是下式的基團(tuán)
O<Λ 其中&是下述基團(tuán)之一
‘ R9，R9 是羥基、氨基、-C00H、-NRltlR11、-OR12、-SR12、-NRltl (S = 0) R11,-NR10SO2R11,-NR10SO NR11R12, -NR10SO2NR11R12,-(C = 0)OR10, -NR10(C = 0)OR11 或-CONR10R11 ；R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(C3-C7環(huán)烯基)Ctl-C4 烷基、(C3-C7 環(huán)烷基)CH2S02-、(C3-C7 環(huán)烷基)012S02NR1(1-、(雜環(huán)烷基)Ctl-C4 烷基、 (芳基)Ctl-C2烷基或(5至10元雜芳基)Ctl-C2烷基，其中每一個(gè)是任選取代的；
R13R9是式
權(quán)利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R1和&一起形成吡咯烷、哌啶或哌嗪環(huán)，或者與苯基或環(huán)己基環(huán)稠合的哌嗪環(huán)，其中每一個(gè)被0至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取代鹵素、 氧代(OXO)、CONH2、-C00H、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、單和二 -C1-C4烷基甲酰胺以及單和二 -C1-C4烷基氨基甲酸酯。
3.權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中R1和&相連形成吡咯烷、哌啶或哌嗪環(huán)，或者與苯基稠合的哌嗪環(huán)，其中每一個(gè)任選地被O至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取代甲基、-COMl2和氟。
4.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R1為
5.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R1和& 一起形成以下式的基團(tuán)其中每一個(gè)被0至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取代氧代、鹵素、-CONH2, C1-C2燒基、C1-C2烷氧基和C1-C4烷基氨基甲酸酯。
6.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中民為氫或甲基，R4為氫、C1-C4烷基或(C3-C7環(huán)烷基) Cq-C4焼基。
7.權(quán)利要求6的化合物或鹽，其中R5為C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基或(苯基)C0-C2烷基，其中每一個(gè)均未被取代；并且&為氫或甲基。
8.權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中R7為氫或甲基，并且R8為C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基或(苯基)C0-C2烷基，其中每一個(gè)均未被取代；或者R7和&相連形成3至7元環(huán)烷基環(huán)或者含有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、S和0的雜原子的3至7元雜環(huán)烷基環(huán)，其中環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)中的每一個(gè)被0至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取代商素、羥基、氨基、氰基、乙烯基、C1-C2烷基、C2-C4烯基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
9.權(quán)利要求8的化合物或鹽，其中R7為氫并且&為C1-C4烷基或苯基。
10.權(quán)利要求8的化合物或鹽，其中R7和&相連形成乙烯基取代的環(huán)丙基或4至6元環(huán)烷基環(huán)，其被0至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基W1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
11.權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中R3> R4和&獨(dú)立地為氫或甲基；R5為C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基或(苯基)C0-C2烷基，其中每一個(gè)均未被取代；并且R7為氫，R8為C1-C4烷基或苯基；或者R7和&相連形成乙烯基取代的環(huán)丙基或4至6元環(huán)烷基環(huán)，其被0至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
12.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其具有下式
13.權(quán)利要求2中任一項(xiàng)的化合物或鹽，其中
14.權(quán)利要求13的化合物或鹽，其中Rltl為氫或甲基，并且R11為環(huán)丙基。
15.權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中η為0；并且Y不存在，或者為0、S、-0 (C = 0)-或-0 (C = 0) (NR2tl)-，其中‘為氫或甲基
16.權(quán)利要求15的化合物或鹽，其中η為0并且Y為0。
17.權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中Z為
18.權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中Z為以下式的基團(tuán)R21 χΧχγΝγΒ- ^ryvR23 廠哼 01YT nYr22 Txfrxt R21τ */vvOOC X1 X2 IAAJ IR21 xKVN ^5Vr23 ι/yi < R22GfR21 ^rV3 X-xfVN αγυV-gS-/ ^ 或G2"Q3其中W X3> X4和&獨(dú)立地為N或CH，并且^C1-X5中不超過(guò)兩個(gè)為N ；G1^G2, G3和G4獨(dú)立地為CH2、0、S或肌6，其中G1至G4中不超過(guò)兩個(gè)不是氫；Q為N或CH ；R21代表0至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)鹵素、羥基、氨基、氰基、-CONH2、-C00H、C1-C4 烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、單-和二 -C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基，K2為氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、-CONHy-COOHX1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、單-和二 -C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基酯、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基， 或者R22為(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷氧基、(5或6元雜芳基)Ctl-C2烷基、(5或6元雜芳基)Ctl-C2烷氧基、萘基、茚滿基、(5或6元雜環(huán)烷基)Ctl-C2 烷基，或者9或10元雙環(huán)雜芳基，其中每一個(gè)被0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取代(c)鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-C00H、-CONH2,CH3 (C = 0)NH_、C1-C4 烷基、C1-C4 烷氧基、C1-C4 羥基烷基、單-和二 -C1-C4 烷基氨基、-NR8SO2R1 P-C(O) OR11,-NR8COR11,-NR8C (0) 0Rn、三氟甲基、三氟甲氧基，和(d)苯基和5或6元雜芳基，其中每一個(gè)被0或1或更多個(gè)鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C2 烷氧基所取代；R23 ^ 0 M 2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基鹵素、羥基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；并且R24在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫和C1-C2烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物或鹽，其中Z為下式的基團(tuán)
20.權(quán)利要求18的化合物或鹽，其中Z為下式的喹啉
21.權(quán)利要求20的化合物或鹽，其中R21為所述喹啉7位上的甲氧基或乙氧基取代基，并且Ii22為苯基或吡啶基。
22.權(quán)利要求2的化合物或鹽，其中Z為
23.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其具有下式 其中R1和&相連形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或哌嗪環(huán)，或者與苯基稠合的哌嗪環(huán)，其中每一個(gè)任選地被0至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、氨基、CONH2, C1-C4 烷基(C = 0) -C00H、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；R3、R4、R6和&獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基和(C3-C7環(huán)烷基)Ctl-C2烷基； R9 為羥基、氨基、-C00H、-NR10R11, -OR12, -NRltlSO2R11、-(C = 0) OR10 或-CONRltlR11 ； R10> R11和R12獨(dú)立地為氫，或者C1-C6燒基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7環(huán)燒基)C0-C2燒基、(雜環(huán)燒基)C0-C2燒基、 (苯基)Ctl-C2烷基或(5至6元單環(huán)雜芳基)Ctl-C2烷基，其中每一個(gè)被0至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、氧代、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基； 禮6為0至2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基； M為氫或甲基；并且 Z為下式的喹啉其中R21代表所述喹啉7位上的取代基，以及0至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的其它取代基鹵素、 羥基、氨基、氰基、-CONHy-COOHAC1-C4烷基、C2-C4烷?；?、C1-C4烷氧基、單-和二 -C1-C4烷基氨基^1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；并且R22為(苯基)Ctl-C2烷基或(吡啶基Ktl-C2烷基，其中每一個(gè)被0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、氨基、氰基、-C00H、-CONH2, C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 單-和二 -C1-C4烷基氨基、三氟甲基和三氟甲氧基。
24.權(quán)利要求1的化合物或鹽，其具有下式
25.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求M的一種或多種化合物或鹽以及至少一種可藥用載體。
26.一種治療患者丙型肝炎感染的方法，包括向所述患者提供治療有效量的權(quán)利要求 24的一種或多種化合物。
27.權(quán)利要求沈的方法，其中所述治療有效量是足以顯著減少所述患者血液或血清中 HCV抗體數(shù)目的量。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的4-氨基-4-氧代丁?；募捌淇伤幱名}和水合物。本文中定義了變量R、R1、R6-R8、R16、R18、R19、M、n、T、Y和Z。式I的某些化合物可用作抗病毒劑。本文公開(kāi)的4-氨基-4-氧代丁?；臑椴《緩?fù)制(尤其是丙型肝炎病毒復(fù)制)的強(qiáng)效和/或選擇性抑制劑。本發(fā)明還提供了包含一種或更多種4-氨基-4-氧代丁?；暮鸵环N或更多種可藥用載體的藥物組合物。該藥物組合物可包含作為唯一活性劑的4-氨基-4-氧代丁?；?，或者可包含4-氨基-4-氧代丁酰基肽和一種或更多種其它藥物活性劑的組合。本發(fā)明還提供了治療病毒感染(包括丙型肝炎病毒感染)的方法。
文檔編號(hào)A61K31/437GK102245599SQ200980149528
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月10日
發(fā)明者劉翠仙, 張所明, 戈德溫·佩斯, 文卡特·加達(dá)昌達(dá), 李守明, 橋本彰宏, 王祥柱, 米林·德什潘德, 金荷榮, 阿圖爾·阿加瓦爾, 阿維納什·帕德克, 陳大為 申請(qǐng)人:艾其林醫(yī)藥公司