專利名稱：卡培他濱快速崩解片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的快速崩解的藥物劑型，所述劑型具有作為活性成分的5’ -脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他濱)。所述新劑型適合于任何患者，且特別適合于有吞咽固體口服劑型困難的患者，包括兒科和老年人群。
背景技術(shù)：
卡培他濱是一種具有抗腫瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯。它是口服施用的5’ -脫氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)(—種抗腫瘤劑)的全身性前藥?？ㄅ嗨麨I由羅氏(Roche)實驗室以Xeloda 商標名在美國上市?？ㄅ嗨麨I的化學名為5’-脫氧_5_氟_N_[(戊氧基)-羰
基]-胞苷且具有下列結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種薄膜包衣藥物組合物，所述藥物組合物包含卡培他濱和至少一種由甘露醇 (90% )、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(5% )和聚乙酸乙烯酯(5% )的制劑組成的崩解劑，所述組合物其特征在于在USP崩解裝置中在37°C水中在少于2. 5分鐘內(nèi)崩解，且具有約8-13SCU 的硬度。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中，基于核心組合物的總重量，卡培他濱構(gòu)成約10%至約 50%。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，所述組合物包含約50mg至約1500mg的卡培他濱。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，所述組合物包含約IOOmg至約750mg的卡培他濱。
5.權(quán)利要求3所述的組合物，所述組合物包含125mg，175mg,250mg, 350mg或500mg卡培他濱。
6.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中除了甘露醇(90%)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 (5% )和聚乙酸乙烯酯(5% )的制劑以外，另一種崩解劑選自下列組成的組交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，所述交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮具有90%小于15微米的范圍內(nèi)的粒度至90%小于400 微米的范圍內(nèi)的粒度；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；羥基乙酸淀粉鈉；和低取代的羥丙纖維素；或所述崩解劑的任意組合。
7.權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述崩解劑是每單位劑型的約10至約50%。
8.權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述崩解劑是每單位劑型的約20至約40%。
9.權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述崩解劑是每單位劑型的約30%。
10.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述組合物另外含有直接可壓縮的多元醇。
11.權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述醇是甘露醇并且構(gòu)成每單位劑型的約2%至約 25%。
12.權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述甘露醇構(gòu)成每單位劑型的約4%至約20%。
13.權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述甘露醇構(gòu)成每單位劑型的約6%至約16%。
14.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物每單位劑型含約4%至約30%的微晶纖維素。
15.權(quán)利要求14所述的組合物，所述組合物每單位劑型含約8%至約25%的微晶纖維
16.權(quán)利要求14所述的組合物，所述組合物每單位劑型含約12%至約22%的微晶纖維ο
17.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在少于2.5分鐘內(nèi)崩解。
18.權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物含有粘合劑，所述粘合劑選自由下列組成的組羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，預膠化淀粉和冷溶脹玉米淀粉。
19.權(quán)利要求17或18所述的組合物，其中每單位劑型包含約50mg至約1500mg卡培他濱。
20.權(quán)利要求19所述的組合物，其中每單位劑型包含約IOOmg至約750mg卡培他濱。
21.權(quán)利要求19所述的組合物，其中每單位劑型包含125mg，150mg，175mg，250mg， 350mg或500mg卡培他濱。
22.—種藥物組合物，其在USP崩解裝置中在37°C水中在少于2. 5分鐘內(nèi)崩解，所述藥物組合物包含卡培他濱，至少一種由甘露醇(90% )、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(5% )和聚乙酸乙烯酯(5%)的制劑組成的崩解劑，粘合劑，至少一種填充劑，潤滑劑，至少一種甜味劑和至少一種食用香料。23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的薄膜包衣藥物組合物，其在USP崩解裝置中在37°C水中在少于1. 5分鐘內(nèi)崩解，所述藥物組合物包含125mg卡培他濱，35. 72mg無水乳糖，3. 57mg羥丙甲纖維素，37. 50mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，89. 30mg甘露醇(90% )、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 (5%)和聚乙酸乙烯酯(5% )的制劑，
23.21mg甘露醇，46.82mg微晶纖維素，8.22mg硬脂酸鎂，15. 54mg阿司帕坦，3. 22mg糖精鈉，7. 86mg香草醛，1. 47mg苦味掩蔽摻合物和2. 97mg 草莓香料。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的薄膜包衣藥物組合物，其在USP崩解裝置中在37°C水中在少于1. 5分鐘內(nèi)崩解，所述藥物組合物包含150mg卡培他濱，42. 90mg無水乳糖，4. ^mg羥丙甲纖維素，45. OOmg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，107. 16mg甘露醇(90% )、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 (5% )和聚乙酸乙烯酯(5% )的制劑，27. 85mg甘露醇，56. 18mg微晶纖維素，9. 86mg硬脂酸鎂，18. 64mg阿司帕坦，3. 86mg糖精鈉，9. 43mg香草醛，1. 76mg苦味掩蔽摻合物及3. 56mg 草莓香料。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的薄膜包衣藥物組合物，其在USP崩解裝置中在37°C水中在少于1. 5分鐘內(nèi)崩解，所述藥物組合物包含175mg卡培他濱，50. 06mg無水乳糖，5. OOmg羥丙甲纖維素，52. 50mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，125. OOmg甘露醇(90% )、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 (5% )和聚乙酸乙烯酯(5% )的制劑，32. 50mg甘露醇，65. 微晶纖維素，11. 50mg硬脂酸鎂，21. 75mg阿司帕坦，4. 50mg糖精鈉，11. OOmg香草醛，2. 06mg苦味掩蔽摻合物及4. 15mg 草莓香料。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的薄膜包衣藥物組合物，其在USP崩解裝置中在37°C水中在少于1.5分鐘內(nèi)崩解，所述藥物組合物含250mg卡培他濱，71.49mg無水乳糖，7. Hmg羥丙甲纖維素，75. OOmg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，178. 60mg甘露醇(90% )、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 (5% )和聚乙酸乙烯酯(5% )的制劑，46. 43mg甘露醇，93. 63mg微晶纖維素，16. 43mg硬脂酸鎂，31. 07mg阿司帕坦，6. 43mg糖精鈉，15. 71mg香草醛，2. Mmg苦味掩蔽摻合物及5. 93mg 草莓香料。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的薄膜包衣藥物組合物，其在USP崩解裝置中在37°C水中在少于1. 5分鐘內(nèi)崩解，所述藥物組合物含350mg卡培他濱，100. 12mg無水乳糖，10. OOmg羥丙甲纖維素，105. OOmg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，250. OOmg甘露醇(90% )、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 SM (5% )和聚乙酸乙烯酯(5% )的制劑，65. OOmg甘露醇，131. OSmg微晶纖維素，23. OOmg 硬脂酸鎂，43. 50mg阿司帕坦，9. OOmg糖精鈉，22. OOmg香草醛，4. 12mg苦味掩蔽摻合物及 8. 30mg草莓香料。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的薄膜包衣藥物組合物，其在USP崩解裝置中在37°C水中在少于1. 5分鐘內(nèi)崩解，所述藥物組合物含500mg卡培他濱，142. 88mg無水乳糖，14. 28mg羥丙甲纖維素，150. OOmg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，357. 20mg甘露醇(90% )、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(5% )和聚乙酸乙烯酯(5% )的制劑，92. S^ig甘露醇，187. 28mg微晶纖維素，32. 88mg 硬脂酸鎂，62. 16mg阿司帕坦，12. 88mg糖精鈉，31. Mmg香草醛，5. 88mg苦味掩蔽摻合物及 11. 88mg草莓香料。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的薄膜包衣藥物組合物，其在USP崩解裝置中在37°C水中在少于1. 5分鐘內(nèi)崩解，所述藥物組合物含125. OOmg卡培他濱，3. 57mg羥丙甲纖維素， 37. 50mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，89. 30mg甘露醇(90% )、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(5%)和聚乙酸乙烯酯(5% )的制劑，58.93mg甘露醇，46.82mg微晶纖維素，8.22mg硬脂酸鎂，15.5%ig 阿司帕坦，3. 22mg糖精鈉，7. 86mg香草醛，1. 47mg苦味掩蔽摻合物及2. 97mg草莓香料。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的薄膜包衣藥物組合物，其在USP崩解裝置中在37°C水中在少于2. 5分鐘內(nèi)崩解，所述藥物組合物含150. OOmg卡培他濱，4. 28mg羥丙甲纖維素， 45. OOmg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，107. 16mg甘露醇(90%)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(5%)和聚乙酸乙烯酯(5%)的制劑，70. 75mg甘露醇，56. 18mg微晶纖維素，9. 86mg硬脂酸鎂， 18. 64mg阿司帕坦，3. 86mg糖精鈉，9. 43mg香草醛，1. 76mg苦味掩蔽摻合物及3. 56mg草莓香料。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的薄膜包衣藥物組合物，其在USP崩解裝置中在37°C水中在少于2. 5分鐘內(nèi)崩解，所述藥物組合物含175. OOmg卡培他濱，5. OOmg羥丙甲纖維素， 52. 50mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，125. OOmg甘露醇(90%)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(5%)和聚乙酸乙烯酯(5%)的制劑，82.56mg甘露醇，65.5%ig微晶纖維素，11.50mg硬脂酸鎂， 21. 75mg阿司帕坦，4. 50mg糖精鈉，11. OOmg香草醛，2. 06mg苦味掩蔽摻合物及4. 15mg草莓香料。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的薄膜包衣藥物組合物，其在USP崩解裝置中在37°C水中在少于2. 5分鐘內(nèi)崩解，所述藥物組合物含250. OOmg卡培他濱，7. Hmg羥丙甲纖維素， 75. OOmg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，178. 60mg甘露醇(90%)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(5%)和聚乙酸乙烯酯(5% )的制劑，117.92mg甘露醇，93.63mg微晶纖維素，16.43mg硬脂酸鎂， 31. 07mg阿司帕坦，6. 43mg糖精鈉，15. 7Img香草醛，2. 94mg苦味掩蔽摻合物和5. 93mg草莓香料。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的薄膜包衣藥物組合物，其在USP崩解裝置中在37°C水中在少于2. 5分鐘內(nèi)崩解，所述藥物組合物含350. OOmg卡培他濱，10. OOmg羥丙甲纖維素， 105. OOmg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，250. OOmg甘露醇(90% )、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(5% )和聚乙酸乙烯酯(5% )的制劑，165. 12mg甘露醇，131. OSmg微晶纖維素，23. OOmg硬脂酸鎂， 43. 50mg阿司帕坦，9. OOmg糖精鈉，22. OOmg香草醛，4. 12mg苦味掩蔽摻合物和8. 30mg草莓香料。
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的薄膜包衣藥物組合物，其在USP崩解裝置中在37°C水中在少于2. 5分鐘內(nèi)崩解，所述藥物組合物含500. OOmg卡培他濱，14. 28mg羥丙甲纖維素， 150. OOmg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，357. 20mg甘露醇(90% )、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(5% )和聚乙酸乙烯酯(5% )的制劑，235.72mg甘露醇，187.28mg微晶纖維素，32.88mg硬脂酸鎂， 62. 16mg阿司帕坦，12. 88mg糖精鈉，31. 44mg香草醛，5. 88mg苦味掩蔽摻合物及11. 88mg草莓香料。
35.基本上如在前所描述的新藥物組合物、方法、工藝和用途。
全文摘要
本文提供了薄膜包衣藥物組合物，所述組合物包含5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他濱)及至少一種崩解劑，所述崩解劑選自包含下列的組交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(粒度＜15-400μ)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羥基乙酸淀粉鈉，低取代的羥丙纖維素，Ludiflash或這些的任意組合，連同其它藥用賦形劑一起形成快速崩解片劑。
文檔編號A61K9/36GK102369002SQ200980149768
公開日2012年3月7日 申請日期2009年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月16日
發(fā)明者保羅·安東尼·薩姆塔, 內(nèi)夫尼特·哈爾戈文達斯·沙阿, 瑪麗亞·奧克薩納·巴欽斯基, 穆罕默德·拉希德 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司