專利名稱：生物可吸收聚合物組合物和醫(yī)療器材的制作方法
生物可吸收聚合物組合物和醫(yī)療器材生物可吸收聚合物的使用是熟知的，但是對(duì)于應(yīng)用于經(jīng)受高壓、例如暴露在動(dòng)脈收縮和血液流動(dòng)壓力下的醫(yī)療器材而言，有效的生物可吸收聚合物的開發(fā)是生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家一直以來的主要的挑戰(zhàn)。因此，保持其形狀、同時(shí)在合理的時(shí)間范圍內(nèi)降解而不導(dǎo)致劇烈的免疫反應(yīng)的生物可吸收支架的開發(fā)仍然是一個(gè)尚未解決的難題。生物可吸收聚合物包含很寬范圍的不同聚合物。最常見地，生物可吸收聚合物由脂肪族聚酯形成，所述脂肪族聚酯基于交酯主鏈，例如聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚-D， L-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯、乙交酯、均聚物或與共聚單體例如三亞甲基碳酸酯(TMC)或者 ε -己內(nèi)酯(ECL)在共聚物部分中形成的雜聚物。美國(guó)專利6，706，854 ；美國(guó)專利6607Μ8 ； ΕΡ0401844 ；W02006/111578 ；以及Jeon et al,Synthesis and Characterization of Poly (L-Iactide)-Poly ( ε-caprolactone)Multiblock Copolymer. Macromolecules 2003 :36, 5585-5592。此外，在醫(yī)療器材例如支架中使用生物可降解材料可有助于克服一些創(chuàng)傷性應(yīng)激損害，例如再狹窄，其通常與金屬支架有關(guān)。聚丙交酯的合成在化學(xué)上是被充分了解的(例如參見http://www. puracbiomaterials. com/purac bio com, October 10,2009 :http://www, boehringer-ingelheim. com/corporate/ic/pharmachem/products/resomer.asp, October 10，2009)。一旦聚合物形成，其可以與其它聚合物或者藥劑摻合、擠出或模塑，然后經(jīng)歷溫度變化或者物理性應(yīng)力。這一處理可改變最終的晶體結(jié)構(gòu)，得到具有均一的物理特性—— 包含晶體結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能——的組合物材料或者混合物材料。生物可吸收聚合物的摻合物一般包含基礎(chǔ)聚合物(其本身可以是摻合物)以及添加聚合物；所述添加聚合物把額外的分子自由體積賦予給基礎(chǔ)聚合物以允許聚合物的充足的分子運(yùn)動(dòng)，從而使得在生理?xiàng)l件下可以發(fā)生重結(jié)晶。此外，增加的分子自由體積還可增加水分吸收，從而促進(jìn)本體降解動(dòng)力學(xué)。這一性能允許將溫度敏感的藥物活性試劑納入至摻合物中。因?yàn)樽罱K會(huì)導(dǎo)致再狹窄的炎癥是引入任何“異體的”醫(yī)療器材例如金屬支架所引起的主要問題，所以開發(fā)那此使用其它醫(yī)療器材觀測(cè)時(shí)不會(huì)刺激免疫系統(tǒng)的聚合物摻合物也很重要。例如，某些聚合物摻合物的增強(qiáng)的親水性可降低補(bǔ)體系統(tǒng)的激活作用(參見 Dong 等，.Lof Biomedical Materials Research, A 部DOI 10. 1002，2006)。由此，開發(fā)一種用于制備如下的結(jié)構(gòu)穩(wěn)固的醫(yī)療器材例如支架的聚合物摻合物至關(guān)重要，所述醫(yī)療器材將在體內(nèi)保留給定的一段時(shí)間然后降解，而不會(huì)產(chǎn)生大規(guī)模的免疫反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種由聚合物的摻合物形成的組合物，包含由聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯或其混合物和一種共聚物部分形成的聚合物，所述共聚物部分包含與ε -己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯連接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯。所述共聚物部分包含與ε-己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯連接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯，其中所述共聚物部分中的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯序列相對(duì)于ε-己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯無規(guī)分布。廣角X射線散射(WAXS)表現(xiàn)出約16. 48和約18. 76的2 θ值。在某些實(shí)施方案中，所述共聚物部分為與 ε -己內(nèi)酯連接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可以由一種摻合物構(gòu)成，所述摻合物包含約20% (w/w)至約45% (w/w)的聚-L-丙交酯、約30% (w/w)至約50% (w/w)的聚_D_丙交酯以及約10% (w/w)至約35% (w/w)的聚-L-丙交酯-共-TMC (約60/40摩爾比至約80/20 摩爾比，在一個(gè)實(shí)施方案中為約70/30摩爾比)或者聚-L-丙交酯-ε -己內(nèi)酯；聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯為約20% (w/w)至約95% (w/w)；約50% (w/w)至約95% (w/w)；約 60% (w/w)至約 95% (w/w)；或者約 70% (w/w)至約 80% (w/w)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含一種摻合物，所述摻合物由聚-L-丙交酯、 聚-D-丙交酯或其混合物和一種共聚物部分形成，所述共聚物部分包含與ε -己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯連接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯。所述共聚物部分中的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯序列相對(duì)于ε-己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯無規(guī)分布，并且所述組合物中存在至少約95% (w/w)的非晶態(tài)材料。在某些實(shí)施方案中，非晶態(tài)材料的百分比為至少約98% (w/w)或者99% (w/w) 0在不同實(shí)施方案中，組合物的結(jié)晶度百分比范圍為約0% (w/w)至約 10% (w/w)、約 20% (w/w)至約 70% (w/w)、約 30% (w/w)至約 60% (w/w)或者約 30% (w/w)至約 60% (w/w) ο所述組合物還可以由聚合物的摻合物形成，其包含由聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯或其混合物和一種共聚物部分形成的聚合物，所述共聚物部分包含與ε -己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯連接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯。所述共聚物部分中的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯序列相對(duì)于ε -己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯無規(guī)分布，并且廣角X射線散射 (WAXS)的2 θ值為約16. 65和約18. 96。所述WAXS 2 θ值可以還包含位于約12. 00、約 14. 80、約 20. 67、約 22. 35、約 23. 92、約 24. 92、約 29. 16 和約 31. 28 的峰。在DSC分析中，聚合物組合物的Tm峰可在約180°C和約217°C或者約178°C和約 220 °C。


圖1--DSCP11228未處理的(原始)材料
圖2--DSCP11228120°C退火處理15分鐘
圖3--DSCP11228120°C退火處理15分鐘并且施加應(yīng)力
圖4--DSCP11369未處理
圖5--DSCP1136980°C退火處理15分鐘
圖6--DSCP1136980°C退火處理15分鐘并且施加應(yīng)力
圖7--DSCP11371未處理
圖8--DSCP1137180°C退火處理15分鐘
圖9--DSCP1137180°C退火處理15分鐘并且施加應(yīng)力圖 10-WAXS Pl 1371 未處理圖 lla-WAXS Pl 1371 80°C退火處理 15 分鐘圖lib-峰值分析WAXS P11371 80°C退火處理15分鐘
圖12a_WAXS Pl 1371 80°C退火處理15分鐘并且施加應(yīng)力圖12b-峰值分析WAXS P11371 80°C退火處理15分鐘并且施加應(yīng)力圖 13-WAXS Pl 1369 未處理圖 14a-WAXS Pl 1369 80°C退火處理 15 分鐘圖14b-峰值分析WAXS P11369 80°C退火處理15分鐘圖15a_WAXS Pl 1369 80°C退火處理15分鐘并且施加應(yīng)力圖15b-峰值分析WAXS P11369 80°C退火處理15分鐘并且施加應(yīng)力圖 16-WAXS P11228 未處理圖 17a_WAXS Pl 1228 120°C退火處理 15 分鐘圖17b-峰值分析WAXS P11228 120°C退火處理15分鐘圖18a_WAXS P11228 120°C退火處理15分鐘并且施加應(yīng)力圖18b-峰值分析WAXS P11228 120°C退火處理15分鐘并且施加應(yīng)力圖 19a-伸長(zhǎng)率 Pl 1369圖 19b-伸長(zhǎng)率 P11371圖 20a-拉伸強(qiáng)度 Pl 1369圖 20b-拉伸強(qiáng)度 Pl 137具體實(shí)施例方式本發(fā)明的生物可吸收聚合物和組合物可以制成球囊擴(kuò)張式支架 (balloon-expandable stent)，其可以卷曲在用于輸送至血管內(nèi)的球囊輸送導(dǎo)管系統(tǒng)?；蛘撸錾锟晌罩Ъ芸梢詾樽耘蛎浭?。所述球囊擴(kuò)張式醫(yī)療器材包括熱球囊或者非熱球囊。生物可吸收聚合物的性能允許支架在球囊導(dǎo)管上的卷曲和擴(kuò)張而不使材料變形，例如支架斷裂。所述生物可吸收聚合物的晶體性能可在卷曲和/或擴(kuò)張過程中發(fā)生變化，從而改善機(jī)械性能例如拉伸強(qiáng)度、蠕變，并減慢降解動(dòng)力學(xué)。在分解過程中，本發(fā)明的生物可吸收聚合物與現(xiàn)有技術(shù)中可知的其它生物可吸收聚合物相比，表現(xiàn)出更低的免疫原性，例如減少的IL-2或者其它細(xì)胞因子產(chǎn)物。當(dāng)在生理?xiàng)l件(例如37°C的磷酸鹽緩沖溶液)下儲(chǔ)存1個(gè)月后，本發(fā)明的生物可吸收聚合物的體外降解動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)出小于5%的總分解率；在其它實(shí)施方案中，在生理?xiàng)l件下儲(chǔ)存1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月或者6個(gè)月后，所述總分解率小于約10 %、20 %、30 %或40 %。如本文所定義，總分解率涵蓋在分子性能的變化，例如，分子量、結(jié)晶性能、質(zhì)量損失或者力學(xué)性能的損失。當(dāng)制成支架時(shí)，本發(fā)明的生物可吸收聚合物在植入后的至少約1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、 5個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年或者3年的時(shí)間里，能保持足夠的機(jī)械強(qiáng)度以維持血管通暢。本發(fā)明的支架在結(jié)構(gòu)上可以被設(shè)置為與任意的血管形狀一致。生物可吸收聚合物代表著很寬范圍的不同聚合物。一般，生物可吸收聚合物包括如下的脂肪族聚酯，所述脂肪族聚酯基于交酯主鏈，例如聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、 聚-D，L-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯、乙交酯、內(nèi)酯，其為均聚物或共聚物形式，也可為與共聚單體例如三亞甲基碳酸酯(TMC)或者ε-己內(nèi)酯(ECL)形成的共聚物部分形式。美國(guó)專利 6，706，854 ；美國(guó)專利 6，607，548 ;ΕΡ0401844 ；以及 Jeon et al, Synthesis and Characterization of Poly (L-Iactide)-Poly ( ε-caprolactone)Multiblock Copolymer.Multiblock Copolymers Macromolecules 2003 :36，5585-5592。所述共聚物包含例如足夠長(zhǎng)的L-丙交酯或者D-丙交酯部分，從而使得共聚物可以結(jié)晶并且在乙交酯、聚乙二醇(PEG)、ε-己內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯或者單甲氧基封端的PEG(PEG-MME)的存在下不會(huì)完全地空間受阻。例如，在某些實(shí)施方案中，聚合物中可順序排列多于7、8、9、10、 50、75，100、150 或 250 的 L-丙交酯或者 D-丙交酯。Fukushima et al. Sterocomplexed polylactides(Neo-PLA)as hiRh-performance bio-based polymers :their formation, properties and application. Polymer International 55:626-642(2006)。這些 L-丙交酯或者D-丙交酯的嵌段可以允許交叉部分結(jié)晶，甚至是在摻混組合物組分中加入抗沖改性劑的情況下也是如此。這樣的摻合物使得可以通過制備具有單或雙Tg(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)的聚合物組合物或摻合物而設(shè)計(jì)專用于器材的聚合物組合物或摻合物。具有共聚物的組合物的交叉部分結(jié)晶一般在使用如下的共聚物時(shí)產(chǎn)生，所述共聚物中的共聚單體的摩爾比范圍為約 50 50 至約 60 40,99 1、95 5,90 10,88 12,70 30 或者 80 20。本發(fā)明的生物可吸收聚合物包含很寬范圍的不同濃度的聚合物混合物。例如，交酯聚合物——例如聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚-D，L-丙交酯、聚-L-D，L-丙交酯或者任意前述聚合物的摻合物——的含量范圍為約20% (w/w)至約95% (w/w)。每種丙交酯聚合物的重量百分比范圍也可以是聚合物的約20% (w/w)至約95% (w/w),40% (w/w)至約 95% (w/w)、約 50% (w/w)至約 95% (w/w)、約 60% (w/w)至約 95% (w/w)、約 70% (w/w) 至約95% (w/w)或者約70% (w/w)至約80% (w/w)。聚合物的比濃對(duì)數(shù)粘度為約1. 8至約9. 0、約2. 0至約4. 4，或者約2. 5至約3. 8。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可以包含約70% (w/w)的比濃對(duì)數(shù)粘度(IV)為約2. 5 至約3. 8的聚-L-丙交酯，其與共聚物組分例如比濃對(duì)數(shù)粘度(IV)為約1.2至約1.8，或者約1. 4至約1. 6的聚-L-丙交酯-共-三亞甲基碳酸酯(TMC)(約60/40摩爾比至約80/20 摩爾比，在一個(gè)實(shí)施方案中為約70/30摩爾比)混合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合物組合物包含一種如下的摻合物，所述摻合物含有約70% (w/w)的比濃對(duì)數(shù)粘度(IV)為約2. 0至約4. 4或者約2. 5至約3. 8的三嵌段聚-L-丙交酯-共-聚乙二醇(PEG) (99/1摩爾比)，所述三嵌段聚-L-丙交酯-共-聚乙烯醇與比濃對(duì)數(shù)粘度(IV)為約1.2至約1.8、或者約1.4至約1.6的聚-L-丙交酯-共-TMC (約60/40摩爾比至約80/20摩爾比，在一個(gè)實(shí)施方案中為約70/30摩爾比) 混合ο所述聚合物組合物還可以包含一種如下的摻合物，所述摻合物含有約70% (w/ w)的比濃對(duì)數(shù)粘度(IV)為約2.0至約4. 4或者約2. 5至約3. 8的二嵌段聚-L-丙交酯-共-PEG-MME (單甲醚)(95/5摩爾比)，所述二嵌段聚-L-丙交酯-共-PEG-MME與比濃對(duì)數(shù)粘度(IV)為約1. 2至約1. 8或者約1. 4至約1. 6的聚-L-丙交酯-共-TMC (約60/40 摩爾比至約80/20摩爾比，在一個(gè)實(shí)施方案中為約70/30摩爾比)混合。如果ε-己內(nèi)酯取代共聚物中的TMC，那么所述共聚物的比濃對(duì)數(shù)粘度(IV)為1.2至2.6(注意，其適用于任何ε -己內(nèi)酯對(duì)TMC的任何取代)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物組合物包含一種如下的摻合物，所述摻合物含有約 20% -45% (w/w)的聚-L-丙交酯、約35% (w/w)至約50% (w/w)的聚_D_丙交酯以及約 10% (w/w)至約35% (w/w)的聚-L-丙交酯-共-TMC(約60/40至約80/20摩爾比，在一個(gè)實(shí)施方案中為約70/30摩爾比)或者聚-L-丙交酯-ε -己內(nèi)酯。另一個(gè)實(shí)施方案可能包含分別為約33% (w/w) ,47% (w/w)和約20% (w/w)，或者約40% (w/w) ,40% (w/w)和約20% (w/w)的如下各組分聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、 聚-L-丙交酯-共-TMC (約60/40至約80/20摩爾比，在一個(gè)實(shí)施方案中為約70/30摩爾比)或者聚-L-丙交酯-ε -己內(nèi)酯。包含聚-L-丙交酯-共-TMC或者聚-L-丙交酯-ε -己內(nèi)酯的摻合物的共聚物的比濃對(duì)數(shù)粘度(IV)為約0.8-2. 6,1.2-2. 6，1.2-1. 8或者1.4-1.6(如果TMC取代ε -己內(nèi)酯，那么共聚物的比濃對(duì)數(shù)粘度(IV)可為約0. 8至6. 0,1. 2-2. 4,1. 4-1. 6,2. 0-2. 4)。所述聚合物摻合物還可以包含比例在10 l(w/w)至1 10 (w/w)范圍內(nèi)變化的聚-L-丙交酯-ε -己內(nèi)酯和聚-L-丙交酯-共-TMC的共聚物混合物。本發(fā)明的聚合物組合物或者摻合物可以允許在L和D部分之間形成丙交酯外消旋體或者立體復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)；在某些實(shí)施方案中，立體復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)可以在活性藥物成分、 小分子、肽或者蛋白質(zhì)或者賦形劑之間形成。這些類型的晶體進(jìn)一步增強(qiáng)了支架或者醫(yī)療器材的力學(xué)性能。外消旋體(立體復(fù)合)晶體結(jié)構(gòu)的形成可以由包含下述結(jié)合物的制劑產(chǎn)生聚-L-丙交酯與聚-D-丙交酯和聚-L-丙交酯-共-TMC ；聚-D-丙交酯與聚-L-丙交酯-共-TMC ’聚-L-丙交酯與聚-D-丙交酯-共-TMC ；聚-L-丙交酯與聚-D-丙交酯與聚-D-丙交酯-共-TMC ’聚-L-丙交酯-共-PEG與聚-D-丙交酯-共-TMC ；以及聚-D-丙交酯-共-PEG與聚-L-丙交酯-共-TMC、二嵌段聚-D-共-L-丙交酯與聚-L (或D)-丙交酯-共-TMC和二嵌段聚D-共-L-丙交酯與聚L (或D)-丙交酯-共-TMC (在上面所示的每種情況中，ε-己內(nèi)酯可以取代TMC)。當(dāng)由熔體或者由溶液結(jié)晶時(shí)，聚-L-丙交酯或者聚-D-丙交酯的均勻溶液分別采用左手或者右手103螺旋構(gòu)象，并且通過在結(jié)晶晶胞內(nèi)成對(duì)排列而生成R晶體形態(tài)。β晶體形態(tài)僅出現(xiàn)在高溫拉伸的溶液紡絲纖維中，其特征為在一個(gè)斜方晶胞中具有6個(gè)S1螺旋， 并且可以重新排列為更加穩(wěn)定的R晶體形態(tài)。當(dāng)由熔體或者由溶液結(jié)晶時(shí)，聚-L-丙交酯和聚-D-丙交酯的摻合物可以形成外消旋體立構(gòu)復(fù)合物。這一復(fù)合物的熔點(diǎn)比純聚對(duì)映異構(gòu)體的 R 晶體形態(tài)高 50°C。Brochu et al. ,Sterocomplexation and MorpholoRY of Polylactides. Macromolecules :5230-5239 (1995)。聚合物的摻合物還可以形成非晶態(tài)混合物。美國(guó)專利US6，794，485。結(jié)晶度百分比可以通過差示掃描量熱法(DSC)來測(cè)定。Sarasua, et al. Crystallinity and mechanical properties of optically pure polylactides and their blends, Polymer Engineering and Science :745-753 (2005)。聚丙交酯外消旋體組合物還具有“冷可成型或可彎曲”的能力而無需加熱，這在合物摻合物納入有一種容易變性的藥物試劑時(shí)是重要的。本發(fā)明的冷可彎曲支架不需要加熱就能變得足夠柔軟以在載體裝置上卷曲或者適應(yīng)具有不規(guī)則形狀的器官空間。冷可成型包括的生理和環(huán)境溫度為約15°C至約37. 5°C。當(dāng)在器官空間例如動(dòng)脈血管管腔內(nèi)植入時(shí)， 冷可彎曲支架可以提供給擴(kuò)張的支架器材足夠的柔性。例如，就支架而言，在某些實(shí)施方案中，希望使用這樣的聚合物組合物，其在制成后具有顯著量的非晶態(tài)聚合物部分，并當(dāng)支架通過在輸送球囊上卷曲或者通過在用于植入的擴(kuò)張式球囊上伸展而發(fā)生應(yīng)變時(shí)結(jié)晶。這樣的冷可彎曲聚合性支架的實(shí)施方案不需要在植入進(jìn)體內(nèi)的輪廓曲面空間之前預(yù)熱至柔性狀態(tài)。冷可彎曲能力還允許這些聚合物的混合物在生理和環(huán)境溫度下卷曲和擴(kuò)張而不產(chǎn)生
8裂紋。Martins et al. Control the Strain-Induced Crystallization of Polyethylene Terephthalate by Temporally VaryinR Deformation Rates :A Mechano—optical Study). Polymer. 2007 :48,2109-2123。本發(fā)明的方法中可能使用的生物可吸收聚合物的其它實(shí)例包括脂肪族聚酯、生物玻璃纖維素、乙交酯的殼聚糖膠原共聚物、丙交酯的共聚物、彈性蛋白、彈性蛋白原、血纖蛋白、乙交酯/L-丙交酯共聚物(PGA/PLLA)、乙交酯/三亞甲基碳酸酯共聚物(PGA/TMC)、丙交酯/四甲基乙交酯共聚物水凝膠、丙交酯/三亞甲基碳酸酯共聚物、丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物、丙交酯-σ -戊內(nèi)酯共聚物、L-丙交酯/dl-丙交酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、改性蛋白質(zhì)、尼龍-2PHBA/ γ -羥基戊酸酯共聚物(PHBA/HVA)、PLA/ 聚環(huán)氧乙烷共聚物，PLA-聚環(huán)氧乙烷(PELA)、聚氨基酸、聚三亞甲基碳酸酯、聚羥基烷酸酯聚合物(PHA)、聚亞烴基草酸酯、聚二乙二酸亞丁酯、聚羥基丁酸酯(PHB)、聚N-乙烯基吡咯烷酮、聚原酸酯、聚烷基-2-氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚氰基丙烯酸酯、聚縮酚肽、聚二氫吡喃、聚-dL-丙交酯(PDLLA)、聚酰胺酯、草酸的聚酯、聚乙醇酸交酯(PGA)、聚亞胺碳酸酯、聚丙交酯(PLA)、聚原酸酯、聚對(duì)二氧環(huán)己酮(PDO)、多肽、聚磷腈、多聚糖、聚氨酯(PU)、 聚乙烯醇(PVA)、聚-β-羥基丙酸酯(PHPA)、聚-β-羥基丁酸酯(ΡΒΑ)、聚-σ-戊內(nèi)酯、 聚- β -烷酸、聚- β -蘋果酸(PMLA)、聚-ε -己內(nèi)酯(PCL)、偽聚氨基酸、淀粉、三亞甲基碳酸酯(TMC)和酪氨酸基聚合物。美國(guó)專利US7，378，144。藥物組合物可以摻合在聚合物中或者可以通過噴霧、浸漬或者刷涂涂布在聚合物摻合物上。美國(guó)公開文本 US2006/017^83A1，US2006/0173065A1, US2006/188547A1, US2007/129787Alo或者，藥物組合物可以微囊化并且之后摻合在聚合物中。美國(guó)專利 US6，020，385。如果藥物組合物共價(jià)連接于聚合物摻合物，那么它們可以通過雜雙官能度交聯(lián)劑或者均雙官能度交聯(lián)劑連接于單體或者聚合物(參見http://www, piercenet. com/ products/browse, cfm ？ fldID = 020306)。應(yīng)理解，摻合、涂布或粘附有藥物組合物的聚合物摻合物可以制備而不需要過多實(shí)驗(yàn)。所述藥物組合物可以包含(i)藥物試劑，例如(a)抗血栓藥劑例如肝素、肝素衍生物、尿激酶、和PPack(右旋苯丙氨酸脯氨酸精氨酸氯代甲基酮)；(b)抗炎癥藥劑例如地塞米松、強(qiáng)的松龍(prednisolone)、腎上腺酮(corticosterone)、布地縮松 (budesonide)、雌激素、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)和馬沙拉嗪(mesalamine) ； (C)抗腫瘤/抗增殖/抗縮瞳藥劑例如紫杉醇、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、順鉬、長(zhǎng)春堿、 長(zhǎng)春新堿、埃博霉素(印othilone)、內(nèi)皮他丁(endostatin)、血管他丁(angiostatin)、 血管肽素(angiopeptin)、能夠阻斷平滑肌細(xì)胞增殖的單克隆抗體、胸苷激酶抑制劑、雷怕霉素(rapamyCin)、40-0-(2-羥乙基)雷怕霉素(依維莫司)、40_0_苯甲基-雷怕霉素、40-0-(4，-羥甲基)苯甲基-雷怕霉素、40-0-[4，-(1，2_ 二羥乙基)]苯甲基-雷怕霉素、40-烯丙基-雷怕霉素、40-0-[3’ -(2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環(huán)_4(S)_基-丙基-2’-烯-1’-基]-20 雷怕霉素、(2’ :E，4’S) -40-0-(4',5'. 二羥基戊 _2’-烯-1’-基) 雷怕霉素、40-(K2羥基)乙氧羰基甲基-雷怕霉素、40-0-(3-羥丙基)雷怕霉素、40-0-(羥基)己基-雷怕霉素、40-0-[2-(2_羥基)乙氧基]乙基-雷怕霉素、40-0-[(3S)-2， 2 二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷怕霉素、40-0-[(2S)-2，3-二羥丙基-1-基]-雷怕霉素、40-0- -乙酰氧基)乙基-雷怕霉素、40-0-(2-煙酰氧基)乙基-雷怕霉素、40-0-[2-(N-25嗎啉代)乙酰氧基-雷怕霉素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷怕霉素、40-0[2-(N-甲基-N’ -哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷怕霉素、39-0-去甲基-3. 9， 40-0，0乙烯-雷怕霉素、Q6R)-26-二氫-40-0-(2-羥基)乙基-雷怕霉素、28-0甲基雷怕霉素、40-0- (2-氨基乙基)-雷怕霉素、40-0- (2-乙酰氨基乙基)-雷怕霉素、40-0 (2-煙酰胺基乙基)_雷怕霉素、40-0-(N-甲基-咪唑-2’ -基-羰基草酰胺基)乙基)-30雷怕霉素、40-0- (2-乙氧羰基氨基乙基)-雷怕霉素、40-0- (2-甲苯基磺胺乙基)-雷怕霉素、 40-0-[244，，5，- 二乙氧羧基_1，，2，，3，-三唑-1，-基)-乙基]雷怕霉素、42-表-(四唑基)雷怕霉素(他克莫司)、和42-[3_羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸]雷怕霉素(西羅莫司脂化物(temsirolimus)) (W02008/086369) ； (d)麻醉試劑例如利多卡因、丁哌卡因和羅哌卡因；(e)抗凝劑例如右旋-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸氯代甲基酮、包含RGD肽的化合物、肝素、水蛭素、抗凝血酶化合物、血小板受體拮抗劑、抗凝血抗體、抗血小板受體抗體、阿司匹林、前列腺素抑制劑、血小板抑制劑和蜱抗血小板多肽；(f)血管細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)劑例如生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄激活因子、和翻譯啟動(dòng)子；(g)血管細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑例如生長(zhǎng)因子抑制劑、生長(zhǎng)因子受體拮抗劑、轉(zhuǎn)錄阻抑物、翻譯阻抑物、復(fù)制抑制劑、抑制抗體、抗生長(zhǎng)因子的抗體、由生長(zhǎng)因子和細(xì)胞毒素構(gòu)成的雙功能分子、由抗體和細(xì)胞毒素構(gòu)成的雙功能分子； (h)蛋白激酶和酪氨酸抑制劑(例如，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostins)、染料木黃酮、喹喔啉)；(i)前列環(huán)素類似物；(j)膽固醇降低試劑；(k)血管生成素；(1)抗微生物試劑例如三氯生、頭孢菌素、氨基糖苷和呋喃妥因(nitrofurantoin) ； (m)細(xì)胞毒素試劑、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑和細(xì)胞增值效應(yīng)物；(η)血管舒張?jiān)噭缓?ο)干涉內(nèi)源性血管作用機(jī)制的試劑； ( )基因治療試劑，包含反義DNA和RNA以及DNA編碼，其用于(a)反義RNA，(b)替代缺陷或者不足的內(nèi)源性分子的tRNA或者rRNA，(c)包含生長(zhǎng)因子例如酸性和堿性的成纖細(xì)胞生長(zhǎng)因子的血管生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子a和P、血小板衍化內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板衍化生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子a、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和胰島素樣生長(zhǎng)因子，(d)細(xì)胞周期抑制劑，包含CD抑制劑，以及(e)胸苷激酶(”TK”)和其它應(yīng)用于干涉細(xì)胞增殖的試劑。 可以納入聚合物混合物的其它藥物試劑包括阿卡波糖、抗原、β -受體阻滯劑、 非甾體抗炎藥(NSAID)、強(qiáng)心苷、乙酰水楊酸、病毒抑制劑、阿柔比星、阿昔洛韋、順鉬、放線菌素、α-以及β-擬交感神經(jīng)藥、奧美拉唑、別嘌呤醇、前列地爾、前列腺素、金剛烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨蝶呤、S-氨基水楊酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛爾、咪唑硫嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎貝特、比卡魯胺、地西泮和地西泮衍生物、布地奈德、丁苯羥酸、丁丙諾啡、美沙酮、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、坎地沙坦、卡巴西平、卡托普利、頭孢菌素、西替利嗪、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、茶堿和茶堿衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯丁替諾、可樂定、磺胺甲基異惡唑、可待因、咖啡因、維他命D和維他命D的衍生物、考來烯胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達(dá)哌唑、地索高諾酮、地奈德、雙胼屈嗪、地爾硫卓、 麥角堿)、茶苯海明、二甲基亞砜、二甲硅油、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、阿霉素、多西拉敏、達(dá)哌唑、苯并二氮雜、雙氯芬酸、糖苷類抗生素、地昔帕明、益康唑、 ACE抑制劑、依那普利、麻黃堿、腎上腺素、促紅細(xì)胞生成素和促紅細(xì)胞生成素衍生物、嗎啡烷、鈣拮抗劑、依立替康、莫達(dá)非尼、奧利司他、多肽類抗生素、苯妥英、利魯唑、利塞膦酸、昔多芬、托吡酯、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、雌激素和雌激素衍生物、孕酮和孕酮衍生物、睪酮和睪酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、乙柳酰胺、依托芬那酯、依托貝特、非諾貝特、依托炔 (etofyne)、依托泊苷、泛昔洛韋、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、芬太尼、芬替康唑、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、氟康唑、氟達(dá)拉賓、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他丁、促濾泡素、福莫特羅、磷霉素、呋塞米、夫西地酸、加洛帕米、更昔洛韋、吉非羅齊、慶大霉素、銀杏、圣約翰麥芽汁、格列本脲、脲衍生物作為口服降糖藥、胰高血糖素、氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘腦激素、戈舍瑞林、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、 胍乙啶、鹵泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明質(zhì)酸、胼苯噠嗪、氫氯噻嗪和氫氯噻嗪衍生物、水楊酸、羥嗪、依達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哌胺、胰島素、干擾素、 碘和碘衍生物、異康唑、異丙腎上腺素、葡萄糖醇和葡萄糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮基布洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲狀腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、賴諾普利、利舒脲、洛非帕明、洛莫司汀、咯哌丁胺、氯雷他定、麥普替林、甲苯咪唑、美貝維林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛爾、甲丙氨酯、美羅培南、馬沙拉嗪、甲琥胺、安乃近、二甲雙胍、甲氨蝶呤、哌甲酯、甲基潑尼松龍、美噻噸、甲氧氯普胺、 美多洛爾、甲硝唑、米安舍林、咪康唑、米諾四環(huán)素、米諾地爾、米索前列腺、絲裂霉素、咪唑斯汀、莫西普利、嗎啡和嗎啡衍生物、月目草、納布啡、納洛酮、痛立定、萘普生、那可汀、那他霉素、新斯的明、尼麥角林、尼克剎米、硝苯地平、尼氟滅酸、尼莫地平、尼莫拉唑、尼莫司汀、 尼索地平、腎上腺素和腎上腺素衍生物、諾氟沙星、止吐劑(novamine sulfone)、那可汀、 制霉菌素、氧氟沙星、奧蘭扎平、奧沙拉嗪、奧美拉唑、奧莫康唑、恩丹西酮、奧沙西羅、苯唑西林、奧昔康唑、羥甲唑啉、泮托拉唑、對(duì)乙酰氨基酚、帕羅西汀、噴昔洛韋、口服青霉素、噴他佐辛、己可可堿、己酮可可堿、佩吩嗪、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、苯基丁氮酮、苯妥英、哌迷清、噴哚洛爾、哌嗪、吡拉西坦、哌吡氮平、吡貝地爾、吡羅昔康、普拉克索、普伐他丁、哌唑嗪、普魯卡因、普馬嗪、丙哌維林、萘氧丙醇胺、異丙安替比林、前列腺素、丙硫異煙胺、丙羥茶堿、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、 茶丙特羅、利血平、利巴韋林、利福平、利培酮、利托那韋、羅匹尼羅、羅沙替丁、羅紅霉素、螺可吉寧、蘆丁和蘆丁衍生物、賽藜蘆、喘樂寧、沙美特羅、東莨菪堿、丙炔苯丙胺、舍他康唑、 舍吲哚、舍曲林、硅酸鹽、萬艾可、辛伐他汀、谷留醇、索它洛爾、司谷氨酸、斯帕沙星、大觀霉素、螺旋霉素、螺普利、安體舒通、司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒芬尼、舒巴坦、磺酰胺、柳氮磺胺吡啶、消嘔寧、舒他西林、舒噻嗪、舒馬曲坦、氯琥珀膽堿、他克林、他克莫司、他林洛爾、他莫昔芬、牛磺羅定、他扎羅汀、替馬西泮、替尼泊苷、替諾昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、 特布他林、特非那定、特利加壓素、特他洛爾、四環(huán)素、四氫唑林、可可堿、茶堿、布噻嗪、他巴唑、吩噻嗪、塞替派、噻加賓、泰必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、 硫鳥嘌呤、噻克索酮、苯酰胺桂胺、替扎尼定、妥拉蘇林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌松、金喜素、拖拉塞米、抗雌激素、曲馬多、曲馬唑啉、群多普利、反苯環(huán)丙胺、曲匹地爾、曲拉唑酮、曲安奈德和曲安奈德衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、三氟尿苷、甲氧芐胺嘧啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普立啶、曲洛磷胺、托孟他定、氨基丁三醇、間胺黃、曲克蘆丁、妥洛特羅、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、伐昔洛韋、丙戊酸、萬古霉素、氯化維庫(kù)溴銨、萬艾可、文拉法辛、維拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、維洛沙秦、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿酰胺、長(zhǎng)春瑞賓、長(zhǎng)春西汀、維喹地爾、華法林、煙酸占替諾、希帕胺、扎魯司特、扎西他賓、齊多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆、澤坦平及其類似物。參見美國(guó)專利 US6, 897，205 ；以及 US6, 838，528 ；US6, 497，729。所述醫(yī)療器材包括任意的用于植入的醫(yī)療器材，包括支架、電極的覆蓋物、導(dǎo)管、 引線、植入型起搏器、電復(fù)律器或者除顫器殼體、硬脊膜開閉件或者縫合線、脊柱保持架、關(guān)節(jié)、螺釘、桿、眼神經(jīng)種植體、股骨釘、髖關(guān)節(jié)替代物、骨板、移植物例如骨移植物、防護(hù)器材、 移植物固定器、吻合裝置、血管周隙包裹物、縫合線、U形釘、腦水腫分流器、透析移植物、結(jié)腸造瘺袋貼附裝置、引流管、用于起搏器和植入型電復(fù)律器和除顫器的引線、椎體盤、骨釘、 縫合錨、止血屏障、壓板、螺釘、板、夾片、血管植入體、組織粘合劑和密封劑、組織支架、不同類型的敷料(例如傷口敷料)、骨替代材料、腔內(nèi)器材、血管支架等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述醫(yī)療器材包括支架，其在結(jié)構(gòu)上被設(shè)計(jì)為當(dāng)被布置在動(dòng)脈或者靜脈內(nèi)時(shí)原位擴(kuò)張并且與血管內(nèi)腔匹配以在傷口位置處重新建立血液的流動(dòng)。所述支架可以被構(gòu)建為具有許多不同布置方式以使得其在布置之前是卷曲的并且一旦布置后處于生理?xiàng)l件下是可擴(kuò)張的。本發(fā)明的醫(yī)療器材包括多種實(shí)施方式的生物可降解聚合物支架，和/或具有不同構(gòu)型的支架壁。美國(guó)專禾Ij US6, 117，165，US7, 108，714和US7, 329，277 代表了這種支架的幾個(gè)實(shí)例。支架可以是包括支桿的管狀結(jié)構(gòu)，其被設(shè)計(jì)為允許血液穿越其壁以使得當(dāng)血液流經(jīng)所述區(qū)域時(shí)，臨近的組織被浸泡或者與其接觸。具體的支架設(shè)計(jì)形式取決于支架在徑向和縱向上的尺寸。本發(fā)明還提供制備生物可吸收聚合物植入體的方法，包括摻合一種可結(jié)晶聚合物組合物，其包含與一種與改性共聚物連接的聚-L-丙交酯和/或聚-D-丙交酯的基礎(chǔ)聚合物，所述改性共聚物包含嵌段共聚物或嵌段無規(guī)共聚物形式的聚L(或D)-丙交酯-共-TMC或者聚L (或D)-丙交酯-共-ε -己內(nèi)酯，其中丙交酯的鏈段長(zhǎng)度足以允許其與聚-L-丙交酯或者聚-D-丙交酯聚合物一起在不同濃度下交叉部分結(jié)晶；模塑、擠出或者澆注所述聚合物組合物以在結(jié)構(gòu)上形成植入體例如支架；以及切割所述植入體以形成需要的式樣。在不同實(shí)施方案中，多于7、8、9、10、50、75、100、150或者250個(gè)L或D-丙交酯可以在聚合物中順序排列。Fukushim a et al. Sterocomplexed polylactides (Neo-PLA) as high-performance bio-based polymers :their formation, properties and application. Polymer International 55:626-642(2006)。對(duì)于聚合物合成領(lǐng)域的技術(shù)人員來說聚合反應(yīng)是已知的。其原理、應(yīng)用、以及技術(shù)例如用于聚合反應(yīng)的引發(fā)和分子量控制可以參見George Odian, Principles of Polymerization.第 4 版 2004 Wiley-Interscience。聚合物、聚 _L_ 丙交酯和聚-D-丙交酯可以通過相應(yīng)單體的聚合反應(yīng)來制備。最常用的催化劑為辛酸亞錫，但是其它催化劑例如二丁基四氯化錫(IV)和二丁基二氯化錫(II)也可以使用。聚合反應(yīng)也可以使用引發(fā)劑來引發(fā)，例如乙二醇或者長(zhǎng)鏈醇。所述反應(yīng)可以使用熔融聚合、本體聚合或任意其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的聚合技術(shù)來進(jìn)行。聚合物的合成揭示于美國(guó)專利US6，706，854、 US6，607，548、EP0401844、W02003/057756 和 W02006/111578。Jeon et al. Synthesis and Characterization of Poly (L-Iactide)-Poly ( ε-caprolactone)Multiblock Copolymer. Macromolecules 2003 :36, 5585-5592。聚-L-丙交酯-共-ε -己內(nèi)酯的合成也在 Macromolecules 2003 :36，5585-5592中揭示。此外，所述聚合物還可購(gòu)得。經(jīng)銷商包括 http//www, purac. com, http//www, boehringer-ingelheim. com/corporate/honme/home, asp, www, lakeshorebio. com 以及 http://www, absorbables, com。所述聚合物的 IV 包括約1. 2至約4. 4、約1. 2至約1. 8、約2. 0至約4. 4以及約2. 5至約3. 8。在某些實(shí)施方案中，可以使用IV小于約2. 0和大于約4. 5的聚合物。例如，所需分子量的聚-L-丙交酯由丙交酯單體通過開環(huán)聚合來合成。將L-丙交酯(Imol)、辛酸亞錫[5mmol，單體/催化劑比例(M/C)為200]和1，6-己二醇05mmol)稱入帶有機(jī)械攪拌器的圓底燒瓶中。所述產(chǎn)品在氯仿中溶解并且通過0. 45 μ m孔隙的膜濾器微濾。將聚合物溶液傾倒至過量的甲醇中而使聚合物沉淀，過濾，并且在真空下干燥。反應(yīng)條件例如M/C、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間可以被調(diào)整以控制聚-L-丙交酯的分子量，這是本領(lǐng)域的已知技術(shù)。優(yōu)選的催化劑為辛酸亞錫，但是其它催化劑例如二氯化錫(II)或者引發(fā)劑例如乙二醇也可以使用。聚-L-丙交酯聚合物的Tm的一般范圍為約160°C至約194°C并且IV為約 2. 0 至約4. 4(例如參見美國(guó)專利US6, 706，854,US6, 607，548,EP0401844,W02003/057756 以及 W02006/111578)。所需分子量的聚-D-丙交酯可以由丙交酯單體通過開環(huán)聚合來合成。將D-丙交酯 (Imol)、辛酸亞錫[5mmol，單體/催化劑比例(M/C)為200]和1,6-己二醇(25mmol)稱入帶有機(jī)械攪拌器的圓底燒瓶中。所述燒瓶使用干燥的氮?dú)鈦頉_洗并且浸入130°C的油浴中 5小時(shí)。所述產(chǎn)品在氯仿中溶解并且通過0.45 μ m孔隙的膜濾器微濾。將聚合物溶液傾倒至過量的甲醇中而使聚合物沉淀，過濾，并且在真空下干燥。反應(yīng)條件例如M/C、反應(yīng)溫度以及反應(yīng)時(shí)間可以被調(diào)整以控制聚-D-丙交酯的分子量，這是本領(lǐng)域的已知技術(shù)。優(yōu)選的催化劑為辛酸亞錫，但是其它催化劑例如二氯化錫(II)或者引發(fā)劑例如乙二醇也可以使用。 聚-D-丙交酯聚合物的Tm的一般范圍為約160°C至約194°C并且IV為約2. 0至約4. 4。無規(guī)共聚物部分使用D-或L-丙交酯和ε -己內(nèi)酯單體通過開環(huán)聚合反應(yīng)來合成。美國(guó)專利 US6, 197，320、US6, 462，169、US6, 794，485。將己內(nèi)酯(IOOmmol)、D_ 或 L-丙交酯(lOOmmol)、辛酸亞錫(Immol)、以及1，6_己二醇(0. 5mmol)加入配有電磁攪拌棒的玻璃安瓿中。所述安瓿在90°C下使用氮?dú)鉀_洗三次后在真空下密封并且在油浴中加熱至 150°C，攪拌M小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，使安瓿碎裂，將聚合物溶解在氯仿中并且通過0.45 μ m 孔隙的膜濾器微濾。將聚合物溶液傾倒至過量的甲醇中而使聚合物沉淀，過濾，并且在真空下干燥。通過控制反應(yīng)條件，例如丙交酯/ ε -己內(nèi)酯比例、單體/催化劑配給量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，來控制共聚物部分的分子量。優(yōu)選的催化劑為辛酸亞錫，但是其它催化劑例如二氯化錫(II)或者引發(fā)劑例如乙二醇也可以被使用。通過控制D-或L-丙交酯的摩爾比，可控制無規(guī)共聚物部分中順序排列的L-丙交酯的數(shù)量，其范圍可以是10-20、20-30、 30-40、40-50、100-150、或者 150-200。(例如參見 ΕΡ1468035Β1、美國(guó)專利 6，706，854、 W02006/111578A1和W003057756A1)。在上述的合成步驟中，TMC可替代ε -己內(nèi)酯。在不同實(shí)施方案中，可以使用包含聚-L-丙交酯和聚-D-丙交酯的二嵌段共聚物。 在聚合物混合物的摻合過程中，L-和D-丙交酯的二嵌段共聚物的使用可以加強(qiáng)同時(shí)含有 D-和L-丙交酯的外消旋晶體結(jié)構(gòu)的形成，而不是均一的對(duì)映異構(gòu)體的共結(jié)晶。在丙交酯聚合物的合成過程中，單體可以通過促使反應(yīng)“完全”和/或使用已知的萃取技術(shù)例如溶劑萃取或者超臨界二氧化碳萃取而從反應(yīng)中萃取出來。美國(guó)專利 5，670，614。用于控制藥物遞送的聚合物必需是生物相容的并且一致地降解為非毒性的分子，其為非致突變的，非細(xì)胞毒性的以及非炎性的?？捎糜谥苽浔景l(fā)明聚合物摻合物的聚酸酐和聚酯的實(shí)例包括乳酸、羥基乙酸、羥基丁酸、扁桃酸、己內(nèi)酯、癸二酸、1，3_雙(對(duì)羧基苯氧基)丙烷(CPP)、雙(對(duì)羧基苯氧基)甲烷、十二烷二酸(DD)、間苯二甲酸(ISO)、對(duì)苯二甲酸、己二酸、富馬酸、壬二酸、庚二酸、辛二酸(辛烷二酸)、衣康酸、聯(lián)苯-4，4’_ 二甲酸以及二苯甲酮_4，4’ - 二甲酸的聚合物和共聚物。聚合物可以是芳香族的，脂肪族的，親水性的或者疏水性的。聚合物的摻合物使用已知的方法來形成，例如溶劑混合或者熔體混合。在溶劑混合步驟中，每種用于摻合的聚合物按照需要的重量在需要量的合適的有機(jī)溶劑或者溶劑混合物中以及混合的聚合物溶液中混合。然后去除有機(jī)溶劑，例如通過蒸發(fā)，留下聚合物摻合物的殘留物。藥物活化試劑或者添加劑可以通過將藥物活化試劑或者添加劑溶解或者分散在摻合物溶液中然后移除溶劑而納入至聚合物摻合物中。這一方法尤其可用于制備納入有對(duì)升高的溫度敏感的藥物活化試劑的聚合物摻合物。在熔體混合步驟中，這些聚合物可以一起熔融或者分別使每種聚合物達(dá)到各自的熔融溫度之后再相互混合一段預(yù)定的時(shí)間，例如從約2分鐘至約30分鐘(5、10、15、20 和25分鐘)。之后將所述摻合物冷卻至室溫。藥物活化試劑或者添加物可以通過將其溶解或分散在摻合物溶液中或者單獨(dú)的熔體溶液中然后摻合而納入。美國(guó)專利公開文本 US2006/0172983。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)、結(jié)晶溫度(T。)以及熔融溫度(Tm)為聚合物摻合物的重要特性。摻合聚合物的溶混性表現(xiàn)為摻合物具有單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)(由摻合物的成分而發(fā)生位移或者變寬)。具有兩個(gè)或更多的Tg的摻合物表示出聚合物溶混性的程度。所述聚合物摻合物還可以不存在熔融溫度(Tm)，其表示為一種非晶態(tài)聚合物摻合物，或者表現(xiàn)出單個(gè)或多個(gè)熔融溫度。多個(gè)熔融溫度表示如下的結(jié)晶聚合物，其中的晶體為單個(gè)或多個(gè)均一對(duì)映異構(gòu)體，或者共部分晶體例如聚-L-丙交酯和聚-D-丙交酯之間的立構(gòu)復(fù)合的或者外消旋晶體結(jié)構(gòu)。本發(fā)明包括一種多晶型聚合物體系，其具有不同程度的溶混性(并且由此具有不同的相區(qū)尺寸)，這可影響力學(xué)性能和降解動(dòng)力學(xué)。聚合物摻合物的分子量或者粘度一般為聚合物組分的平均分子量和粘度。這些聚合物可以使用熔體捏合法例如使用雙輥軋機(jī)、密煉機(jī)(Banbury mixture)、單螺桿擠出機(jī)、雙螺桿擠出機(jī)、嚙合同向螺桿擠出機(jī)和多螺桿擠出機(jī)混合在一起。Chris Rauwendaal. Mixing in Polymer Processing. Wiley,1993 ；http://www, rauwendaal. com ；www, randcastle. com。所述聚合物摻合物還可以通過板材擠出、型材擠壓、吹塑薄膜擠出、吹塑、 旋轉(zhuǎn)模塑、熱成型加工、壓縮模塑、傳遞模塑或者注塑來加工。www, me. gatech. edu/ jonathan. colton/me4210/polymer. pdf。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯和聚-L-丙交酯-共-TMC (或者 ε -己內(nèi)酯)在一起干混。原料組分在各自干燥后在干燥的氮?dú)庀略诙噍STurbula型摻合機(jī)中進(jìn)行干混。然后將干混物供給至擠出機(jī)或注塑機(jī)中?；蛘撸龈稍锏慕M分可以各自計(jì)量加入擠出機(jī)或者模塑機(jī)中。擠出之后，將所述聚合物摻合物在其Tg(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度) 至外消旋體的Tm以上的溫度范圍內(nèi)加工。在擠出機(jī)或者模塑機(jī)中進(jìn)行的混合過程中，所述聚合物組分被軟化和/或熔融， 之后流進(jìn)擠出機(jī)或者模塑機(jī)的塑煉單元。它們可看作是獨(dú)立的熔融區(qū)域，直至塑煉螺桿(一個(gè)或多個(gè))的運(yùn)轉(zhuǎn)施加剪切流和拉伸流而使得充分混合。這種丙交酯對(duì)映異構(gòu)體之間的強(qiáng)制充分混合使得形成外消旋晶體結(jié)構(gòu)。由于高分子量，在溫度為對(duì)映異構(gòu)體的Tm(即 180°C)以上但是低于外消旋體的IU230°C)時(shí)在熔體中形成外消旋凝膠。外消旋體在約195°C時(shí)開始結(jié)晶，從而需要可能超過外消旋體的Tm的更高的熔融溫度和/或額外的混合以及熔體拉伸。本發(fā)明的聚-L-丙交酯/聚-D-丙交酯外消旋體的Tm的一般范圍為約 195°C至約 235°C。Brochu et al. Sterocomplexation and MorpholoRY of Polylactides. Macromolecules 1995 28 :5230。所述聚合物摻合物還可以被熔融澆注或者輸送至壓縮模具(傳遞模具)。所述聚合物可以被模塑或者被擠出以形成最終的器材?；蛘撸鼍酆衔飺胶衔锟梢允侨芤夯蛘吣z澆注。在溶液或者凝膠澆注中，在移除溶劑相的過程中，結(jié)晶出現(xiàn)在聚合物的摻合物中。通過控制溶劑移除速率，可控制部分之間的結(jié)晶。所述溶劑澆注薄膜或者管材可以經(jīng)歷進(jìn)一步的等溫重結(jié)晶熱處理。在熔融過程中，通過對(duì)熔體進(jìn)行高度混合和通過將溫度提高至對(duì)映異構(gòu)體的Tm以上，可加強(qiáng)高M(jìn)w聚丙交酯晶體的立構(gòu)復(fù)合結(jié)構(gòu)的形成。Brochu et al. Sterocomplexation and Morphology of Polylactides. Macromolecules 1995 28: 5230。完成的或半完成的器材或者部件可以經(jīng)歷進(jìn)一步的等溫重結(jié)晶熱處理。所述聚合物組合物可以由市場(chǎng)上購(gòu)得的粒狀材料和共聚物添加劑制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，干燥的組分根據(jù)所需要的重量比稱重并加入至容器中旋轉(zhuǎn)30分鐘或者直至獲得均一的混合物，并且可以對(duì)其進(jìn)一步干燥，例如在真空中在60°C持續(xù)8-12小時(shí)或過夜。 所述徹底混合的組分可以熔融摻合并注塑成一對(duì)匹配的板。所述組合物可以在185-250°C 的熔融溫度使用長(zhǎng)徑比為16 1-32 1或者M(jìn) 1-26 1的螺桿以2-lOOrpm擠出。所述聚合物摻合物可以被擠出以形成例如管材，片材或者纖維。所述管材可被裁切為支架或者薄片。此外，所述片材或者纖維可以裁切并制成支架。支架形成可以在動(dòng)脈成形術(shù)中使用的組織工程支架。所述支架被置于變窄的血管管腔以支撐血管壁。將支架置入在有問題的動(dòng)脈片段可預(yù)防動(dòng)脈的彈性萎縮和閉合。支架還可防止動(dòng)脈沿著動(dòng)脈醫(yī)療層的局部切割。支架可以使用在任意生理空間或者潛在空間的內(nèi)腔內(nèi)，例如動(dòng)脈、靜脈、膽道、泌尿道、消化道、氣管支氣管樹、中腦水管或者泌尿生殖系統(tǒng)。支架還可以置入在人體內(nèi)腔內(nèi)或者非人體的動(dòng)物內(nèi)腔內(nèi)?？傮w上說具有兩種類型的支架自擴(kuò)張型和球囊可擴(kuò)張型。所述球囊可擴(kuò)張支架通過將卷曲的支架插入進(jìn)血管內(nèi)的問題區(qū)域而被置入在血管內(nèi)的病灶區(qū)段。所述支架通過將球囊置入在支架內(nèi)部而擴(kuò)張。然后所述球囊膨脹而使支架擴(kuò)張。膨脹可重新塑造動(dòng)脈斑塊并且將支架固定在問題血管內(nèi)。相比之下，自擴(kuò)張支架能夠自身擴(kuò)張。自擴(kuò)張支架具有許多不同設(shè)計(jì)，包含線圈(螺旋體)、環(huán)形體、圓柱體、輥、階梯式管、高階線圈、保持架或者絲網(wǎng)。美國(guó)專利 US6，013，854。自擴(kuò)張支架通過以約束狀態(tài)將支架插入在問題區(qū)域(例如狹窄區(qū)域)內(nèi)而置入血管中。一旦約束鞘層被撤去，所述支架即自由地?cái)U(kuò)張至預(yù)設(shè)的直徑。支架可以使用外徑比問題血管區(qū)域的內(nèi)徑更小的管來壓縮。當(dāng)所述支架由管內(nèi)的受限狀態(tài)釋放時(shí)，支架擴(kuò)張至恢復(fù)其初始的形狀并且變?yōu)榫o貼著血管壁牢固地固定在血管的內(nèi)部。支架由生物可吸收聚合物制成的中空管形成。在形成支架部件的管內(nèi)制有缺口或者孔。所述缺口和孔可以通過使用激光在管內(nèi)形成，例如“UV準(zhǔn)分子激光”或者“飛秒激光”。 來自于鈦寶石激光器的高重復(fù)頻率低脈沖能量近紅外飛秒激光脈沖可以用于微機(jī)械定位聚合物內(nèi)的折射率結(jié)構(gòu)。形成缺口和孔以制備所要求的支架屬于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的。所述聚合物摻合物還可以被注塑為成品或半成品的形狀。Yoklavich et al. Vessel Healing Response to Bioaborbable Implant. Fifth World Biomaterials Congress, 1996年5月四日至6月2日，多倫多，加拿大。為了幫助在病人體內(nèi)置入支架，可以在摻合前將高電子密度或χ射線折射標(biāo)記物混合在聚合材料中。不透射線的化合物可以選自X輻射密集或者折射的化合物，例如金屬顆?；螓}。合適的標(biāo)記物金屬可以包括鐵、金、銀溶膠、鋅、鎂，以純態(tài)的形式或者作為有機(jī)化合物，鉭，鎢，鉬/銥，鉬或者不透射線的陶瓷例如氧化鋯。為了獲得合適的標(biāo)記物材料的摻合物，溶劑體系可以包括兩種或更多種的丙酮、甲苯(toluene)、甲基苯 (methylbenzene)、DMSO0聚合物混合物的物理參數(shù)可以使用多種不同方法來表征。下文所列的為非窮盡的并且還可以利用其它方法。聚合物的分子量及其分布可以通過凝膠滲透色譜(GPC)或者尺寸排阻色譜(SEC)測(cè)定(例如，Waters HPLC體系410示差折光計(jì)，三個(gè)PLGel柱(HR2、 HR4，和HR5E)，515泵)。平均分子量(Mw)、數(shù)均分子量(Mn)以及分子量分布可以通過GPC 測(cè)定?！胺肿恿糠植肌笔侵窶w除以Mn。還可以使用稀溶液粘度法測(cè)定相關(guān)于聚合物分子量的特性粘數(shù)(參見例如 www. boehringer-ingelheim. com/. · · /ic/. · · /N02-06_IV_vs_SEC. pdf,2009 年 10 月 10 日)。差示掃描量熱(DSC)可以用來研究本發(fā)明組合物的熱學(xué)性能、結(jié)晶度和立體復(fù)合結(jié)構(gòu)。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用差示掃描量熱儀的DSC測(cè)量的結(jié)果為熱流量相對(duì)于溫度的曲線?？梢允褂肈SC獲得的聚合物性能的實(shí)例包括玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)、結(jié)晶溫度(T。)和熔融溫度(Tm)。DSC還可以被用來檢測(cè)聚合物的純度和組成。本發(fā)明聚合物組合物的結(jié)晶度范圍可以是約0%至約10%、約10%至約20%、約20%至約70%、約20%至約40%、約 30%至約60%或者約40%至約50% (所有的數(shù)值為重量/重量(w/w))。廣角X射線散射(WAXS)或者小角X射線散射(SAXS)可以用來測(cè)定聚合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)、結(jié)晶度以及立構(gòu)復(fù)合結(jié)構(gòu)(http://www. panalytical. com/index, cfm ？ pid= 143)。 在一個(gè)實(shí)施方案中，試樣在廣角X射線測(cè)角儀中掃描，并且散射強(qiáng)度標(biāo)繪為隨2 θ角變化。 Tsuji, Poly (Iactide) Sterocomplexes, Formation, Structure, Properties, Degradation and Applications.Macro. Mol. Bio. Sci. 5 :569-597 (2005)。本發(fā)明聚合物的形態(tài)可以通過掃描電子顯微鏡(SEM)或者透射電子顯微鏡(TEM) 來研究。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物試樣利用金層使用濺射涂布機(jī)來濺射涂布，然后安裝在顯微鏡上。對(duì)于體外降解測(cè)試，孔、裂紋、槽或者其它類似結(jié)構(gòu)的形態(tài)可以表現(xiàn)出聚合物正在受到侵蝕。本發(fā)明聚合物的形態(tài)還可以通過偏光顯微鏡、原子力顯微鏡(AFM)或者能量色散 X射線能譜儀(EDQ來測(cè)定。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用裝備有加熱裝置的偏光顯微鏡。所述試樣被置于玻璃板上，加熱至其熔融溫度(Tm)，然后以10°C /min冷卻至120°C。本發(fā)明聚合物的化學(xué)組成可以通過紅外(IR)光譜或者拉曼光譜來鑒定。本發(fā)明聚合物的化學(xué)組成、共聚物和摻合比例以及端基可以通過核磁共振光譜(NMR)來研究。 在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物的1H-NMR光譜在CDCl3中記錄。在其它實(shí)施方案中，聚合物的13C-NMR光譜被記錄。聚合物的比濃對(duì)數(shù)粘度和分子量可以通過粘度測(cè)定法來測(cè)定。本發(fā)明聚合物的分子量還可以通過靜態(tài)光散射(SLQ來測(cè)定。本發(fā)明聚合物的熱穩(wěn)定性可以通過熱重分析(TGA)來測(cè)定，本發(fā)明聚合物的表面化學(xué)組成可以通過X射線光電子能譜(XPQ來研究。本發(fā)明聚合物的熔體粘度和應(yīng)力松弛可以通過流變而測(cè)定。聚合物的力學(xué)性能可以被評(píng)估。例如，拉伸試驗(yàn)可以使用能拉伸試樣的Instron 測(cè)試機(jī)來實(shí)施，其中記錄使試樣斷裂所需要的力。這產(chǎn)生應(yīng)力應(yīng)變曲線，由此可測(cè)定力學(xué)性能(模量、強(qiáng)度、屈服和斷裂伸長(zhǎng)率)。壓縮測(cè)試也可以使用hstron測(cè)試機(jī)來測(cè)定，其將試樣放置在壓毀載荷之下并記錄形變。彎曲試驗(yàn)可以使用Instron測(cè)試機(jī)或者將試樣置于三點(diǎn)彎曲裝置內(nèi)以記錄材料剛度的動(dòng)態(tài)材料分析來實(shí)施。在這一試驗(yàn)中，記錄彎曲強(qiáng)度和彎曲模量。動(dòng)態(tài)力學(xué)分析(DMA)用來測(cè)定由施加于試樣上的溫度、時(shí)間、頻率、力、和應(yīng)變的變化而引起的聚合物的熱轉(zhuǎn)化和力學(xué)性能。密度還可以通過氣體比重瓶來測(cè)定。http// www, polymathiclabs. com/mechanical physical, php。應(yīng)變誘導(dǎo)的結(jié)晶也將被考察。單軸和雙軸形變以及后退火階段影響結(jié)構(gòu)和性能特性的發(fā)揮。聚合物組合物的晶體結(jié)構(gòu)和物理參數(shù)在所有階段的形變期間被測(cè)量。可以使用 X射線衍射技術(shù)、在線光譜雙折射技術(shù)、實(shí)時(shí)FI1R、拉曼(RAMAN)光譜和正電子發(fā)射體層顯像(PET)來監(jiān)測(cè)結(jié)晶。Martins et al. Polymer 48:2109-2123(2007)。許多聚合物表現(xiàn)出其它類型的局部屈服行為，從而使聚合物在最大變形區(qū)域內(nèi)發(fā)生白化。在顯微鏡下，這些屈服的局部區(qū)域通過微裂紋的形成而表現(xiàn)出體積的增加(擴(kuò)張)，所述微裂紋通過聚合物微纖橋接。銀紋和應(yīng)力白化為一般的形變機(jī)制。由于銀紋是擴(kuò)張機(jī)制，所以其預(yù)期會(huì)出現(xiàn)在高擴(kuò)張應(yīng)力的區(qū)域，例如在厚的試樣的內(nèi)部或者在試樣上切割的孔的橫向邊處。I. M. Ward，“Mechanical Properties of Solid Polymer,第二版”Wiley，NY, 1983。在擠出或模塑之后摻合的共聚物的降解也將被考察。US6，794，485。例如，可以將模塑的試樣例如支架直接用于生物可降解測(cè)試，或者可將摻合的聚合物在擠出之后切割成立方體。可使用任意需要的形狀或者體積進(jìn)行測(cè)試，范圍為約0. 5mm3至約1mm3、IOmm3至約 100mm3、約20mm3至約80mm3、或者40mm3至約60mm3。然后將聚合物試樣置于溶液中研究其降解。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述試樣被置于37°C的磷酸鹽緩沖溶液中(PBS，pH7.4)。聚合物試樣的物理性能可以研究約1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、約6個(gè)月和1年。在生理?xiàng)l件(例如3°C的磷酸鹽緩沖生理鹽水)下儲(chǔ)存1個(gè)月后，本發(fā)明生物可吸收聚合物的體外降解動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)出小于約5%的總降解度；在其它實(shí)施方案中，在生理?xiàng)l件下儲(chǔ)存1個(gè)月、2 個(gè)月、3個(gè)月或者6個(gè)月之后，所述總降解度小于約10 %、20 %、30 %或者40 %。用于降解測(cè)試的溶液還可以是三羥甲基氨基甲烷緩沖生理鹽水(TBQ ,4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸 (HEPES)緩沖溶液、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)緩沖溶液、哌嗪-N，N，- 二 (2-乙磺酸) (PIPES)緩沖溶液、或者任意其它需要的緩沖體系。緩沖溶液的pH值為約6至約8. 5、約 6. 8至約8，或者約7. 2至約7. 6。降解測(cè)試可以在約20°C至約50°C、約25°C至約45°C、約 47°C、或者在約37°C實(shí)施。緩沖體系的pH、組成以及體積在測(cè)試期間從開始到結(jié)束可以保持相同或者不同。實(shí)施降解測(cè)試的溫度在測(cè)試期間從開始到結(jié)束可以保持相同或者不同。 在聚合物試樣進(jìn)行表征之前，可以使用蒸餾水沖洗并在真空中干燥。聚合物的物理和力學(xué)性能如上所述進(jìn)行測(cè)試。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物的分子量通過GPC測(cè)定。降解速率可以通過質(zhì)量損失(％ )和分子量降低(％ )來評(píng)估。聚合物摻合物還可以通過掃描電子顯微鏡(SEM)來測(cè)定。聚合物的降解還可以使用TOF-SIMS光譜來測(cè)定。美國(guó)專利US6，864，090和 US6, 670, 190。通過調(diào)整本發(fā)明的生物可降解聚合物使之以一定的速率降解，藥物洗脫可以被精確的控制并且在聚合物完全降解時(shí)全部停止。此外，通過滴定降解產(chǎn)物對(duì)以下物質(zhì)的作用來分析降解產(chǎn)物的免疫學(xué)性能(i) 白細(xì)胞遷移，(ii)內(nèi)皮細(xì)胞粘合，(iii)整合蛋白介導(dǎo)粘合，(iv)T細(xì)胞增殖，(v)B細(xì)胞增殖，(Vi)T細(xì)胞活化，(vii)COX活性試驗(yàn)，(viii)細(xì)胞因子活化，(ix)花生四烯酸級(jí)聯(lián)， (x)基質(zhì)金屬蛋白酶，(xi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活化例如EGF，(xii)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子例如NFk B，和 (xiii)生長(zhǎng)因子例如TGF。下文的實(shí)施例不應(yīng)被理解為是限制性的，其僅是所選擇的實(shí)施方案。實(shí)施例1制備三個(gè)批次的聚合物摻合物。這些批次的組合物列于下表1中。表1 以重量百分比表示的聚合物批次組合物
批次PLLA1PDLA2L-eCL3 (70/30) 5L-TMC4 (80/20) 6L-TMC (70/30) 7P-11369334720P-11371404020P-112283347201、聚-L-丙交酯2、聚-D-丙交酯3、聚-L-丙交酯-共-ε-己內(nèi)酯4、聚-L-丙交酯-共-TMC5、L_丙交酯與ε -己內(nèi)酯的摩爾比注意這里的摩爾比僅表示標(biāo)稱比，例如，標(biāo)準(zhǔn)誤差為+/-5%6、L-丙交酯與TMC的標(biāo)稱摩爾比7、L-丙交酯與TMC的標(biāo)稱摩爾比對(duì)每一個(gè)試樣進(jìn)行差示掃描量熱(DSC)和廣角X射線散射(“WAXS”)。聚合物摻合物被擠出成為具有不同壁厚的長(zhǎng)條形空管。在某些實(shí)施方案中，所述管被切割成具有l(wèi)_2mm寬度的小環(huán)。在分析之前，所述管或者小環(huán)被置于外徑等于或者小于所述管的內(nèi)徑的退火芯棒上，并在空氣、惰性氣體氛圍中或者在真空條件下，在大約聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度至聚合物摻合物的熔融溫度之間的溫度下退火約5分鐘至18小時(shí)。在不同實(shí)施方案中，退火時(shí)間范圍為約5分鐘至約2小時(shí)、約10分鐘至約1小時(shí)、約15分鐘至約30分鐘或者約15分鐘。退火的溫度范圍為約60°C至約150°C、約70°C至約140°C、 約80°C至約120°C。在本發(fā)明的實(shí)施例中，P-11371和P-11369在80°C下退火15分鐘并且 P-11228在120°C下退火15分鐘。
在若干情況下，所述管或者小環(huán)在退火之后通過將所述管或者小環(huán)滑至外徑大于所述管或者小環(huán)內(nèi)徑的錐形芯軸上而受力。擴(kuò)張的程度范圍為約10% (da/d2)至約50% (dl/d2)，其中dl表示初始或原始直徑并且d2表示擴(kuò)張后的直徑。P11228、P11369和P11371的這些批次的DSC熱譜曲線示于圖1到9中。DSC熱譜曲線使用TA Instrument QlO DSC來繪制。材料各自約3mg置于鋁盤中并密封。將試樣盤置于DSC儀器內(nèi)部，并使用空的鋁盤作為參照。然后使用階梯程式將材料以20°C /min 從_50°C加熱到250°C。之后，如果存在Tg、Tc和Tm，用TA軟件來計(jì)算它們的近似值。表II:DSC分析匯總
權(quán)利要求
1.一種組合物，包含一種由聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯或其混合物和一種共聚物部分形成的摻合物，所述共聚物部分包含與ε-己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯連接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯，其中所述共聚物部分中的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯序列相對(duì)于ε -己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯無規(guī)分布，并且其中廣角X射線散射(WAXS)的2Θ值為約16. 48和約 18.76。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述共聚物部分包含與ε-己內(nèi)酯連接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述聚合物部分包含聚-L-丙交酯。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中所述聚合物部分包含聚-D-丙交酯。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述共聚物部分為與TMC連接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯，并且所述共聚物的分子量范圍為約1. 2IV至約2. 6IV。
6.權(quán)利要求2的組合物，其中所述共聚物的分子量范圍為約0.8至約6. 0。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述WAXS2 θ值還包含位于約11. 92、約20. 66、約22. 24 和約28. 84處的峰。
8.權(quán)利要求1的組合物，包含一種具有約20%-45% (w/w)的聚-L-丙交酯、約35% (w/w)至約50% (w/w)的聚-D-丙交酯以及約10% (w/w)至約35% (w/w)的聚_L_丙交酯-共-TMC或聚-L-丙交酯-ε -己內(nèi)酯的摻合物。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯為約20%(w/w)至約 95% (w/w) ο
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯為約50%(w/w)至約 95% (w/w) ο
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述聚-L-丙交酯為約60%(w/w)至約95% (w/w)。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述聚-L-丙交酯為約70%(w/w)至約80% (w/w)。
13.權(quán)利要求1的組合物，其中多于7個(gè)L-丙交酯或者D-丙交酯在所述共聚物部分中順序排列。
14.一種組合物，包含一種由聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯或其混合物和一種共聚物部分形成的摻合物，所述共聚物部分包含與ε -己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯連接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯，其中所述共聚物部分中的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯序列相對(duì)于 ε-己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯無規(guī)分布，其中所述組合物中存在至少約95% (w/w)的非晶態(tài)材料。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中存在至少約98%(w/w)的非晶態(tài)材料。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中存在至少約99%(w/w)的非晶態(tài)材料。
17.權(quán)利要求1的組合物，其中結(jié)晶度的百分比范圍為約0%(w/w)至約10% (w/w) 0
18.權(quán)利要求1的組合物，其中結(jié)晶度的百分比范圍為約20%(w/w)至約70% (w/w) 0
19.權(quán)利要求18的組合物，其中結(jié)晶度的百分比范圍為約30%(w/w)至約60% (w/w) 0
20.權(quán)利要求19的組合物，其中結(jié)晶度的百分比范圍為約30%(w/w)至約60% (w/w) 0
21.一種組合物，包含一種由聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯或其混合物和一種共聚物部分形成的摻合物，所述共聚物部分包含與ε -己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯連接的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯，其中所述共聚物部分中的聚-L-丙交酯或聚-D-丙交酯序列相對(duì)于ε-己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯無規(guī)分布，并且其中廣角X射線散射(WAXS)的2Θ值為約 16. 65 和約 18. 96。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中所述WAXS2 θ值還包含約12. 00、約14. 80、約20. 67、 約 22. 35、約 23. 92、約 24. 92、約 29. 16 和約 31. 28。
23.權(quán)利要求1的組合物，其中所述Tm峰出現(xiàn)在約180°C和約217°C。
24.權(quán)利要求21的組合物，其中所述Tm峰出現(xiàn)在約178°C和約220°C。
25.權(quán)利要求21的組合物，其中Tg為約61°C和約U8°C。
全文摘要
本發(fā)明的生物可吸收聚合物和組合物可以制成醫(yī)療器材，例如可卷曲至導(dǎo)管系統(tǒng)上以送入血管的支架。所述生物可吸收聚合物的特性使得支架能夠卷曲和擴(kuò)張。所述生物可吸收聚合物的結(jié)晶性質(zhì)可以在卷曲和/或擴(kuò)張過程中發(fā)生變化以獲得改善的力學(xué)性質(zhì)例如拉伸強(qiáng)度和減緩的降解動(dòng)力學(xué)。通常，生物可吸收聚合物包含脂肪族聚酯，所述脂肪族聚酯基于交酯主鏈，例如聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚D，L-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯、乙交酯、內(nèi)酯，其為均聚物或共聚物形式，也可為與共聚單體例如三亞甲基碳酸酯(TMC)或者ε-己內(nèi)酯(ECL)形成的共聚物部分形式。
文檔編號(hào)A61F2/00GK102245125SQ200980150101
公開日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月11日
發(fā)明者G·L·薩奇爾, R·J·科頓 申請(qǐng)人:奧巴斯尼茨醫(yī)學(xué)公司