專利名稱：包含二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑的口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含二甲雙胍和伏格列波糖的口服制劑，其中該口服制劑用于治療II型糖尿病，并涉及它的制備方法。更具體地，本發(fā)明涉及一種口服制劑，其能夠改善病人的服藥適應(yīng)性，因?yàn)樗菀追貌⑶揖哂械扔诨虼笥诙纂p胍與伏格列波糖作為單獨(dú)制劑共同施用情況下的效果。
背景技術(shù)：
作為非胰島素依賴性糖尿病的II型糖尿病，是最常見的一種代謝疾病，它在全球的患病率約為5%。此外，據(jù)預(yù)計(jì)，從現(xiàn)在到2010年間，II型糖尿病患病率會穩(wěn)定上升到7%， 從現(xiàn)在開始10年內(nèi)，糖尿病病人總數(shù)將上升到約2倍。II型糖尿病的病理生理學(xué)的特征在于胰島素分泌機(jī)能障礙和胰島素抗性。胰島素抗性會從胰腺中的β-細(xì)胞中引起過高的胰島素分泌，從而引起血胰島素增多。血胰島素增多在糖尿病診斷前就已存在，然后用作各種其他疾病的獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因子。在該過程中，
細(xì)胞的功能最后受到損害，從而引起胰島素的缺乏。因此，將會發(fā)生特征在于受損的餐后葡萄糖耐量以及空腹的高血糖癥的糖尿病。當(dāng)糖尿病長時(shí)間持續(xù)時(shí)，最終將會發(fā)生各種慢性并發(fā)癥，如微脈管并發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜變性、神經(jīng)變性病和心臟病，或者大的動脈并發(fā)癥，例如心血管動脈、腦血管動脈或外周動脈的并發(fā)癥。慢性并發(fā)癥使病人的生活質(zhì)量惡化，并使死亡率大大增加。因此，糖尿病的管理在于防止慢性并發(fā)癥，也就是說，延遲慢性并發(fā)癥的發(fā)作和發(fā)展。由于糖尿病，有可能經(jīng)歷慢性并發(fā)癥的糖尿病病人應(yīng)該進(jìn)行一系列的糖尿病治療，以保持糖化血紅蛋白(HbAlc)正?；驇缀跽＃员闼鼈儗⒌玫胶玫拇x調(diào)節(jié)。根據(jù)糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)以及英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的結(jié)果，很好地表明血糖的嚴(yán)格控制會降低因糖尿病引發(fā)的慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)。然而，在臨床實(shí)踐中，許多II型糖尿病病人沒能將血糖水平控制到低于美國糖尿病學(xué)會建議的目標(biāo)水平。此外，UKPDS的分析結(jié)果表明，口服降血糖藥的單一治療的失效率隨著時(shí)間增加，從而為了更有效地控制血糖，與其他試劑的聯(lián)合治療不可避免。在聯(lián)合治療中，即便是適當(dāng)藥物的選擇也會分別根據(jù)個(gè)人的情況而有所不同，但考慮到互補(bǔ)效應(yīng)，優(yōu)選聯(lián)合彼此具有不同機(jī)理的藥物。在這方面，可以說α-糖苷酶抑制劑和二甲雙胍的聯(lián)合是理想的聯(lián)合治療，因?yàn)檫@一聯(lián)合能夠同時(shí)控制胰島素抗性和餐后的血糖升高，這些是II型糖尿病的兩種病理機(jī)理。實(shí)際上，根據(jù)許多的臨床試驗(yàn)(Clinical therapeutics vol. 25 No. 12 2003，Diabetes Care vol. 24 No. 6 June 2001)可以證明， 與每個(gè)單獨(dú)治療相比，α-糖苷酶抑制劑和二甲雙胍的聯(lián)合治療在血糖的控制方面是有效的。然而，在臨床實(shí)踐中，對于至少兩種口服降血糖藥的聯(lián)合治療，病人難以持續(xù)很長時(shí)間。最后，在需要口服降血糖藥聯(lián)合治療的大量II型糖尿病病人中，低的用藥依從性是控制血糖失敗的一個(gè)重要因素。因此，由兩類口服降血糖藥配制成一種制劑的復(fù)合物是便于服用的，因此，它能改善病人的用藥依從性并成為用于長時(shí)間有效控制血糖的替代物。根據(jù)在口服降血糖藥的聯(lián)合治療中用于比較病人對給藥方式的依從性的研究，可以證明，單獨(dú)服藥的實(shí)驗(yàn)對象組的依從性僅僅為，而服用復(fù)合物的實(shí)驗(yàn)對象組的依從性為77%，因此，這種復(fù)合物優(yōu)于簡單的潛力的優(yōu)勢是，可為大量需要長時(shí)間聯(lián)合治療的II型糖尿病病人提供實(shí)際的好處。二甲雙胍，一種用于糖尿病的雙胍藥物，以鹽酸鹽的形式銷售，注冊商標(biāo)為格華止 (Glucophage)。鹽酸二甲雙胍是一種藥物，它能通過降低肝臟中的糖合成并最終增加吸收來提高胰島素的敏感性。此外，它是具有50-60% 口服生物利用度的藥物，由于1. 5-4. 5小時(shí)的不同的生物半衰期，應(yīng)該每天3次，重復(fù)服用500mg，以保持有效的血漿濃度。鹽酸二甲雙胍?guī)缀踔饕晃盏缴喜课改c道中，并較少滲透到下部胃腸道如小腸、大腸、結(jié)腸等中。因此，包含二甲雙胍的制劑不能迅速釋放二甲雙胍，然后隨著時(shí)間流逝移動到胃腸道的下部， 使得二甲雙胍的生物利用度下降。此外，α -糖苷酶抑制劑，如伏格列波糖等，是一種用于非胰島素依賴性糖尿病的藥物，并通過與常規(guī)磺酰脲類的不同聯(lián)合方式，通過胃腸道細(xì)胞中存在的抑制性α-糖苷酶抑制血糖向葡萄糖轉(zhuǎn)變，顯著抑制就在餐后的血糖的快速增長，從而具有優(yōu)良的低血糖效果。此外，它能顯示血糖的充分調(diào)節(jié)效果而沒有低血糖癥，從而增加病人的依從性。α -糖苷酶抑制劑也應(yīng)該會抑制就在餐后的血糖濃度的急劇上升，從而它應(yīng)從制劑中快速的釋放，然后被吸收，以產(chǎn)生足夠的效果。同時(shí)，在施用的藥物量方面，二甲雙胍非常高，達(dá)到每次250-1000mg，作為α-糖苷酶抑制劑的伏格列波糖非常低，為每次0. 2-0. 3mgo因此，當(dāng)制備上述兩種藥的復(fù)合制劑時(shí)，藥物之間的混合均勻度和溶解特性因少量的伏格列波糖難以表現(xiàn)出來，必要藥物的吸收條件可根據(jù)藥物的每種藥物代謝動力學(xué)和藥物動力學(xué)性能受到影響。因此，當(dāng)制備包含至少兩種口服低血糖藥的復(fù)合制劑以增加病人服藥的適應(yīng)性， 同時(shí)有效控制糖尿病病人的血糖時(shí)，有必要研制效果等于或大于二甲雙胍和伏格列波糖作為單獨(dú)藥物共同施用的情況的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種包含二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑的口服制劑， 其中，該口服制劑在藥物之間具有均勻的混合度和溶解特性，且具有等于或大于每種藥物作為單獨(dú)藥物共同施用的情況的效果。此外，本發(fā)明的目的是提供一種用于制備包含二甲雙胍和α -糖苷酶抑制劑的口服制劑的方法。為了完成上述目的，本發(fā)明提供了一種口服制劑，其包含有通過用α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液涂覆初級濕顆粒制成的二級濕顆粒，其中，所述初級濕顆粒通過將包含二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末與用作粘結(jié)溶液的羥基丙基纖維素水溶液組合制成。此外，本發(fā)明提供了一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的口服制劑的方法，包括
將二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末注射到流化床成粒器中，并將羥基丙基纖維素的水溶液噴灑到混合粉末上以制造初級濕顆粒；并在流化床成粒器中將α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液噴灑到初級濕顆粒上以制造出二級濕顆粒。下面將對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。根據(jù)本發(fā)明的口服制劑是一種包含二甲雙胍和α-糖苷酶的制劑，并且是一種在二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑之間表現(xiàn)出均勻混合度和溶解特性以及表現(xiàn)出效果等于或大于每種活性成分單獨(dú)施用的情況的溶解模式的制劑。根據(jù)本發(fā)明的制劑的特征在于包含有通過用α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液涂覆初級濕顆粒制成的二級濕顆粒，其中所述初級濕顆粒通過將包含二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末與用作粘結(jié)溶液的羥基丙基纖維素水溶液相組合而制成，以具有如上所述的溶解模式。制劑不具有二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑均勻分布在制劑中的形式，而是具有α-糖苷酶抑制劑均勻分布在二甲雙胍中的形式，因?yàn)槎纂p胍和羥基丙基纖維素均勻混合在初級濕顆粒中，并且每個(gè)顆粒涂覆有α -糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素。因此，可以預(yù)期制劑之間的活性成分的混合度存在小的偏差。此外，α-糖苷酶抑制劑應(yīng)該被涂覆到顆粒的外部，因?yàn)樗陲埱胺?，然后由于它具有的特性而?yīng)該顯示出快速的效果，且作為親水聚合物的羥基丙基纖維素和它一起分布，使得當(dāng)施用時(shí)它能快速地從顆粒的外部崩解并釋放，從而至少顯示出單獨(dú)施用復(fù)合制劑中的α-糖苷酶抑制劑的效果。在崩解包含α-糖苷酶抑制劑的涂層后，包含二甲雙胍的初級濕顆粒也能快速崩解并與羥基丙基纖維素一起洗脫。因此，與最近市場上可購到的每種的單獨(dú)制劑二甲雙胍和α -糖苷酶抑制劑相比，根據(jù)本發(fā)明的口服制劑能夠快速地分別釋放組分，然后能在血液中被快速地吸收。為了制備用于本發(fā)明的口服制劑的初級濕顆粒和二級濕顆粒，能夠使用藥理學(xué)領(lǐng)域中通常使用的制備顆粒的方法。優(yōu)選地，初級濕粒子可通過在噴灑羥基丙基纖維素的混合水溶液的同時(shí)在流化床成粒器中流化二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末制成，然后二級濕粒子可通過在流化床成粒器中將α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液用作粘結(jié)溶液噴灑到初級顆粒上制成。對于根據(jù)本發(fā)明的口服制劑，以100重量份的二甲雙胍計(jì)，初級濕顆?？砂?1-50重量份的羥基丙基纖維素。以100重量份的α -羥基丙基纖維素計(jì)，α _糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液可包含有500-5000重量份的羥基丙基纖維素。以活性成分計(jì)，羥基丙基纖維素的量可根據(jù)需要的顆粒的大小和強(qiáng)度、需要粒子的比表面積、活性成分的量、需要活性成分的溶解速度等變化。根據(jù)本發(fā)明的口服制劑可以是二級顆粒原樣的顆粒，并可以是更多制劑的類型， 也就是說包含顆粒的膠囊或藥片。根據(jù)藥物學(xué)領(lǐng)域中通常使用的膠囊的制造方法，膠囊可通過將二級顆粒單獨(dú)填充或者將二級顆粒與賦形劑如淀粉、乳糖、纖維素等一起填充在膠囊中制成。本發(fā)明的口服制劑優(yōu)選是藥片，藥片可通過將二級顆粒與潤滑劑壓片來制成。潤滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、滑石、硬脂酸鈣、巴西棕櫚蠟和它們的組合。包含在本發(fā)明的口服劑量制劑中的作為活性成分的二甲雙胍可以是二甲雙胍或二甲雙胍藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選是鹽酸二甲雙胍。作為另一活性成分的α-糖苷酶抑制劑可以是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖，但不限于此，優(yōu)選是伏格列波糖。根據(jù)本發(fā)明的口服劑量制劑每劑量包括250_1000mg的鹽酸二甲雙胍和0. 1-0. ^ig的伏格列波糖，劑量可根據(jù)待制造的藥物的強(qiáng)度適當(dāng)增加或減少。為了每種組分的有效作用，口服制劑可在餐時(shí)或餐后服用。根據(jù)以下的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例，能夠證實(shí)的是，與傳統(tǒng)的作為單獨(dú)的二甲雙胍制劑的格華止(glucophage)相比，根據(jù)本發(fā)明的口服劑量制劑在pH 1.2-7的介質(zhì)中更加快速地釋放二甲雙胍，并釋放等于或大于單一伏格列波糖制劑倍欣(basen)的伏格列波糖。此外，對于通過比格犬的生物利用度試驗(yàn)，能夠證實(shí)的是，與格華止相比，根據(jù)本發(fā)明的口服劑量制劑具有等于或大于二甲雙胍的生物利用度。因此，根據(jù)本發(fā)明的口服劑量制劑可以是用于控制血糖的復(fù)合制劑，該制劑能夠顯示出等于或大于每個(gè)活性成分作為單獨(dú)藥物共同施用情況的效果。本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供了一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的口服制劑的方法，包括
將二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末注射到流化床成粒器中，并將羥基丙基纖維素的水溶液噴灑到混合粉末上以制造初級濕顆粒；
在流化床成粒器中將α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液噴灑到初級濕顆粒上以制造出二級濕顆粒。使用用于制備初級濕顆粒和二級濕顆粒的流化床成粒器的顆粒制備在50-70°C的溫度條件下進(jìn)行。在制備初級濕顆粒和二級濕顆粒后，優(yōu)選分別對它們篩分，以將75-500 μ m大小的粒子用于以下步驟。用于制備口服制劑的方法，還包括通過將上述制備的二級濕顆粒與用來制造藥片的潤滑劑一起壓片來制備藥片的步驟。潤滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、滑石、硬脂酸鈣、巴西棕櫚蠟和它們的組合，但不限于此。效果
本發(fā)明可提供用于控制血糖的復(fù)合制劑，其中該復(fù)合制劑在制劑之間具有均勻的混合度和溶解速度，并且能夠顯示出等于或大于二甲雙胍與α-糖苷酶抑制劑作為單獨(dú)藥物共同施用的情況的效果。復(fù)合制劑在控制長期所需的糖尿病的血糖方面非常有效，因?yàn)樗芡ㄟ^兩種藥物的共同施用有效控制糖尿病病人的血糖，以及能夠增加病人服藥的適應(yīng)性。


圖1是根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式的藥片隨著時(shí)間過去在水中的溶解試驗(yàn)結(jié)果的圖示，使用格華止作為對照。圖2是根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式的藥片隨著時(shí)間過去在ρΗ6. 8的磷酸鹽緩沖液中的溶解試驗(yàn)結(jié)果的圖示，使用格華止作為對照。圖3是根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式的藥片隨著時(shí)間過去在pH4. 0的醋酸鹽緩沖液中的溶解試驗(yàn)結(jié)果的圖示，使用格華止作為對照。圖4是根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式的藥片隨著時(shí)間過去在pH 1. 2的緩沖液中的溶解試驗(yàn)結(jié)果的圖示，使用格華止作為對照。
圖5是在將根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式的藥片通過口服施用給比格犬后隨著時(shí)間過去二甲雙胍的血漿濃度測量結(jié)果的圖示，使用格華止作為對照。主要成分的詳細(xì)說明
F0801 通過實(shí)施例7制成的藥片。
具體實(shí)施例方式下面將參照下列實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明。然而，下述實(shí)施例僅用于闡述本發(fā)明，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限制于此。_仿丨丨1 二側(cè)腦體歹·肺·誦狐(1)
300g的鹽酸二甲雙胍和36g的羥基丙基纖維素均勻混合；使用20目網(wǎng)孔篩分；加入到流化床成粒器中；然后在60°C預(yù)熱10分鐘。6g的羥基丙基纖維素溶解在120mL的水中，制備粘結(jié)溶液；粘結(jié)溶液以每分鐘7mL的速度噴灑，由此制備初級顆粒；然后使用20目網(wǎng)孔篩分初級顆粒。0. 18g的伏格列波糖和6g的羥基丙基纖維素通過充分?jǐn)嚢枞芙庠?20mL水中，然后充分噴灑到通過上述方式制成的顆粒上，以制備二級顆粒。通過使用20目網(wǎng)孔篩分二級顆粒，然后干燥，結(jié)束。_仿丨丨2 二側(cè)腦體歹·肺·誦狐(2)
300g的鹽酸二甲雙胍和36g的羥基丙基纖維素均勻混合；使用20目網(wǎng)孔篩分；加入到流化床成粒器中；然后在60°C預(yù)熱10分鐘。6g的羥基丙基纖維素溶解在120mL的水中，制備粘結(jié)溶液；粘結(jié)溶液以每分鐘7mL的速度噴灑，由此制備初級顆粒；然后使用20目網(wǎng)孔篩分初級顆粒。0. 12g的伏格列波糖和6g的羥基丙基纖維素通過充分?jǐn)嚢枞芙庠?20mL水中，然后噴灑到通過上述方式制備的顆粒上，以制備二級顆粒。通過使用20目網(wǎng)孔篩分二級顆粒，然后干燥，結(jié)束。實(shí)施例3 二甲雙胍和伏格列波糖復(fù)合制劑的制備(3)
300g的鹽酸二甲雙胍和36g的羥基丙基纖維素均勻混合；使用20目網(wǎng)孔篩分；加入到流化床成粒器中；然后在60°C預(yù)熱10分鐘。6g的羥基丙基纖維素溶解在120mL的水中，制備粘結(jié)溶液；粘結(jié)溶液以每分鐘7mL的速度噴灑，由此制備初級顆粒；然后使用20目網(wǎng)孔篩分初級顆粒。0. 36g的伏格列波糖和6g的羥基丙基纖維素通過充分?jǐn)嚢枞芙庠?20mL水中，然后噴灑到通過上述方式制成的顆粒上，以制備二級顆粒。通過使用20目網(wǎng)孔篩二次級顆粒，然后干燥，結(jié)束。實(shí)施例4 二甲雙胍和伏格列波糖復(fù)合制劑的制備(4)
300g的鹽酸二甲雙胍和36g的羥基丙基纖維素均勻混合；使用20目網(wǎng)孔篩分；加入到流化床成粒器中；然后在60°C預(yù)熱10分鐘。6g的羥基丙基纖維素溶解在120mL的水中，制備粘結(jié)溶液；粘結(jié)溶液以每分鐘7mL的速度噴灑，由此制備初級顆粒；然后使用20目網(wǎng)孔篩分初級顆粒。0. 24g的伏格列波糖和6g的羥基丙基纖維素通過充分?jǐn)嚢枞芙庠?20mL水中，然后噴灑到通過上述方式制成的顆粒上，以制備二級顆粒。通過使用20目網(wǎng)孔篩分二級顆粒，然后干燥，結(jié)束。_仿丨丨5 二申雙_體歹·
將3g的硬脂酸鎂潤滑劑與通過實(shí)施例1制備的顆?；旌线m當(dāng)時(shí)間；然后壓模成藥片， 藥片具有橢圓形狀，重量為585. 3 士 30mg。每個(gè)藥片包括平均0. 3mg的伏格列波糖和500mg 的鹽酸二甲雙胍。
_仿丨丨6 二申雙_體歹·
將3g的硬脂酸鎂潤滑劑與通過實(shí)施例2制備的顆?；旌线m當(dāng)時(shí)間；然后壓模成藥片， 藥片具有橢圓形狀，重量為585. 3 士 30mg。每個(gè)藥片包括平均0. 2mg的伏格列波糖和500mg 的鹽酸二甲雙胍。_仿丨丨7 二申雙_體歹·
將3g的硬脂酸鎂潤滑劑與通過實(shí)施例3制備的顆?；旌线m當(dāng)時(shí)間；然后壓模成藥片， 藥片具有橢圓形狀，重量為四2. 8 士 15mg。每個(gè)藥片包括平均0. 3mg的伏格列波糖和250mg 的鹽酸二甲雙胍。_仿丨丨8 二申雙_體歹·
將3g的硬脂酸鎂潤滑劑與通過實(shí)施例1制備的顆?；旌线m當(dāng)時(shí)間；然后壓模成藥片，藥片具有橢圓形狀，重量為四2. 8士 15mg。每種藥片包括平均0. 2mg的伏格列波糖和 292. 8士 15mg的鹽酸二甲雙胍。試驗(yàn)實(shí)施例1
基于格華止，對于由實(shí)施例7制備的藥片進(jìn)行溶解試驗(yàn)。溶解試驗(yàn)的條件如下 洗出液純水，pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液，pH 4. 0的醋酸鹽緩沖液，pH 1. 2的緩沖液。pH 1. 2的緩沖液(用于崩解試驗(yàn)的第一溶液)通過將2. Og的NaCl溶解在7. OmL的c_HCl和水中成為1L，緩沖液是無色透明的，其pH約為1.2。pH 4.0的醋酸鹽緩沖液(醋酸鹽緩沖液) 通過將0. 05mol/L的醋酸溶液與0. 05mol/L醋酸鈉溶液(41 9)混合，然后調(diào)節(jié)到pH 4. 0制成。溶解設(shè)備漢森溶解試驗(yàn)機(jī)(HansonDissolution Tester) (USA) 溶解速度50 rpm
溶解時(shí)間60分鐘
試驗(yàn)液體的制備10mL的洗出液在溶解試驗(yàn)開始后30分鐘取出，然后用0. 45 μ m膜過濾器過濾。5mL的第一濾液移出，然后取出5mL剩余液，加入到IOOmL體積的燒瓶中。通過用洗出液調(diào)整刻度線使用試驗(yàn)液。標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備準(zhǔn)確稱取50mg的標(biāo)準(zhǔn)品牌的二甲雙胍，加入到20mL體積的燒瓶中，然后用洗出液調(diào)整刻度線。準(zhǔn)確稱取ImL的該溶液并添加到50mL體積的燒瓶中，然后用洗出液調(diào)整刻度線以用作標(biāo)準(zhǔn)溶液。操作根據(jù)紫外線分光光度計(jì)方法分別在233nm處測量試驗(yàn)液和標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸收度。根據(jù)上述溶解試驗(yàn)獲得的結(jié)果顯示在圖1-4中。根據(jù)圖1到圖4，可以知道，與常規(guī)市售制劑的格華止相比，根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合制劑能夠在PH 1. 2-7的介質(zhì)中快速釋放二甲雙胍。
8
試驗(yàn)實(shí)施例2 牛物利用率測試
生物利用度測試使用通過實(shí)施例5制備的藥片進(jìn)行，使用格華止作為對照并使用口服給藥，如下 試驗(yàn)設(shè)備
渦旋混合器(Thermolyne，美國；37600型混合器) 冷凍器(LASSELE Inc. ；DY-110F) 微型離心機(jī)(Hanil Co.，韓國；微型17TR) HPLC (SHISEIDO; NAN0SPACE) MS/MS (應(yīng)用生物系統(tǒng)；API 5000) 試驗(yàn)儀器
分配器(Eppendorf)
微量吸管(Gilson Co.，法國；P-20，P-100，P-200，P-1000)
試驗(yàn)方法
原液的制備在玻璃瓶中分別稱量至少3mg的二甲雙胍和IS (苯乙雙胍)，其中二甲雙胍和IS (苯乙雙胍)將用作標(biāo)準(zhǔn)材料，且5mL體積的小瓶用水和ACN清洗，然后干燥。然后， 通過使用微量吸液管將它們?nèi)芙庠诩状贾?，濃度為lmg/lmL以用于試驗(yàn)。它們使用前在4°C 保存。lmg/mL的二甲雙胍原液用50%ACN稀釋10倍，以制造出100 μ g/mol的原液，然后2 倍稀釋原液以制出50,25,12. 5,6. 25,3. 13、1. 56,0. 78和0. 39 μ g/mL的原液，以用于制備校準(zhǔn)曲線。在那些原料溶液中，高、中、低濃度和LLQQ濃度用作驗(yàn)證樣品。試驗(yàn)樣品的預(yù)處理10 μ L的IS (苯乙雙胍，25ug/mL)加入到100 μ L的空白血漿中；通過使用渦流進(jìn)行混合。然后，加入500 μ L的ACN，然后通過使用渦流混合。以13000rpm 在離心機(jī)中使其于4°C離心分離5分鐘，然后50 μ L的上層清液被移送到新管中；向其中加入500 μ L流動相；然后通過使用渦流混合1分鐘。在離心分離(13000rpm, 4°C，2分鐘)并過濾(0. 2um)后，用LC/MS/MS對其分析。HPLC條件
柱-CAPCELL PAK CR 5u (50x2. 00mm) 柱溫度_40°C
洗出液-ACN (0. 1%甲酸)10mM乙酸銨(0. 1%甲酸)-250:50
流速-0. 3mL/分鐘
注射體積-2 UL
運(yùn)行時(shí)間-3. 0分鐘
MS/MS條件
極性ES+
入口電壓10V
去簇(declustering)電壓81v (二甲雙胍)，86v (苯乙雙胍) 碰撞能量35V (二甲雙胍)，25V (苯乙雙胍) 碰撞池出口電壓14V (二甲雙胍)，IOV (苯乙雙胍) 碰撞氣體10 門簾氣體20離子源氣體1 :50 離子源氣體2 50 離子噴電電壓5500 溫度450°C
通過根據(jù)上述條件的生物利用度試驗(yàn)獲得的結(jié)果顯示在圖2中。根據(jù)圖2中的結(jié)果，能夠知道，根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合制劑具有等于或大于常規(guī)市售制劑倍欣(Basen)的生物利用度。試驗(yàn)實(shí)施例3 穩(wěn)定件試騎
用根據(jù)實(shí)施例5制造的藥片、格華止和倍欣進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，使用如下的條件 試驗(yàn)條件加速穩(wěn)定性試驗(yàn)(45°C，75%) 試驗(yàn)期6個(gè)月試驗(yàn)方法 試驗(yàn)液的制備
取出10片藥片；精確加入200mL的流動相；搖動混合以完全崩解；然后離心。用 0.45 μ m膜過濾器過濾上層清液。取出ImL的第一濾液，然后將以下溶液用作樣品。標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備
精確稱取約IOmg的伏格列波糖用于定量分析，然后將其溶解到流動相中成為精確的 20mL。然后分別稱取2mL加入到IOOmL體積的燒瓶中，然后用流動相調(diào)節(jié)刻度線。液相色譜的操作條件
檢測器熒光分光光度計(jì)(激發(fā)波長350nm，發(fā)射波長430nm) 柱YMC-Pack 聚胺(4. 6mm I. D. χ 250mm L，5um) 柱溫度25°C
流動相乙腈磷酸鈉緩沖液的混合溶液(pH 6. 5)=1 1
磷酸鈉緩沖液(pH 6. 5)的制備包括將500mL的通過將水加入到1. 38g的磷酸二氫鈉一水合物中溶解制備的溶液與通過將500mL的通過將水加入到1. 42g的磷酸氫鈉中溶解制備的溶液混合，然后將其PH調(diào)節(jié)為6. 5。流速調(diào)節(jié)保持伏格列波糖時(shí)間大約為15分鐘。熒光試劑6. 25g的?；撬岷?. 56g的高碘酸鈉溶解在水中成為1L。用于反饋線圈的恒溫槽的溫度100°C 用于反饋線圈的恒溫槽的溫度25°C
獲得的結(jié)果顯示在以下的表1中。
表 權(quán)利要求
1.一種口服制劑，包括通過將初級濕顆粒涂覆α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液而制造的二級濕顆粒，其中初級濕顆粒通過將包含二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末與作為粘結(jié)溶液的羥基丙基纖維素水溶液結(jié)合制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于，以100重量份的二甲雙胍計(jì)，初級濕顆粒包含有1-50重量份的羥基丙基纖維素，且以100重量份的α -糖苷酶抑制劑計(jì)，α -糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液包含有500-5000重量份的羥基丙基纖維素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于，二甲雙胍為鹽酸二甲雙胍，且α-糖苷酶抑制劑為伏格列波糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口服制劑，其特征在于，每劑量中鹽酸二甲雙胍的含量為 250-1000mg，伏格列波糖的含量為0. 1-0. 4mgo
全文摘要
本發(fā)明提供了一種口服制劑，該組合物包含有通過將初級濕顆粒涂覆α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液而制備的二級濕顆粒，其中初級濕顆粒通過將包含二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末與作為粘結(jié)溶液的羥基丙基纖維素水溶液結(jié)合制成。此外，本發(fā)明提供了一種用于制備口服制劑的方法，包括以下步驟將二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末注射到流化床成粒器中，并將羥基丙基纖維素的水溶液噴灑到混合粉末上以制造初級濕顆粒；并在流化床成粒器中將α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液噴灑到初級濕顆粒上以制造出二級濕顆粒。
文檔編號A61K9/16GK102245172SQ200980150435
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月15日
發(fā)明者盧賢貞, 吳多苑, 安泰軍, 尹明植, 崔洛鉉, 權(quán)五億, 李恃氾, 李熙貞, 李镕宅, 洪一基, 趙日煥, 鄭善五 申請人:Cj第一制糖株式會社