專利名稱：用于涂布帖劑組件上的突起物的方法和相關(guān)的裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于涂布貼劑上的突起物的方法和裝置，具體而言，涉及用于涂布突起物頂端的方法和裝置。
背景技術(shù)：
本說(shuō)明書中提及的任何先前出版物(或由其而得的信息)或者已知的任何內(nèi)容不被視為且不應(yīng)被視為承認(rèn)或認(rèn)可或以任何形式暗示所述先前出版物(或由其而得的信息) 或已知的內(nèi)容構(gòu)成本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的公知常識(shí)的一部分。針和注射器是向人類遞送疫苗的最常用方法。據(jù)World Health Organization(世界衛(wèi)生組織，WHO)估計(jì)每年進(jìn)行6億次免疫注射。但是，此方法具有若干限制。首先，恐針癥使免疫產(chǎn)生緊張。第二，在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家中均發(fā)生意外針刺損傷；例如，僅在美國(guó)的醫(yī)院中每年就發(fā)生約300，000件針刺損傷。第三，許多感染是因針和注射器使用不當(dāng)和不安全所致。最后但最重要的是，使用針和注射器不能有效地將有效負(fù)荷(payload)遞送至誘導(dǎo)免疫反應(yīng)所需的外皮層中緊密堆積的細(xì)胞。為了克服這些問(wèn)題，已開發(fā)許多方法，例如，擴(kuò)散/滲透遞送、液體噴射注射、基因槍微粒注射(biolistic microparticle injection)等。但是，這些方法仍然具有缺點(diǎn)。例如，擴(kuò)散/滲透遞送僅可用于小分子；液體噴射注射并非無(wú)痛并且需要解決更準(zhǔn)確遞送的難題；由于硬外皮層(角質(zhì)層)，基因槍微粒注射難以實(shí)現(xiàn)特定細(xì)胞的準(zhǔn)確靶向。已知提供其上包含許多突起物的貼劑以允許向?qū)ο蠼o藥生物活性物質(zhì)。貼劑上的突起物或針的這樣的陣列是遞送治療劑或生物標(biāo)記物的日益有效的方法，這是因?yàn)榇祟愥槻灰鹛弁椿蚴固弁醋钚』?，沒(méi)有損傷或幾乎沒(méi)有損傷，并且大大降低交叉感染的可能性。 可以用藥物或大分子涂布貼劑上的實(shí)心突起物或針。其后，可以通過(guò)將突起物或針穿入皮膚中而將這些藥物或大分子遞送至期望的靶。例如，W02005/072630描述了用于將生物活性物質(zhì)及其它刺激物遞送至活細(xì)胞的裝置，制備所述裝置的方法，以及所述裝置的各種用途，包括許多醫(yī)學(xué)應(yīng)用。所述裝置包含許多突起物，其可以穿透身體表面以將生物活性物質(zhì)或刺激物遞送至所需部位。所述突起物典型地是實(shí)心的，并且所述突起物的遞送端部分的尺寸使得能夠插入靶細(xì)胞以遞送所述生物活性物質(zhì)或刺激物而所述靶細(xì)胞或其中的特定部位沒(méi)有顯著的損害。文獻(xiàn)中報(bào)道的微突起物較大并且稀疏地堆積。其長(zhǎng)度通常是200-700 μ m并且密度小于321突起物/cm2。涂布貼劑的各種方法也是已知的。例如，可以通過(guò)浸入含有藥物和聚山梨醇酯20 的含水制劑中而用藥物涂布顯微操作針陣列(Michel Cormier, Bonny Johnson, Mahmoud Ameri, Kofi Nyam, Luz Libiran, Dee Dee Zhang, Pete Daddona, Journal of Controlled Release 97^004)503-511)。還已知通過(guò)浸入卵白蛋白(OVA)的水溶液中而涂布微突起物陣列(James A. Matriano, Michel Cormier, Juanita Johnson, Wendy A. Young, Margaret Buttery,Kofi Nyam 和 Peter E. Daddona,Pharmaceutical Research,19(2002)63-70)。在環(huán)境條件下將所述陣列風(fēng)干lh。各微突起物的長(zhǎng)度是330 μ m。突起物的密度是190突起物/cm2。但是，載有微突起物陣列的基底在這些涂布步驟中被污染。W002/074173和US-6，855，372描述了用于選擇性地將含藥劑的液體施用于刺穿皮膚的微突起物的裝置和方法。通過(guò)提供含藥劑的涂布液體并通過(guò)使所述微突起物沿切線方向移動(dòng)跨越和穿過(guò)滾筒上提供的液體薄膜而將所述涂布溶液施用于刺穿皮膚的微突起物。但是，此技術(shù)傾向于導(dǎo)致在浸涂微突起物時(shí)在膜內(nèi)形成波紋。這些波紋使液體觸及并涂布載有微突起物的基底，并且使在陣列的前緣和后緣上的微突起物涂層的長(zhǎng)度不同?？紤]到間隔緊密的微突起物之間向上芯吸液體可能致使基底被不期望的涂布，這被限制至特定的浸涂長(zhǎng)度和特定的微突起物的間距。因此期望提供減少或消除針間芯吸并且提供更好的涂布均勻性和更好的對(duì)各微突起物上的浸涂/涂布長(zhǎng)度的控制的涂布微突起物的方法。 還期望提供用各種物質(zhì)(包括除了均質(zhì)液體溶液之外的物質(zhì))準(zhǔn)確地涂布微突起物或其它顯微結(jié)構(gòu)的改進(jìn)的方法。還已知通過(guò)將微突起物陣列穿過(guò)與陣列中的顯微操作針的間距相同的間距的浸涂孔浸入涂布溶液儲(chǔ)液器中而進(jìn)行涂布(Harvinder S. Gill和Mark R Prausnitz, Journal of Controlled Release，117 (2007)227-237 及 Harvinder S. Gill 和 Mark R Prausnitz, Pharmaceutical Research,24U007)1369—1380)。由于錯(cuò)位公差(misalignment tolerance)，“浸涂孔”的直徑是微突起物寬度的兩倍。涂布溶液包含羧甲基纖維素(CMC) 鈉鹽、泊洛沙姆188和適合的藥物。突起物的尺寸是長(zhǎng)度為約700 μ m，寬度為160 μ m和厚度為50μπι。突起物的間距超過(guò)若干毫米。但是，此方法不適用于許多貼劑，因?yàn)殡y以使突起物與浸涂孔對(duì)齊，特別是具有緊密堆積的較短突起物的貼劑。因此，期望提供能夠獲得很均勻的涂布并控制各微突起物上的浸涂/涂布，但無(wú)需使用物理屏蔽物的簡(jiǎn)單方法。目前，在涂布前必須將所有的化合物溶于涂布溶液中；但是，有許多生物藥是不溶的。因此，還期望提供可涂布不溶性化合物的方法?？傊?，先前的系統(tǒng)已集中于涂布大的且很稀疏地堆積的突起物。當(dāng)涂布小的且緊密堆積的突起物時(shí)，此類技術(shù)通常被證明是不成功的或困難的。對(duì)于成功的疫苗遞送系統(tǒng)，期望以可控的方式將疫苗有效地干涂布于僅貼劑突起物上，然后在施用貼劑后繼而快速釋放有效量的疫苗。此外，雖然期望使用具有較小突起物或針的貼劑，但是難以利用現(xiàn)有技術(shù)有效地涂布這些貼劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明試圖基本上克服或至少改善現(xiàn)有裝置的一個(gè)或多個(gè)缺點(diǎn)。在本發(fā)明的第一個(gè)廣泛的方面中試圖提供涂布貼劑上的突起物的方法，所述方法包括a)選擇涂布溶液粘度，選擇所述粘度以降低所述貼劑與所述涂布溶液之間毛細(xì)作用的程度；和，b)將突起物頂端的至少一部分的浸入具有選定的涂布溶液粘度的涂布溶液中，使得基本上僅涂布所述突起物的頂端。典型地，所述涂布溶液粘度至少為以下粘度中的一個(gè)a) IPa · S ；
b) IOPa · S;禾口，c)50Pa.S。典型地，所述方法包括a)根據(jù)浸漬時(shí)間選擇所述涂布溶液粘度；和，b)在浸漬時(shí)間內(nèi)浸漬所述突起物頂端的至少一部分。典型地，所述浸漬時(shí)間小于以下時(shí)間中的至少一個(gè)a) 60 分 中；b) 10 分鐘；c) 1 分鐘；和，d)10 秒、。典型地，所述方法包括干燥經(jīng)涂布的突起物頂端。典型地，所述方法包括使用以下方法中的至少一種干燥經(jīng)涂布的突起物頂端a)暴露于真空；b)溫度控制；c)濕度控制；d)氣流。典型地，根據(jù)包括以下貼劑性質(zhì)中的至少一種在內(nèi)的貼劑性質(zhì)選擇粘度a)突起物尺寸；b)突起物形狀；和，c)突起物間距。典型地，根據(jù)代表所述貼劑的親水性或疏水性的接觸角選擇所述粘度。典型地，所述方法包括改性所述貼劑的表面性質(zhì)由此控制以下性質(zhì)中的至少一種a)所述貼劑的親水性；b)所述貼劑的疏水性；和，c)所述貼劑的潤(rùn)濕性。典型地，所述方法包括在浸漬所述頂端之前改性所述貼劑的表面性質(zhì)。典型地，所述方法包括通過(guò)改性所述貼劑的至少一部分的表面結(jié)構(gòu)來(lái)改性所述貼劑的表面性質(zhì)。典型地，所述表面結(jié)構(gòu)包括表面粗糙度。典型地所述方法包括通過(guò)以下手段中的至少一種改性所述表面結(jié)構(gòu)a)機(jī)械手段；和，b)化學(xué)手段。典型地，所述方法包括通過(guò)涂布所述貼劑改性所述貼劑的表面性質(zhì)。典型地，所述方法包括用以下物質(zhì)中的至少一種涂布所述貼劑a) 3-氨基丙基三乙氧基硅烷(3-APTEQ溶液；和，b)甲基纖維素。典型地，所述方法包括選擇涂布溶液表面張力。典型地，所述方法包括至少對(duì)粘度進(jìn)行選擇，以由此控制所述頂端上的涂布量。
典型地，所述涂布溶液包含不溶于所述涂布溶液中的物質(zhì)，并且其中所述物質(zhì)基本上均質(zhì)地分布于整個(gè)所述涂布溶液中。典型地，所述物質(zhì)為以下物質(zhì)中的至少一種a)生物劑；和，b)治療劑。典型地，所述物質(zhì)為以下物質(zhì)中的至少一種a)納米顆粒；b)核酸或蛋白質(zhì)；c)抗原、變應(yīng)原或佐劑；d)寄生物、細(xì)菌、病毒或病毒樣顆粒；e)量子點(diǎn)(quantum dot)、SERS標(biāo)記、拉曼標(biāo)記或其它納米生物傳感器；f)金屬或金屬化合物；g)分子、元素或化合物；h)濃度為 0. 01mg/ml-5mg/ml 的 DNA ；和，i)濃度為 0. 01mg/ml-50mg/ml 的蛋白質(zhì)。典型地，所述涂布溶液包含以下物質(zhì)中的至少一種a)增粘劑；b)洗滌劑；c)表面活性劑；和，d)佐齊[J。典型地，所述佐劑用作洗滌劑。典型地，至少以下之一a)所述增粘劑占所述涂布溶液的0% -90% ；和，b)所述洗滌劑占所述涂布溶液的0 % -90 %。典型地，所述增粘劑是以下物質(zhì)中的至少一種a)蜂蜜；b)果膠；c)甲基纖維素；d)羧甲基纖維素(CMC)；e)藻酸鈉；f)明膠；g)瓊脂；和，h)瓊脂糖。典型地，所述方法包括a)向所述涂布溶液和所述突起物施加電信號(hào)；和，b)使用所述電信號(hào)控制所述涂布方法。典型地，所述方法包括向所述涂布溶液和所述突起物施加電信號(hào)，由此利用電泳將所述涂布溶液內(nèi)的物質(zhì)吸弓I至所述突起物上。典型地，所述方法包括通過(guò)控制浸入所述涂布溶液中的深度而控制所述突起物上涂布的長(zhǎng)度。典型地，所述方法包括根據(jù)涂布溶液深度控制浸入所述涂布溶液中的深度。典型地，所述方法包括通過(guò)將至少所述突起物置于含有所述涂布溶液的井(well) 中而浸漬所述頂端。典型地，所述井包含擋塊(stop)，并且其中所述擋塊與所述貼劑配合以使得僅突起物頂端浸入所述涂布溶液中。典型地，所述擋塊緊靠貼劑基底。典型地，所述突起物頂端緊靠所述井的底。典型地，所述方法包括若干次涂布所述突起物。典型地，所述方法包括a)使用第一組涂布參數(shù)第一次涂布所述表面；和，b)使用不同于所述第一組涂布參數(shù)的第二組涂布參數(shù)至少第二次涂布所述表面。典型地，所述方法包括若干次涂布所述突起物，由此提供至少第一和第二涂層。典型地，所述第二層覆蓋所述第一層，由此在插入所述對(duì)象的過(guò)程中保護(hù)所述第一層。典型地，所述第一層和第二層包含不同的涂布物質(zhì)。典型地，所述方法包括使用第一種涂布物質(zhì)涂布所述突起物的第一長(zhǎng)度和使用第二種涂布物質(zhì)涂布所述突起物的第二長(zhǎng)度。典型地，選擇所述第一和第二涂布長(zhǎng)度以將物質(zhì)遞送至對(duì)象中選定的區(qū)域。典型地，所述突起物是實(shí)心的。典型地，所述突起物是無(wú)孔且非中空的。在本發(fā)明的第二個(gè)廣泛的方面中，試圖提供涂布貼劑上的突起物的方法，所述方法包括將突起物頂端的至少一部分浸入涂布溶液中，所述涂布溶液的粘度大于約IPa · S。在本發(fā)明的第三個(gè)廣泛的方面中，試圖提供用于涂布貼劑上的突起物的裝置，所述裝置包含用于將突起物頂端的至少一部分浸入涂布溶液中的定位系統(tǒng)，以及涂布溶液， 所述涂布溶液具有根據(jù)貼劑性質(zhì)而選擇的粘度，從而降低所述貼劑與所述涂布溶液之間毛細(xì)作用的程度，從而基本上僅涂布所述突起物的頂端。典型地，所述定位系統(tǒng)包含支持體，所述支持體具有用于承載相對(duì)于所述涂布溶液的貼劑的臂。典型地，所述臂是可移動(dòng)的，由此允許控制所述貼劑和所述涂布溶液的相對(duì)位置。典型地，所述定位系統(tǒng)包含用于支持所述涂布溶液的可移動(dòng)的平臺(tái)，由此允許控制所述貼劑和所述涂布溶液的相對(duì)位置。典型地，所述裝置包含用于控制所述定位系統(tǒng)的控制器。典型地，所述控制器與用于至少確定所述突起物頂端是否被浸漬的傳感器聯(lián)接。典型地，所述傳感器是用于顯像所述突起物和所述涂布溶液的顯像系統(tǒng)。典型地，所述傳感器包含信號(hào)產(chǎn)生器，其用于a)向所述突起物和所述涂布溶液施加電信號(hào)；和，b)向所述控制器提供與所述信號(hào)相關(guān)的示值(indication)，由此允許所述控制器確定所述突起物頂端是否被浸漬。
典型地，所述裝置包含用于向所述突起物和所述涂布溶液施加電信號(hào)的信號(hào)產(chǎn)生器，由此利用電泳將所述涂布溶液內(nèi)的物質(zhì)吸引至所述突起物之上。典型地，所述裝置用于通過(guò)控制浸入所述涂布溶液中的深度控制所述突起物上的涂布長(zhǎng)度。典型地，所述方法包括根據(jù)涂布溶液深度控制浸入所述涂布溶液中的深度。典型地，所述裝置包含含有所述涂布溶液的井。典型地，所述定位系統(tǒng)包含在所述井上提供的擋塊，并且其中所述擋塊與所述貼劑配合使得僅突起物頂端浸入所述涂布溶液中。典型地，所述擋塊緊靠貼劑基底。典型地，所述定位系統(tǒng)包括在所述井中的涂布溶液的深度，使得當(dāng)所述突起物頂端被浸漬時(shí)所述突起物頂端緊靠所述井的底。典型地，所述裝置包含用于檢測(cè)所述突起物是否觸及所述井的力傳感裝置。典型地，所述突起物上的涂布長(zhǎng)度至少部分地受控于所述井中涂布溶液的深度。典型地，所述裝置用于相對(duì)于所述涂布溶液攪動(dòng)(agitate)所述貼劑。典型地，所述裝置利用以下中的至少一種相對(duì)于所述涂布溶液攪動(dòng)所述貼劑a)臂；和，b)可移動(dòng)平臺(tái)典型地，所述裝置用于相對(duì)于所述涂布溶液振動(dòng)所述貼劑。典型地，所述裝置包含用于控制所述振動(dòng)的振幅和頻率中的至少一個(gè)的控制器。典型地，至少以下中的一種a)所述振動(dòng)的振幅為0. 01-100 μ m ；和，b)所述振動(dòng)的頻率為l-10，000Hz。典型地，至少以下中的一種a)所述振動(dòng)的振幅為約士 1 μ m ；和，b)所述振動(dòng)的頻率為約400Hz。在本發(fā)明的第四個(gè)廣泛的方面，試圖提供用于向?qū)ο筮f送物質(zhì)的貼劑，所述貼劑在其上包含若干突起物，通過(guò)將所述突起物的至少一部分浸入涂布溶液中來(lái)涂布所述突起物，所述涂布溶液具有經(jīng)選定的粘度，以降低所述貼劑與所述涂布溶液之間毛細(xì)作用的程度。典型地，所述涂布溶液的粘度至少為a) IPa · S ；b) IOPa · S;和，c)50Pa*S。應(yīng)理解本發(fā)明的廣泛的方面可以獨(dú)立地或者結(jié)合使用，取決于優(yōu)選的實(shí)施。


現(xiàn)將參考

本發(fā)明的實(shí)例，其中圖IA和IB是用于向體內(nèi)的靶遞送物質(zhì)的裝置的實(shí)例的側(cè)視圖和俯視圖；圖IC是在使用中的圖IA的裝置的實(shí)例示意圖1D-1F是圖IA的裝置中使用的突起物的示意圖；圖2是說(shuō)明在使用時(shí)涂布物質(zhì)遞送至對(duì)象的示意圖；圖3A和;3B是用于涂布突起物頂端的裝置的實(shí)例的示意圖；圖3C和3D是具有若干井的模型的示意圖；圖3E是用于將突起物頂端定位于涂布溶液中的裝置的實(shí)例的示意圖；圖3F-3I是將突起物頂端浸入和移出涂布溶液的實(shí)例的示意圖；圖3J是用于將突起物頂端自動(dòng)定位于涂布溶液中的裝置的實(shí)例的示意圖；圖4A和4B是突起物的實(shí)例的二次電子圖像；圖5A-5F是使用不同的低粘度涂布溶液涂布的貼劑的二次電子圖像的實(shí)例；圖6A和6B是使用高粘度涂布溶液涂布的貼劑的二次電子圖像的實(shí)例；圖7A-7D是包括使用高粘度涂布凝膠涂布的圖4A的突起物的貼劑的實(shí)例的二次電子圖像；圖8A是涂布于突起物頂端上的羅丹明-葡聚糖的熒光圖像的實(shí)例；圖8B是熒光染料從經(jīng)涂布的突起物頂端釋放入C57BL/6小鼠的耳皮膚內(nèi)的熒光圖像的實(shí)例；圖9A-9D是包括使用高粘度涂布凝膠涂布的圖4B的突起物的貼劑的實(shí)例的二次電子圖像；圖10是包括使用高粘度涂布凝膠涂布的圖4B的突起物的貼劑的實(shí)例的二次電子圖像的實(shí)例；圖11A-11D是在施用于小鼠皮膚之前和之后經(jīng)涂布的突起物頂端的實(shí)例的二次電子圖像；圖IlE是在施用于小鼠皮膚之前經(jīng)涂布的突起物頂端的實(shí)例的熒光圖像；圖IlF是與小鼠皮膚內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞共定位的經(jīng)涂布的突起物頂端的實(shí)例的熒光圖像；圖12A是被多層涂布的單個(gè)突起物的實(shí)例的示意圖；圖12B是顯示來(lái)自經(jīng)涂布的突起物上的FITC-葡聚糖和羅丹明-葡聚糖的熒光的多光子顯微鏡圖像的示例；圖12C是被多層FITC-葡聚糖和羅丹明-葡聚糖涂布的貼劑的二次電子圖像；和，圖12D和12E是顯示FITC-葡聚糖和羅丹明-葡聚糖至小鼠耳的遞送的多光子顯微鏡圖像的實(shí)例。圖13A是顯示通過(guò)APTES (3-氨基丙基三乙氧基甲硅烷)溶液表面改性貼劑的示意圖；圖1 是使用藻酸鈉涂布的未處理的貼劑的實(shí)例的二次電子圖像；圖13C是使用含有藻酸鈉的涂布溶液涂布的處理的貼劑的實(shí)例的二次電子圖像；圖13D是使用含有藻酸鈉的涂布溶液多次涂布的處理的貼劑的實(shí)例的二次電子圖像；圖13E是圖13D的被涂布貼劑的反向散射電子圖像；圖14是由通過(guò)貼劑和肌肉內(nèi)注射遞送的流感疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的實(shí)例的圖；圖15是顯示在施用貼劑后的不同時(shí)間14C OVA進(jìn)入小鼠耳皮膚內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)化的釋放的實(shí)例的圖；圖16A是用多層涂布的單個(gè)突起物的第一個(gè)實(shí)例的示意圖；圖16B和16C是使用圖16A的突起物向?qū)ο筮f送物質(zhì)的實(shí)例的示意圖；圖16D是用多層涂布的單個(gè)突起物的第一個(gè)實(shí)例的示意圖；和，圖16E和16F是使用圖16D的突起物向?qū)ο筮f送物質(zhì)的實(shí)例的示意圖。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)將參考圖1A-1F說(shuō)明用于向體內(nèi)的靶遞送物質(zhì)的裝置的實(shí)例。在此實(shí)例中，所述裝置是貼劑100的形式，其中在基底120的表面121上提供有若干突起物110。所述突起物110和基底120可以由任何適合的物質(zhì)制成，但在一個(gè)實(shí)例中， 由硅類物質(zhì)制成，以允許使用例如氣相沉積、硅蝕刻、深反應(yīng)離子蝕刻(De印Reactive Ion etching) (DRIE)等方法制造所述裝置。因此，所述突起物典型地為固體、無(wú)孔且非中空的， 但這并非是必需的。在所示實(shí)例中，所述貼劑具有長(zhǎng)度W和寬度B，其中所述突起物110以間距S被隔開。在使用中，所述貼劑100相對(duì)對(duì)象的表面安置，以允許所述突起物進(jìn)入所述表面并將物質(zhì)提供至其中的靶。其實(shí)例示于圖IC中。在此實(shí)例中，將所述貼劑100相對(duì)于以150概括表示的對(duì)象的皮膚推動(dòng)(urge)以至所述突起物110刺穿角質(zhì)層160并進(jìn)入生長(zhǎng)表皮170到達(dá)以180概括表示的所關(guān)注的靶。 但是，這并非是必需的，并且所述貼劑可以用來(lái)將物質(zhì)遞送至所述對(duì)象的任何部分或區(qū)域。應(yīng)理解，所述突起物可以具有各種形狀，適合的突起物形狀的實(shí)例更詳細(xì)地示于圖IDUE和IF中。在一個(gè)實(shí)例中，所述突起物包含用于向體內(nèi)的靶遞送物質(zhì)或刺激物的靶向部分 111，和用于支持所述靶向部分111的支持部分112。但是，這并非是必需的，可以使用單個(gè)原件。在圖ID中的實(shí)例中，所述突起物由錐形部件形成，其沿其整個(gè)長(zhǎng)度逐漸變細(xì)。在此實(shí)例中，靶向部分111由此被定義為突起物的直徑小于d2的部分。在圖IE和IF中，所述突起物的結(jié)構(gòu)可以沿著其長(zhǎng)度改變以提供具有經(jīng)設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)的限定的靶向部分111。在圖IE的實(shí)例中，靶向部分111是基本上圓柱形的形式，使得直徑Cl1約等于直徑d2，具有錐形的支持部分，使得直徑d2小于直徑d3。相比之下，在圖IF中的實(shí)例中，靶向部分111是錐形的形式，使得直徑Cl1小于直徑(12，具有圓柱形支持部分，使得直徑d2基本上等于直徑d3。通常，支持部分112的長(zhǎng)度為a，而靶向部分111的長(zhǎng)度為1。頂端的直徑由(I1表示，而支持部分基部的直徑由d3表示。在使用時(shí)，所述裝置可以用來(lái)將物質(zhì)遞送至身體內(nèi)的特定靶或者更普遍地遞送至血液供給或者身體內(nèi)的組織，并且所述裝置的構(gòu)造往往取決于其預(yù)期用途。因此，例如，若貼劑被配置以確保物質(zhì)被遞送至特定的靶例如細(xì)胞，則與更普遍地提供至血液的遞送相比，其可能需要選擇更特定的突起物排列。為此，所述裝置可以提供有特定的貼劑參數(shù)設(shè)置以確保特定的靶向。所述貼劑參數(shù)可以包括突起物的數(shù)目N、突起物之間的間距S和突起物尺寸和形狀。這在共同待決的申請(qǐng)USSN-11/496053中更詳細(xì)地說(shuō)明。在一個(gè)具體的實(shí)施中，表面積為約0. 16cm2的貼劑具有以1，000-30, 000突起物/ cm2的密度提供的突起物。但是，可以使用備選的尺寸。例如，用于動(dòng)物如小鼠的貼劑的表面積可以為0. 32-0. 48cm2，而用于人類的貼劑的表面積可以為約1cm2?？梢酝ㄟ^(guò)在普通基底上安置適當(dāng)數(shù)量和排列的貼劑而得到各種表面積。所述突起物的長(zhǎng)度典型地為10-200 μ m，且典型地為90 μ m，并且曲率半徑大于 1 μ m,更典型地大于5 μ m。但是，應(yīng)理解可以使用其它尺寸。若提供不同的靶向部分和支持部分，則靶向部分的直徑d2典型地小于20 μ m，而(I1 典型地小于5 μ m,更典型地小于0. 5 μ m。支持部分的長(zhǎng)度典型地隨著所述對(duì)象內(nèi)靶的位置而改變。長(zhǎng)度的實(shí)例包括，對(duì)于表皮遞送，小于200 μ m，對(duì)于真皮遞送，小于1000 μ m。在一個(gè)實(shí)例中，涂布所述突起物的頂端的至少一部分。所述涂布方法典型地包括選擇涂布溶液粘度，然后將突起物頂端的至少一部分浸入具有所選涂布溶液粘度的涂布溶液中。選擇所述涂布溶液的粘度以降低在浸漬過(guò)程中所述貼劑與所述涂布溶液之間毛細(xì)作用的程度，以至基本上僅涂布所述突起物的頂端。所選的粘度典型地依據(jù)貼劑性質(zhì)例如所述突起物尺寸、長(zhǎng)度、間距、頂端曲率等以及任何涂層的存在而變化。這些性質(zhì)典型地會(huì)影響所述貼劑呈現(xiàn)出親水性行為的程度，其中液體與貼劑之間的接觸角小于90°，或者疏水性行為的程度，其中所述接觸角為 90° -180° 。雖然親水性行為可能是令人期望的，因?yàn)樗档退鐾坎既芤号c所述突起物110 相斥的程度，由此有助于涂布步驟，但是這也增大沿著所述突起物110吸取涂布溶液至所述基底120的毛細(xì)作用的影響，這可能是不令人期望的。即使在所述貼劑是疏水性的情況中(其中液體通常與所述貼劑相斥)仍然可以通過(guò)適當(dāng)浸漬所述突起物實(shí)現(xiàn)涂布，而且即使在此情況中，仍然可發(fā)生毛細(xì)作用。但是，通過(guò)選擇適合的粘度，例如IPa · S或更高，可以降低毛細(xì)作用的影響，所述毛細(xì)作用在浸漬所述突起物的頂端時(shí)可使涂布溶液流動(dòng)與所述貼劑的其它部分接觸。因此，選擇適合的粘度可以降低所述貼劑的其它部分例如所述突起物的非頂端部分或所述貼劑基底表面被涂布的程度。因?yàn)槠渌糠植⒉淮俪蓪?duì)象與所述涂層的接觸，因此這可降低施用至所述貼劑的涂布量，同時(shí)仍然保證與所述對(duì)象的充足暴露。對(duì)于以下說(shuō)明目的，術(shù)語(yǔ)“高粘度”是指IPa · S或更高的粘度，并且任選地是指10 · S或50 · S的粘度，而術(shù)語(yǔ)“低粘度”是指小于IPa · S的粘度，典型地是指遠(yuǎn)小于IPa · S的粘度。例如，涂層可包含允許將物質(zhì)遞送至對(duì)象的物質(zhì)。在此情況中，通過(guò)將涂層的至少大部分涂于突起物的頂端，這降低涂布量，由此降低向所述對(duì)象遞送期望量的物質(zhì)所需的物質(zhì)的量。而這又確保僅用最低量的物質(zhì)引起對(duì)象的期望的生物反應(yīng)。降低引起反應(yīng)所需的物質(zhì)的量特別有用，這是因?yàn)檫@降低經(jīng)涂布的貼劑的總成本，由此降低治療成本等。當(dāng)例如由于利用度有限(如在集體接種程序等中可能發(fā)生)而使物質(zhì)的供應(yīng)受限時(shí)，這也特別有用。涂布溶液的粘度可以以任何適合的形式改變，例如，通過(guò)添加增粘劑而改變。例如，增粘劑可以占涂布溶液的0% -90%?？梢允褂靡幌盗胁煌脑稣硠?，其實(shí)例包括蜂蜜、 果膠、甲基纖維素、藻酸鈉、羧甲基纖維素(CMC)、明膠、瓊脂和瓊脂糖及任何其它增粘劑。
除了上述之外，適當(dāng)選擇涂布性質(zhì)例如貼劑性質(zhì)和浸漬時(shí)間、溶液性質(zhì)例如表面張力可以用來(lái)進(jìn)一步控制所述涂布步驟。在一個(gè)實(shí)例中，使用適合的技術(shù)，例如氣流、暴露于真空，或者通過(guò)控制干燥涂布溶液的環(huán)境的溫度和/或濕度而干燥所述涂布溶液?，F(xiàn)將參考圖2說(shuō)明將物質(zhì)遞送至對(duì)象的實(shí)例。在此實(shí)例中，貼劑100包含提供于突起物頂端111上的涂層210。最初，當(dāng)向?qū)ο笫┯觅N劑100時(shí)，突起物頂端111伸展通過(guò)皮膚200。皮膚典型地在緊密環(huán)繞突起物的區(qū)域變形，其中皮膚向下彎離貼劑表面121。當(dāng)插入皮膚200時(shí)，在皮膚表面200下的突起物頂端111上的涂層210將立即開始水合并溶解，由此被分散入對(duì)象內(nèi)，如箭頭230所示。這使涂層能夠在插入后數(shù)秒內(nèi)被釋放入皮膚內(nèi)?？梢允褂萌魏芜m合的技術(shù)，例如浸漬、浸涂等涂布突起物頂端。在一個(gè)實(shí)例中，浸漬的深度可以用來(lái)控制在突起物上涂層的長(zhǎng)度。在一個(gè)特定的實(shí)例中，使用包含定位系統(tǒng)的裝置進(jìn)行涂布，所述定位系統(tǒng)使得能夠控制突起物頂端對(duì)涂布溶液的暴露，由此控制浸漬深度，并由此控制涂布長(zhǎng)度。例如，可以將貼劑置于含有涂布溶液的井中使得僅突起物的頂端被浸漬。這樣的定位控制可以使用緊靠突起物頂端或基底之間的電子微定位系統(tǒng)，或任何其它適合的機(jī)制實(shí)現(xiàn)?，F(xiàn)將參考圖3A-3F說(shuō)明適合的裝置的實(shí)例。在圖3A的實(shí)例中，裝置包含井300，其具有底301和壁302，其中提供有涂布溶液 310?？刂仆坎既芤旱纳疃萪以至當(dāng)將貼劑插入井300時(shí)突起物110緊靠底301，從而僅突起物110的頂端111被浸入涂布溶液310中。因此，僅突起物的頂端111暴露于涂布溶液， 涂布溶液的較高粘度防止涂布溶液因毛細(xì)作用而涂布突起物的剩余部分。在一個(gè)實(shí)例中，井可由軟聚合物制成，由此使井能夠吸收由突起物施加的任何力， 從而降低突起物破裂的可能性。還可通過(guò)力傳感裝置例如電子控制器插入貼劑，若裝置檢測(cè)到突起物觸及井(例如，若用來(lái)移動(dòng)貼劑的施加的力增高超過(guò)設(shè)定值例如IOmN)，其適于阻止貼劑的運(yùn)動(dòng)。此實(shí)例因無(wú)需復(fù)雜的校準(zhǔn)和微定位系統(tǒng)而有用，由此使本發(fā)明的涂布方法比使用此類裝置的方法便宜。此實(shí)例特別適用于具有長(zhǎng)突起物例如500 μ m的貼劑。在圖;3B的實(shí)例中，裝置的壁302包含擋塊303。再次控制涂布溶液的深度d以至在將貼劑插入井300時(shí)基底120緊靠擋塊303，從而僅突起物110的頂端111再次被浸入涂布溶液310中。在此實(shí)例中，這無(wú)需使突起物頂端111觸及井300的底301即實(shí)現(xiàn)，所述觸及可能有損于突起物頂端111，取決于突起物的性質(zhì)。使用深井還使得更易于用涂布溶液充滿井，因?yàn)橥ǔ８子谔畛浯篌w積的涂布溶液。此外，當(dāng)井中的涂布溶液開始消耗時(shí)，可以通過(guò)調(diào)節(jié)擋塊303的尺寸或位置來(lái)控制涂布深度。井的面積還可顯著大于貼劑，這在將貼劑插入井中時(shí)產(chǎn)生甚至更大的公差。在以上兩個(gè)實(shí)例中，單個(gè)井可以用來(lái)涂布貼劑上的所有突起物。但是，在備選實(shí)例中，可以提供多個(gè)井，每個(gè)井都包含涂布溶液。其實(shí)例在圖3C和3D中示出，其表示包含若干井321的模320。提供擋塊322以允許控制突起物110插入井321的深度。在一個(gè)實(shí)例中，貼劑可以包含區(qū)域，其具有適應(yīng)于插入各井321的各突起物。這使貼劑的各區(qū)域能夠被不同的涂布溶液涂布，例如，能夠向?qū)ο筮f送不同的生物劑。在圖3E的實(shí)例中，裝置包含含有涂布溶液的井330，其典型地被置于支持體例如臺(tái)、工作臺(tái)、平臺(tái)等上。提供定位系統(tǒng)340，其在一個(gè)實(shí)例中是Vernier高度標(biāo)尺，配有從其延伸出去的支持臂341。在使用時(shí)，將貼劑100安置在支持臂341的下側(cè)，使貼劑定位于井 330的上方，突起物110向井330延伸，如圖3F中所示。提供顯微鏡或其它顯像系統(tǒng)340， 使得能夠觀察突起物與井330之間的間距。在此實(shí)例中，Vernier標(biāo)尺的手動(dòng)控制用來(lái)使突起物頂端111降入井330中，觀察此過(guò)程以確保頂端111至少部分地浸入涂布溶液310中，如圖3G中所示。在一段浸漬時(shí)間例如若干秒后，使用Vernier標(biāo)尺將貼劑100移出井。在緩慢將突起物頂端111移出涂布溶液310時(shí)，薄膜保留在突起物頂端111上，如圖3H和31中所示。但是，應(yīng)理解手動(dòng)定位過(guò)程可能緩慢且不精確。因此，使用受控的微定位裝置可以實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的改進(jìn)，參考圖3J說(shuō)明其實(shí)例。在此實(shí)例中，裝置包含支持體350，其配有臂351。臂351從支持體350側(cè)面伸出， 位于定位系統(tǒng)360的上方。定位臺(tái)包含6-軸控制的平臺(tái)361，其位置使用適合的控制器370 控制。平臺(tái)361典型地具有在其上提供的以310表示的涂布溶液層。在一個(gè)實(shí)例中，涂布溶液受限于井，但是可選地，由于高粘度其可僅保持在適當(dāng)?shù)奈恢?。提供顯像系統(tǒng)380，其配有用來(lái)觀察臂351與臺(tái)的相對(duì)間距的可調(diào)鏡381。在一個(gè)實(shí)例中，控制器與鏡381和顯像系統(tǒng)380聯(lián)接，使平臺(tái)361的位置能夠受控于控制器370。在此實(shí)例中，可以將一個(gè)或多個(gè)貼劑安置于臂351的下側(cè)，使得突起物110面向涂布溶液310。然后控制器370將使平臺(tái)361朝向臂351升起，由此使突起物頂端111浸入涂布溶液中。在此過(guò)程中，控制器370可以利用圖像處理軟件來(lái)確定突起物110與涂布溶液的相對(duì)間距，由此能夠獲得精確的浸漬。浸漬預(yù)定時(shí)間后，控制器370降低平臺(tái)361，將突起物頂端111移出涂布溶液。應(yīng)理解控制器370典型地為處理系統(tǒng)的形式，例如適當(dāng)?shù)爻绦蚧挠?jì)算機(jī)系統(tǒng)、 定制硬件控制器，或其組合。此外，可以使用用于控制平臺(tái)361和臂351的相對(duì)位置的任何適合形式的系統(tǒng)。例如，平臺(tái)351可包含緊靠臂351的擋塊?？梢栽O(shè)置控制器以檢測(cè)移動(dòng)平臺(tái)361所需的力，其中力增大表明擋塊和臂351之間已發(fā)生接觸，使控制器370能夠停止移動(dòng)。在此情況中，可能不需要顯像系統(tǒng)380。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，測(cè)定間距的備選方法包括使用提供于臂351或平臺(tái) 361之上的光學(xué)傳感器或磁傳感器。其它備選方法包括利用突起物110與涂布溶液310之間測(cè)得的電導(dǎo)率或電阻率傳感。當(dāng)突起物未與涂布溶液接觸時(shí)，電導(dǎo)率低而電阻率高。但是，當(dāng)突起物插入涂布溶液時(shí)， 電導(dǎo)率增高而電阻率下降。最后當(dāng)將經(jīng)涂布的突起物移出涂布溶液時(shí)，電導(dǎo)率低而電阻率高。這些電學(xué)性質(zhì)用來(lái)使浸涂過(guò)程自動(dòng)化，使批量生產(chǎn)更可靠和可控。因此，在此實(shí)例中，可將控制器370聯(lián)接至信號(hào)產(chǎn)生器390，其能夠向突起物110和涂布溶液310施加電信號(hào)，并將所述信號(hào)相關(guān)的信息傳遞至控制器370。因此，例如，信號(hào)產(chǎn)生器可在突起物與涂布溶液之間施加預(yù)定的電位差，由控制器370使用所得的電流示值來(lái)確定突起物的頂端是否被浸漬，并且任選地確定浸漬的程度。此排列的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它可以用來(lái)通過(guò)電泳輔助涂布突起物。調(diào)節(jié)涂布溶液的pH 使有效負(fù)荷分子帶電荷，這允許利用電流使突起物與涂布溶液之間的回路完整。此方法稱為電泳，其使涂布溶液中的全部有效負(fù)荷集中于突起物頂端上，由此消除有效負(fù)荷損耗。此方法還產(chǎn)生高度可控的且可再現(xiàn)的有效負(fù)荷涂布。因此，在一個(gè)實(shí)例中，裝置施加流過(guò)突起物和涂布溶液的電流的目的是為了傳感浸漬的程度，以及通過(guò)電泳輔助涂布步驟。應(yīng)理解，使用與上述方法相似的自動(dòng)化方法使得能夠可控地且可靠地浸漬一個(gè)或多個(gè)貼劑，由此提高涂布貼劑的速度。使用計(jì)算機(jī)控制還有助于為涂布提供額外的控制。例如，控制器370可以適應(yīng)于根據(jù)預(yù)定的速度特征插入或移出突起物頂端。例如，緩慢浸漬可以用來(lái)確保均勻地暴露整個(gè)突起物頂端，同時(shí)快速移出可以用來(lái)防止因所述物質(zhì)的粘度高而粘附過(guò)量涂布溶液。此外，插入后，突起物頂端可以在涂布溶液內(nèi)攪動(dòng)，例如通過(guò)貼劑相對(duì)于所述涂布溶液相互振動(dòng)而攪動(dòng)，或反之。以此方式振動(dòng)貼劑和涂布溶液有助于進(jìn)一步使突起物頂端暴露于涂布溶液，并且有助于保證均勻的涂布結(jié)果。在一個(gè)實(shí)例中，由此可以在浸漬過(guò)程中控制振動(dòng)的振幅和頻率以確保突起物頂端完全暴露于涂布溶液。典型地，振動(dòng)的振幅為 0. 01-100 μ m,同時(shí)振動(dòng)的頻率為1-10，OOOHz。在一個(gè)實(shí)例中，振動(dòng)的振幅為約士 1 μ m并且頻率為約400Hz。還可在浸漬后進(jìn)行貼劑的振動(dòng)以除去過(guò)量的涂布溶液。攪動(dòng)涂布溶液還可用來(lái)保證在浸漬突起物之前涂布溶液的表面是平的。這有助于使各突起物以相等的深度插入涂布溶液。在涂布過(guò)程中攪動(dòng)還可有助于確保突起物表面與涂布物質(zhì)之間的接觸，由此有助于物質(zhì)均勻涂布于突起物頂端之上。應(yīng)理解這些技術(shù)僅是為了舉例的目的，可以使用其它技術(shù)將涂布溶液僅涂敷至突起物的頂端。因此，上述裝置可有助于浸漬突起物頂端，由此可控地涂布突起物頂端。此方法不需要為避免毛細(xì)作用所需的物理遮蔽物，或者用于對(duì)準(zhǔn)突起物與遮蔽物的復(fù)雜裝置。因此，上述實(shí)例允許使用非常粘的涂布溶液或凝膠來(lái)涂布突起物頂端。高粘度避免了毛細(xì)作用，所述毛細(xì)作用可能導(dǎo)致貼劑基底和突起物的較低區(qū)域被涂布溶液污染。由于這些部分并不插入皮膚，因此貼劑的這些部分上的大部分涂層不會(huì)對(duì)快速遞送物質(zhì)至對(duì)象有效，因此這可能導(dǎo)致不必要的使用涂布溶液，及任何所含的物質(zhì)。當(dāng)進(jìn)行涂布過(guò)程時(shí)，典型的是選擇涂布性質(zhì)，其可包括貼劑性質(zhì)例如突起物尺寸和間距、涂布溶液性質(zhì)例如表面張力，以及浸漬時(shí)間。涂布過(guò)程還可受其它涂布性質(zhì)例如將突起物頂端插入或移出涂布溶液的速度特征，以及任何攪動(dòng)得性質(zhì)例如振動(dòng)的振幅和頻率的影響。對(duì)于涂布性質(zhì)的適當(dāng)選擇可以用來(lái)控制頂端涂布量。這還可有助于確保僅涂布突起物的頂端，如以下將進(jìn)一步詳述的那樣。由于貼劑性質(zhì)可影響涂布過(guò)程，因此典型的是， 首先確定貼劑性質(zhì)，然后使用此信息以允許適當(dāng)選擇其它性質(zhì)。通常，涂布溶液包含至少一種物質(zhì)例如治療劑，適合的物質(zhì)的實(shí)例包括 納米顆粒； 核酸或蛋白質(zhì)；
眷抗原、變應(yīng)原，含有或不含有佐劑，或者僅僅佐劑； 寄生物、細(xì)菌、病毒或病毒樣顆粒； 量子點(diǎn)、SERS標(biāo)記、拉曼標(biāo)記或其它納米生物傳感器； 金屬或金屬化合物；和， 分子、元素或化合物。優(yōu)選的制劑的實(shí)例包括溶液，其含有濃度為0. 01mg/ml-10mg/ml的DNA或者濃度為0. 01-100mg/ml的蛋白質(zhì)。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，可以將藥劑或其它物質(zhì)溶于適合的溶劑中或者保持在適合的載體流體中的混懸劑中。在一個(gè)實(shí)例中，溶劑是水，但是也可以使用其它適合的溶劑。溶液性質(zhì)典型地通過(guò)添加一種或多種其它試劑例如洗滌劑或其它表面活性劑和佐劑進(jìn)行控制?？梢砸砸幌盗胁煌瑵舛忍峁┻@些成分。一系列不同的表面活性劑可以用來(lái)改變涂布溶液的表面張力，例如任何洗滌劑，或者能夠降低表面張力并且在低濃度下為生物相容性的任何適合的試劑。在一個(gè)實(shí)例中，在25°C的溫度和lOOsec—1的剪切應(yīng)變率下測(cè)定時(shí)，涂布溶液或凝膠的粘度超過(guò)10 · S。涂布的疫苗的厚度典型地小于 ομπι，但是可以更大，這取決于預(yù)期的用途和疫苗的性質(zhì)。涂布溶液有三種主要組分增粘劑、洗滌劑和疫苗。增粘劑可以是甲基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、瓊脂、瓊脂糖、蜂蜜、果膠、藻酸鈉或任何生物相容性聚合物。洗滌劑降低表面張力，并且可包括泊洛沙姆188、triton-X 100、NP40或在低濃度下為生物相容性的任何洗滌劑。疫苗可以包括DNA或蛋白質(zhì)，并且還可包含佐劑。濃度、粘度和表面張力會(huì)影響涂層的膜厚度、形態(tài)學(xué)和有效負(fù)荷。應(yīng)注意的是，雖然可以使用任何增粘劑，但特別有用的是蜂蜜、果膠和藻酸鈉，因?yàn)樗鼈兙徽J(rèn)可用于人類。因此，上述實(shí)例提供將包括疫苗在內(nèi)的治療劑涂于貼劑上的突起物頂端上的方法，由此使得在向?qū)ο笫┯觅N劑時(shí)治療劑能夠快速釋放。所述方法提供了基本上均勻的且可控的治療劑如DNA或蛋白質(zhì)疫苗向貼劑上的涂布。所述方法可應(yīng)用于任何形式的貼劑?，F(xiàn)將描述其它變體和選項(xiàng)。例如，在施用涂布溶液之前，可以用適合物質(zhì)的薄層涂布貼劑和/或突起物。這可用來(lái)改性貼劑的表面性質(zhì)，例如用來(lái)增大或降低表面的親水性。這有助于確保涂布溶液中的至少一些附著于突起物頂端。貼劑的親水性可以通過(guò)在浸漬頂端之前用適合的物質(zhì)涂布貼劑而實(shí)現(xiàn)。因此，在一個(gè)實(shí)例中，使用任何適合的涂布技術(shù)使用甲基纖維素層涂布貼劑。在一個(gè)實(shí)例中，這可使用上述技術(shù)，將至少突起物的頂端浸入涂布溶液來(lái)完成?；蛘?，這可使用例如共同待決的專利申請(qǐng)W02009/079712號(hào)中所述的氣體涂布技術(shù)實(shí)現(xiàn)。在此情況中，將含有甲基纖維素的涂布溶液施用至至少突起物，其中氣體噴射用來(lái)分配和干燥涂布溶液。 這些技術(shù)可用來(lái)在至少突起物頂端上提供親水性涂層，由此有助于確保覆蓋突起物頂端。 在另一個(gè)實(shí)例中，使3-APTES與硅貼劑的含有二氧化硅的表面反應(yīng)，由此在突起物的表面上產(chǎn)生氨基丙基取代基，其繼而產(chǎn)生親水性行為。在一個(gè)實(shí)例中，應(yīng)理解貼劑的親水性程度還可取決于貼劑構(gòu)造，特別是取決于貼劑參數(shù)，例如突起物尺寸和形狀及突起物間距S。因此，在一個(gè)實(shí)例中，接觸角(其決定貼劑是親水性還是疏水性)也用來(lái)確定涂布溶液的期望粘度。如上所述，典型地選擇具有適合粘度的涂布溶液，這可通過(guò)使用增粘劑實(shí)現(xiàn)。相似地，可以使用表面活性劑控制表面張力。表面活性劑可以是洗滌劑或任何適合的試劑例如泊洛沙姆188、triton-X 100、 NP40、Quil-A，或者在低濃度下具有生物相容性的任何洗滌劑。洗滌劑的濃度占涂布溶液的約0重量％ -約90重量％，取決于所需的溶液性質(zhì)。還可將疫苗佐劑加入涂布溶液以提高對(duì)疫苗的免疫反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)例中，使用的佐劑包括皂樹皂苷，例如Quil A、QS 21、QS7或其它純化的皂苷佐劑。使用Quil-A及其它相似的皂苷佐劑可能特別有益，因?yàn)镼uil-A不僅用作涂布目的的表面活性劑，而且還用作疫苗佐劑。另外，由于Quil-A有效降低涂布溶液的表面張力，這繼而可有助于降低用于涂布的賦形劑的量。還可使用其它兩親性免疫刺激性化合物例如二甲基雙十八烷基溴化銨或化學(xué)改性的免疫刺激性分子以產(chǎn)生洗滌劑性質(zhì)。增粘劑可選自蜂蜜、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、瓊脂、瓊脂糖、果膠或任何其它增粘劑，其可以是能夠調(diào)節(jié)涂布溶液的粘度的任何物質(zhì)。增粘劑的濃度典型地占涂布溶液的約0重量％ -約90重量％。雖然可使用一系列治療劑，但在一個(gè)實(shí)例中，治療劑是疫苗。疫苗可包含任何適合的物質(zhì)，并且可包括DNA、蛋白質(zhì)、病毒(減弱病毒或裂解病毒)、VLP等，以下更進(jìn)一步詳述。 此外還可包括佐劑。DNA在涂布溶液中的濃度可以為0.01mg/ml-10mg/ml。蛋白質(zhì)在涂布溶液中的濃度可以為0. 01-100mg/ml。所述物質(zhì)可包含納米顆粒以提供納米遞送系統(tǒng)。例如涂層可以包括含有納米顆粒的 DNA。在一個(gè)實(shí)例中，納米顆粒是多層的納米顆粒。納米顆粒的最外層可以包含細(xì)胞靶向和促細(xì)胞滲透的分子。下一層可以包含用于在所關(guān)注的細(xì)胞內(nèi)準(zhǔn)確遞送納米顆粒復(fù)合物的細(xì)胞內(nèi)靶向分子。分子生物傳感器可用來(lái)在遞送防范措施分子例如疫苗、藥物或基因治療之前確認(rèn)作為感染標(biāo)志、輻射損傷激活的替代分子的預(yù)期分子或其它標(biāo)準(zhǔn)的存在。生物傳感器還可用作反饋控制機(jī)制以控制向各細(xì)胞遞送適量的疫苗/藥物/基因。此外，納米遞送系統(tǒng)還可以用來(lái)限制任何細(xì)胞接觸藥物，除非所述細(xì)胞被特異性地靶向。成功的靶向可通過(guò)3D多譜段共焦顯微鏡證實(shí)。這些單細(xì)胞分子形態(tài)學(xué)測(cè)定可從單個(gè)細(xì)胞擴(kuò)展至組織單層或組織切片中的組織中的其它細(xì)胞。此實(shí)例可用來(lái)提供納米醫(yī)學(xué)系統(tǒng)和方法，其可通過(guò)使用多層納米顆粒系統(tǒng)而用于診斷、治療、疫苗、或其組合。多層納米顆粒系統(tǒng)可構(gòu)建于生物聚合物、聚苯乙烯、二氧化硅、 金、鐵或其它物質(zhì)的納米顆粒核之上。濃度、粘度和表面張力均會(huì)影響涂層的厚度、形態(tài)和有效負(fù)荷。在大多數(shù)實(shí)例中， 經(jīng)涂布的疫苗的厚度可以為IOnm-IO μ m，但是可以使用更大的厚度，取決于向?qū)ο筮f送的物質(zhì)，以及貼劑的使用環(huán)境。在突起物上獲得的干燥涂層的量可通過(guò)涂布溶液中賦形劑的濃度、以及突起物的表面積控制，但如上文所述，選擇適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣├鏠uil-A可避免不必要的賦形劑。在一個(gè)實(shí)例中，可通過(guò)適當(dāng)?shù)募夹g(shù)使涂布溶液中的有效負(fù)荷例如物質(zhì)濃縮于突起物上。這可以以有助于吸引有效負(fù)荷的任何適合的形式實(shí)現(xiàn)，例如通過(guò)使用施用至突起物的適合的涂層而實(shí)現(xiàn)，或者通過(guò)利用活化技術(shù)，例如電泳而實(shí)現(xiàn)。當(dāng)提供用于吸引有效負(fù)荷的涂層時(shí)，可以以與上述方式相似的方式施用涂層，使得涂層僅提供在突起物頂端上。在此情況中，進(jìn)行二次涂布過(guò)程，其包括有效負(fù)荷通過(guò)僅在突起物頂端上提供的下層涂層的吸引而僅被吸引至突起物頂端。在電泳的情況中，調(diào)節(jié)涂布溶液的pH使有效負(fù)荷分子具有電荷。電流可用來(lái)使突起物和涂布溶液之間的電路完整。這使涂布溶液中的全部有效負(fù)荷都集中于突起物頂端上。應(yīng)理解上述技術(shù)還有助于確保有效負(fù)荷的涂布限于突起物頂端，由此降低或消除有效負(fù)荷損耗。在一個(gè)實(shí)例中，僅涂布突起物頂端。因此，當(dāng)將貼劑置于皮膚上時(shí)，基本上所有被涂布的治療劑都可以從突起物快速遞送入皮膚內(nèi)。這在期望提供藥劑的快速遞送的情況中有用。 在一個(gè)實(shí)例中，突起物可以被單次涂布。在另一個(gè)實(shí)例中，突起物頂端可以被涂布若干次。這可用來(lái)使得能夠達(dá)到所需的涂層厚度。但是，此外，這允許使用不同的涂布方案， 繼而允許更好地控制涂布操作。此外，這可用來(lái)提供保護(hù)涂層以防止在將突起物插入對(duì)象的過(guò)程中物質(zhì)被無(wú)意地遞送，并用以控制物質(zhì)在對(duì)象內(nèi)被遞送至的區(qū)域。還可使用多涂層， 以允許將不同的物質(zhì)提供至對(duì)象的不同區(qū)域，或者允許將不同的物質(zhì)依次地遞送至對(duì)象。現(xiàn)將參考圖16A描述具有多涂層的突起物頂端的實(shí)例。在此實(shí)例中，突起物110 包含提供于突起物頂端1600上的第一種涂布物質(zhì)的第一層1601，和第二種涂布物質(zhì)的第二層1602。為此，首先用第一種涂布物質(zhì)涂布突起物由此形成第一層1601，然后將其干燥， 接著施用第二種涂布物質(zhì)以形成第二層1602。在此情況中，可使用任何適合的技術(shù)，例如在例如共同待決的專利申請(qǐng) W02009/079712號(hào)中所述的氣體噴射涂布技術(shù)涂布涂層。但是，典型地所述涂層中的至少一層是通過(guò)將突起物頂端浸入涂布溶液中，而所述涂布溶液具有以選定的粘度以降低毛細(xì)作用，由此允許周密地控制被第一和第二涂層小Ip I2涂布的突起物的長(zhǎng)度。在此實(shí)例中，長(zhǎng)度I2略大于涂布長(zhǎng)度I1,使得第一涂層1601被第二涂層1602完全包圍。這可用來(lái)使第二層1602能夠用作保護(hù)層，由此防止在對(duì)象被突起物插入的過(guò)程中物質(zhì)的第一層1601被移開或影響。或者，第一和第二層1601、1602可分別包含第一種和第二種活性成分，使得在實(shí)例中第二種活性成分在第一種活性成分之前被遞送至對(duì)象。在圖16B中顯示插入對(duì)象中的實(shí)例。在此實(shí)例中，突起物110相對(duì)角質(zhì)層1611的表面1610推動(dòng)，使得突起物110插入角質(zhì)層1611和生長(zhǎng)表皮1612，突起物頂端1600進(jìn)入真皮1613。當(dāng)突起物最初進(jìn)入對(duì)象時(shí)，第二層保護(hù)第一層，使得當(dāng)突起物插入對(duì)象時(shí)，在插入過(guò)程中剝落的任何涂布物質(zhì)是第二涂層。這確保所示第一層1601可插入真皮而其中的物質(zhì)未被遞送至角質(zhì)層1611或生長(zhǎng)表皮1612。一旦到適當(dāng)?shù)奈恢?，如圖16B中所示，第二層 1602溶解，由此暴露出第一層1601，如圖16C中所示，確保第一層1601中的物質(zhì)僅遞送至真皮1612。因此，在此實(shí)例中，第二層1602用作保護(hù)屏障以防止第一層1601中的物質(zhì)被遞送至除對(duì)象的預(yù)期靶(在此情況中為真皮161 之外的部分。但是，應(yīng)理解所述不同的涂層可包含不同的活性物質(zhì)，允許依次地遞送不同的活性物質(zhì)。還應(yīng)理解靶向所示真皮1612僅是為了舉例說(shuō)明的目的，并且變化的排列可以用來(lái)靶向?qū)ο髢?nèi)的不同區(qū)域?，F(xiàn)將參考圖16D-16F描述此類的實(shí)例。在此實(shí)例中，第一涂層1621的長(zhǎng)度顯著地大于第二涂層1622的長(zhǎng)度。從而，如圖 16E中所示，當(dāng)突起物插入對(duì)象時(shí)，第一涂層1621僅暴露在生長(zhǎng)表皮1612中。若第二涂層是不溶解的保護(hù)層，則如圖16F中所示，物質(zhì)僅被可控地遞送至生長(zhǎng)表皮1612。因此，應(yīng)理解通過(guò)使用多涂層可顯著地提高向?qū)ο筮f送物質(zhì)的可控性。在一個(gè)實(shí)例中，上覆第二涂層可用來(lái)保護(hù)下層第一涂層，使得含有活性物質(zhì)的第一涂層在插入對(duì)象的過(guò)程中被保護(hù)。這可防止第一層中的物質(zhì)被遞送至對(duì)象的不期望的區(qū)域，例如，若第一層未被保護(hù)并且在插入過(guò)程中產(chǎn)生的剪切力使第一層在頂端到達(dá)對(duì)象內(nèi)的期望區(qū)域之前從突起物頂端脫落時(shí)可能發(fā)生的情況。在另一個(gè)實(shí)例中，第二涂層可適應(yīng)于以可控的方式溶解，由此使得從第一層定時(shí)地釋放物質(zhì)。還應(yīng)理解，控制不同層的相對(duì)的涂布長(zhǎng)度還可有助于控制物質(zhì)被遞送至的對(duì)象的區(qū)域。最后，通過(guò)提供具有不同涂布物質(zhì)的不同涂層能夠使不同的物質(zhì)遞送至對(duì)象的不同區(qū)域，或者依次地被遞送。突起物可以涂布有DNA或蛋白質(zhì)疫苗。但是，除此之外，使用此方法可涂布許多其它試劑，包括無(wú)機(jī)物質(zhì)和有機(jī)物質(zhì)。使用的涂布物質(zhì)的實(shí)例包括無(wú)機(jī)物質(zhì)例如EtBr，或有機(jī)物質(zhì)如伊文思藍(lán)、葡聚糖、DiD等。因此，所得的貼劑可以提供可被均勻地且可控地涂布的小且緊密堆積的突起物。 這使疫苗或其它藥劑能夠隨后被遞送至表皮、真皮內(nèi)的高度免疫敏感性細(xì)胞，或者被遞送至血液、肌肉或所需的其它組織。另外，通過(guò)在頂端提供涂層，這最有效地利用涂布物質(zhì)。在使用時(shí)，通過(guò)將貼劑置于皮膚上，和/或通過(guò)使用施用器以預(yù)定的力、速度、應(yīng)變率等將貼劑施用至皮膚，從而將被涂布和干燥的突起物貼劑施用至哺乳動(dòng)物的皮膚。可以在皮膚或皮膚類似物上測(cè)試被涂布和干燥的突起物貼劑，并確定最佳涂層釋放的條件。 這些條件包括貼劑幾何形狀、施用時(shí)間、插入的力、速度、應(yīng)變率、溫度、濕度、位置和皮膚預(yù)處理。此步驟可以在體外、離體或體內(nèi)進(jìn)行，現(xiàn)將描述研究上述涂布方法的有效性的若干實(shí)驗(yàn)。應(yīng)理解，治療劑的最終釋放還可受若干涂層性質(zhì)例如賦形劑的添加及涂層的厚度的影響，并且再次測(cè)試使得能夠確定最佳涂層性質(zhì)例如上文概述的那些。體外方法包括將經(jīng)涂布的貼劑浸入可溶解涂布物質(zhì)的溶劑中。溶劑的性質(zhì)取決于提供的涂層，但是典型地包括水、tris緩沖的鹽水(TBS)、磷酸鹽緩沖的鹽水(PBQ等。使用供體切離的皮膚，離體釋放測(cè)定可以用來(lái)評(píng)價(jià)從被涂布和干燥的突起物貼劑的釋放。從供體(即小鼠、豬、大鼠、人)切除皮膚片，并在使用前在_20°C下保存小于7天。 將皮膚溫?zé)嶂?7°C，并在各種條件下施用如上所述涂布的貼劑。貼劑可涂布有熒光染料例如FITC、伊文思藍(lán)、碘化丙錠、溴化乙錠、Alexa Flur染料。貼劑還可涂布有用熒光染料標(biāo)記的DNA或蛋白質(zhì)?；蛘撸N劑還可涂布有熒光染料標(biāo)記的聚合物如葡聚糖、瓊脂糖、瓊脂， 或者尺寸、形狀和化學(xué)性質(zhì)近似于DNA和蛋白質(zhì)疫苗的任何其它生物相容性聚合物。這些熒光標(biāo)記的藥劑在皮膚內(nèi)的釋放可以通過(guò)包括多光子/共焦顯微鏡法、熒光顯微鏡法、熒光分光光度法和流式細(xì)胞法在內(nèi)的方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。多光子/共焦顯微鏡法可提供最優(yōu)化裝置涂布和施用所需的實(shí)時(shí)的3D貼劑釋放信息。在體內(nèi)釋放測(cè)試中，將經(jīng)涂布的突起物貼劑施用至皮膚。在施用后，按照離體測(cè)試方案中所述進(jìn)行分析?；蛘?，切除用所述突起物貼劑處理的皮膚部分。按照所需剝?nèi)ズ托藜羝つw的最外層。將皮膚在液氮中急速冷凍，然后粉碎成細(xì)粉。對(duì)于DNA疫苗遞送，用Qiagen提取試劑盒提取DNA，并用半定量聚合酶鏈反應(yīng) (PCR)用標(biāo)準(zhǔn)曲線確定DNA的量。用于試驗(yàn)的貼劑的具體實(shí)例示于圖4A和4B中。使用例如同時(shí)共同待決的申請(qǐng) W02009/097660號(hào)中所述的深反應(yīng)離子蝕刻方法，由硅制得貼劑。突起物是固體硅。一些貼劑被濺涂金薄層(厚度400-1500nm)。通過(guò)JEOL掃描電子顯微鏡6400或Philips XL30 表征MNP貼劑和涂層的形態(tài)。圖4A和4B中所示的突起物的長(zhǎng)度分別為120和100 μ m，并且其直徑分別為觀和35 μ m。對(duì)于兩種構(gòu)造，相鄰?fù)黄鹞锏闹行闹g的間距均為約70 μ m。各貼劑的尺寸為 5 X 5mm,并且中心4X 4mm面積包含3364緊密堆積的突起物。如這些實(shí)例中所示，突起物可以具有不同的幾何形狀，其中圖4A的突起物具有通過(guò)例如共同待決的申請(qǐng)W02009/097660 號(hào)中所述的兩步蝕刻法產(chǎn)生的階梯式幾何形狀，而圖4B的突起物具有傾斜的形狀?，F(xiàn)將說(shuō)明經(jīng)涂布的貼劑的具體實(shí)例。在此實(shí)例中，使用以下方案制備貼劑1.將貼劑在甘油H2Od 1)中清潔10分鐘，然后用大量水沖洗；2.用氮?dú)饬鞲稍锝?jīng)清潔的貼劑；3.涂布溶液由果膠、蔗糖、Quil-A和疫苗或疫苗替代物例如羅丹明-葡聚糖制成。 調(diào)節(jié)化學(xué)品的濃度以適合于不同的要求并提供以下實(shí)例；4.將約100 μ 1涂布溶液置于平面基底上并旋轉(zhuǎn)3秒形成表面很平滑的薄層；5.如上文圖3Ε中所述通過(guò)由立體顯微鏡監(jiān)測(cè)的微定位系統(tǒng)可控地將貼劑浸入涂布溶液10秒；6.從涂布溶液中移出貼劑，并在空氣中干燥或通過(guò)噴射氮?dú)膺M(jìn)行干燥，從而通過(guò)浸入涂布溶液中的深度控制涂布長(zhǎng)度。使用三類涂布溶液涂布MNP。 將ang/ml甲基纖維素、2mg/mlQuil_A和活性物質(zhì)溶于水中。在本文中將此溶液稱為“甲基纖維素溶液”。 將2. lg/ml蔗糖溶于水中，然后加熱至80°C;加入lg/ml果膠溶解；當(dāng)此溶液冷卻至35°C時(shí)加入活性物質(zhì)(例如熒光染料、疫苗)；將此溶液在4°C下靜置M小時(shí)，然后用于涂布實(shí)驗(yàn)。將此涂布溶液施用至突起物，二者均在室溫下。在本文中將此溶液稱為“果膠溶液”。 將20mg/ml藻酸鈉、600mg/ml蔗糖和活性物質(zhì)(例如熒光染料、疫苗)溶于水中；將此溶液在4°C下靜置M小時(shí)以除去溶解時(shí)產(chǎn)生的氣泡。此涂布實(shí)驗(yàn)在室溫下進(jìn)行。 在本文中此溶液被稱為“藻酸鈉溶液”。
使用以下步驟研究涂層向皮膚的遞送1.切除5 X 5mm皮膚片。2.將此皮膚平鋪于No 1蓋玻片上。3.將涂布有熒光物質(zhì)的顯微操作針裝置連接至裝有彈簧的裝置(貼劑施用裝置) 上。4.將經(jīng)涂布的貼劑施用至此皮膚(22°C，70%濕度，裝有彈簧的裝置，1.9m/s，貼于皮膚上1分鐘)。5.在共焦/多光子顯微鏡下檢測(cè)釋放。為了評(píng)價(jià)物質(zhì)遞送的有效性，顯微操作針裝置可涂布有熒光染料例如FITC、伊文思藍(lán)、碘化丙錠、溴化乙錠、Alexa Fluor染料。所述裝置還可涂布有用熒光染料標(biāo)記的DNA 或蛋白質(zhì)?；蛘?，所述裝置還可涂布有熒光染料標(biāo)記的聚合物如葡聚糖、瓊脂糖、瓊脂以及尺寸、形狀和化學(xué)性質(zhì)近似于DNA和蛋白質(zhì)疫苗的任何其它生物相容性聚合物。這些熒光標(biāo)記的藥劑在皮膚內(nèi)的釋放可以通過(guò)包括共焦顯微鏡法、熒光顯微鏡法、熒光分光光度法和流式細(xì)胞法在內(nèi)的方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。共焦/多光子顯微鏡法可提供最優(yōu)化裝置涂布和施用所需的實(shí)時(shí)的3D貼劑釋放信息。圖5A-5D是由如施用至圖4A的突起物的低粘度(即<< IPa S)的不同涂布溶液涂布的貼劑的掃描電子顯微鏡圖像，而圖5E和5F顯示與圖4B的那些相似的長(zhǎng)度為60 μ m 的低粘度突起物涂層。涂布溶液包含甲基纖維素(增粘劑)、Quil_A(表面活性劑)和OVA 蛋白質(zhì)(活性物質(zhì))，并且其粘度為^mPa · S。下文說(shuō)明具體的涂布溶液。將貼劑浸入溶液10秒，并風(fēng)干1小時(shí)。然后通過(guò)SEM觀察經(jīng)涂布的貼劑的形態(tài)。代表性結(jié)果示于圖5A和5B中。從這些圖可見，在貼劑的基底上已形成很厚的涂層(> ΙΟμπι)。將其它4個(gè)貼劑以相同的方式浸入相同的溶液中，但是重復(fù)浸涂過(guò)程3此。 結(jié)果示于圖5C和5D中?？梢娫?次浸涂循環(huán)后貼劑的基底上的涂層厚度大大增加，基底上幾乎一半的突起物被涂層覆蓋。這些數(shù)據(jù)表明將貼劑浸入低粘度的溶液中使得在貼劑的基底上產(chǎn)生厚的疫苗涂層，這并非最佳，因?yàn)橘N劑的基底不能被插入皮膚中，故而基底上的涂層不能被遞送至皮膚。因此，這些結(jié)果表明，若涂布溶液的粘度很低(<< 10 · S)，則對(duì)于這些貼劑而言，浸涂法不適當(dāng)。更特別地，在突起物頂端上已得到很薄的涂層或無(wú)涂層，而大部分涂層出現(xiàn)在貼劑的基底上。其原因是，當(dāng)緊密堆積的突起物貼劑與涂布溶液接觸時(shí)，溶液因極大的毛細(xì)作用會(huì)形成液滴并覆蓋所有的突起物。這致使干燥過(guò)程時(shí)間長(zhǎng)，其間涂布溶液緩慢地滴落在貼劑的基底上。因此，突起物上的涂層薄(<0.2 μ m)，而多次浸涂循環(huán)在貼劑的基底上產(chǎn)生很厚的涂層，而未按需要在突起物上產(chǎn)生涂層。對(duì)于這些實(shí)例的目的，對(duì)于圖5A和5B，涂布溶液包含甲基纖維素(MC)10mg/ml、 Quil-A 2mg/ml、0VA 5mg/ml ；對(duì)于圖 5C 和 5D，包含 MC 30mg/ml、Quil-A 2mg/ml、0VA 5mg/ ml ；對(duì)于圖 5E和 5F，包含羧甲基纖維素(CMC :Mw為 90kDa、250kDa、700kDa) 1 %或MCC35_55m Pa · S) 1-2%、泊洛沙姆1880. 5% -2%, DNA l_2mg/ml。通過(guò)將突起物浸入涂布溶液，然后移出以風(fēng)干(對(duì)于圖5A、5C、5E)或真空干燥(對(duì)于圖5B、5D、5F)，從而涂布貼劑。圖6A和6B是出自涂布溶液(涂布溶液6. 5ml H20、0. 7g果膠、13. 8g蔗糖、5mg Quil-A、2.5mg/ml羅丹明-葡聚糖)的突起物上的涂層的SEM圖像。這些圖像表明僅在頂端上產(chǎn)生涂層而未污染貼劑基底和突起物的柄。在頂端上的涂布溶液的干燥過(guò)程中，涂布溶液往往形成球狀物以降低其表面能。這受頂端的曲率影響，并且應(yīng)理解選擇適當(dāng)?shù)那士捎兄诳刂拼擞绊?。在一些?shí)例中，為了確保突起物頂端上的大體積有效負(fù)荷，此影響可能是期望的，而在其它情況中，為了避免在涂布頂端時(shí)使用過(guò)量的物質(zhì)，可能期望減少此影響。在1個(gè)浸涂循環(huán)中最厚的涂層為多至1.8 μ m。圖7A-7D是出自涂布凝膠(涂布溶液6. 5ml H20、0. 7g果膠、13. 8g蔗糖、5mg Quil-AUOmg/ml DNA，在4°C下靜置2天，當(dāng)在23°C和lsec—1的剪切應(yīng)變率下測(cè)定時(shí)，粘度 4.5 *S)的突起物上的涂層的SEM圖像。涂布區(qū)域提供暗信號(hào)，而未涂布的區(qū)域顯示亮得多的信號(hào)。因此，圖7A和7B表示突起物的頂端20 μ m已涂布有DNA，而圖7C和7D表明突起物的整個(gè)上端圓錐形部分(頂端40 μ m)涂布有DNA。涂層的厚度為1.2±0.1μπι(3 個(gè)貼劑上的突起物，η = 30)。從這些圖像可見，可以可控地將涂層涂于突起物的頂部(即就涂層厚度和覆蓋長(zhǎng)度兩者而言)，其中涂布長(zhǎng)度通過(guò)突起物在涂布凝膠中浸入的深度(或浸漬深度)進(jìn)行控制。已實(shí)現(xiàn)可控地涂布突起物，下一實(shí)例用來(lái)證明生物活性(或生物相關(guān)的)物質(zhì)被均勻地涂于突起物上，即在涂布后，不僅其它賦形劑例如增粘劑、表面活性劑也出現(xiàn)在突起物上。圖8Α表示突起物被羅丹明-葡聚糖浸涂后的熒光顯微鏡圖像?？汕逦赜^察到熒光染料涂層。如圖所示，熒光染料已被可控地僅涂布于突起物的頂部20 μ m區(qū)域，并且貼劑的基底未被涂布。這顯著表明生物活性(或生物相關(guān)的)物質(zhì)被均勻地涂于突起物頂端， 并且涂層不限于其它涂布溶液賦形劑，例如，增粘劑、表面活性劑等。圖8B是從經(jīng)涂布的突起物釋放的熒光染料的共焦顯微鏡圖像。此圖像表明涂布的羅丹明-葡聚糖可被遞送至C57BL/6小鼠耳皮膚下多至30 μ m,由此證明貼劑向?qū)ο筮f送物質(zhì)的有效性。此插入深度與小鼠耳的皮膚表皮和真皮內(nèi)的靶細(xì)胞相符，并且與共同待決的US專利申請(qǐng)US-11/496053號(hào)中所述的原靶向?qū)嵤┓桨敢恢?。上述?shí)例已集中于圖4A的突起物。因此，其它實(shí)例使用圖4B的突起物進(jìn)行。圖9A表示經(jīng)涂布的突起物的圖像，其中僅頂部40 μ m涂布有OVA蛋白質(zhì)。圖9B 是經(jīng)涂布的突起物的圖像，其中頂部60 μ m涂布有OVA蛋白質(zhì)。在此二圖像中突起物的涂布長(zhǎng)度均已證明各突起物上涂層的一致性。在圖9A中，頂部40. 2士2.0 μ m(平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差)已被涂布。在圖9B中，頂部60. O 士 2.9 μ m (平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差)涂布有OVA蛋白質(zhì)。此技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)大面積中的成千上萬(wàn)個(gè)突起物的頂端的均勻涂布。通過(guò)僅涂布突起物的頂端而確保涂布物質(zhì)僅提供在插入皮膚內(nèi)的突起物的部分上，由此將活性物質(zhì)遞送至皮膚內(nèi)的期望區(qū)域。相反，突起物的剩余部分及貼劑的基底保持未被涂布。這使有效遞送至對(duì)象的活性物質(zhì)的比例最大化，降低涂布溶液的損耗，并由此降低引起對(duì)象的反應(yīng)所需的任何活性物質(zhì)的劑量。這降低涂布貼劑的成本，并增大用給定量的物質(zhì)可治療的對(duì)象的數(shù)目，這在集體接種的情況中或者當(dāng)活性物質(zhì)的供應(yīng)有限時(shí)很重要。其它實(shí)例示于圖9C和9D中，其中涂層被均勻地施用至成千上萬(wàn)個(gè)突起物，由此證明所述方法均勻地在整個(gè)貼劑上產(chǎn)生效果，而并非局部效果。在圖6-9的上述實(shí)例中，貼劑已在典型地含有果膠作為增粘劑的高粘度溶液中涂布?，F(xiàn)將描述藻酸鈉用作涂布溶液的組分的實(shí)例。在此實(shí)例中，涂布溶液包含20mg/ml的藻酸鈉、600mg/ml的蔗糖和10mg/ml的OVA蛋白質(zhì)，其粘度為7. OPa *S，所得的涂層示于圖 10中。在此實(shí)例中，貼劑表面不具有薄的金涂層，因此OVA蛋白質(zhì)涂層和突起物的硅表面之間的對(duì)比度不高。盡管圖像對(duì)比度較低，但仍然清晰可見突起物的末半端已被均勻地涂布。應(yīng)理解這顯著表明上述浸涂技術(shù)允許將涂層可靠地提供在突起物的頂端上，而不依賴于突起物的物質(zhì)表面化學(xué)來(lái)控制涂布方法產(chǎn)生的效果。這能夠?qū)⑼繉涌煽康厥┯弥辆哂胁煌砻胬缃鸹蚬璧耐黄鹞铩榱诉M(jìn)一步定量研究施用貼劑后在皮膚內(nèi)大量釋放的有效負(fù)荷，使用考馬斯亮藍(lán) R 250染料。在此實(shí)例中，涂布溶液包含20mg/ml藻酸鈉、600mg/ml蔗糖和10mg/ml考馬斯亮藍(lán)，并且當(dāng)在23°C的溫度和lsec—1的剪切應(yīng)變率下測(cè)定時(shí)，其所得的粘度為7. OPa · S。 在總計(jì)6個(gè)貼劑上，在各貼劑上測(cè)得的涂布量總計(jì)為172. Ong士21. Ong,由此顯著表明突起物被充分地涂布。然后，檢查皮膚以確定，相對(duì)于關(guān)鍵皮膚層，負(fù)荷被遞送至皮膚內(nèi)的何處。為此， 將羅丹明-葡聚糖涂布的貼劑施用至小鼠耳，并用顯像方法檢查以評(píng)價(jià)有效負(fù)荷遞送的成功。對(duì)于此特定研究，條件是涂布溶液包含20mg/ml藻酸鈉、600mg/ml蔗糖和5mg/ml羅丹明-葡聚糖。將C57BL/6小鼠麻醉，并將它們的耳置于用作墊的3mm厚的乙烯基墊上。 通過(guò)施用器裝置以2m/s的速度和0. 6N的力將各貼劑施用至內(nèi)耳垂。將各帖劑遞送至內(nèi)耳垂。然后使貼劑在適當(dāng)?shù)奈恢蒙媳３?秒以確保涂層在皮膚內(nèi)完全釋放。本文所述的步驟獲 University of Queensland Animal Ethics Committee 批準(zhǔn)。然后殺死小鼠，切除耳，然后在施用貼劑30分鐘內(nèi)固定。在4°C下在0. IM磷酸鹽緩沖液中的2%多聚甲醛中將耳固定，持續(xù)過(guò)夜。在0. IM磷酸鹽緩沖液中將耳清洗(3X10 分鐘)。然后將耳分離，分離由真皮和表皮組成的被貼敷側(cè)。然后使用在TBS中的0.25% Triton-X儲(chǔ)備溶液使組織可滲透，持續(xù)30分鐘。在TBS緩沖液中清洗所述耳(3 X 10分鐘)。 使用在TBS中的5%的無(wú)菌過(guò)濾BSA溶液阻塞組織，持續(xù)1. 5小時(shí)。通過(guò)在1 % BSA (在TBS 中)中1 50稀釋0. 5mg/ml MHC-II FITC配制MHC-II綴合的FITC的工作溶液。在室溫下用MHC-II FITC工作溶液染色此組織，持續(xù)2小時(shí)。在TBS中清洗此組織(3 X 10分鐘)。配制 10mg/ml Hoechst 33342 在 DMSO 中的儲(chǔ)備溶液。通過(guò)在 1 % BSA (在 TBS 中)1 10,000 稀釋配制用于核染色的工作溶液。用Hoechst 33342工作溶液處理此組織并在室溫下溫育 30分鐘。最后，在TBS中清洗小鼠耳切片(3X10分鐘)。在共焦顯微鏡(Zeiss 510Meta，Germany)下對(duì)被固定的4只耳攝取在連續(xù)皮膚深度處的一系列圖像以觀察涂布物質(zhì)在皮膚內(nèi)的遞送。為了確認(rèn)遞送的物質(zhì)和MHC-II細(xì)胞的共定位，在各小鼠耳(總計(jì)4只耳)上的5個(gè)位置(被貼敷區(qū)的中心和四角)處分析涂布物質(zhì)遞送。在各位置上，研究144個(gè)遞送位點(diǎn)。圖IlA和IlC顯示在被施用至小鼠耳之前的經(jīng)涂布的突起物，圖IlB和IlD顯示施用后的突起物。從圖IlA和IlC可見，在被施用至小鼠耳之前，突起物具有均勻的涂層。然后，正如期望，在那些突起物被施用至小鼠耳之后，均勻的涂層被快速除去，這一點(diǎn)由圖IlB 和IlD中所示的SEM圖像證實(shí)。在圖IlB和IlD中突起物上的顯示暗信號(hào)的一些區(qū)域可能是剩余的涂層或者來(lái)自將貼劑施用至小鼠耳的污染物。為了排除不完全釋放的可能性，在熒光顯微鏡下觀察貼劑。在施用貼劑前，如圖IlE所示，經(jīng)涂布的突起物顯示出熒光，表明完成羅丹明-葡聚糖的涂布。但是，相反，在施用后未觀察到熒光，表明羅丹明-葡聚糖不再存在于貼劑上，因此已被遞送至對(duì)象。通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)，證明在施用貼劑過(guò)程中涂層已被除去。但是，尚不清楚涂層已被遞送至皮膚內(nèi)，還是在將經(jīng)涂布的突起物插入皮膚的過(guò)程中已被擦去。為了澄清此問(wèn)題，將 6個(gè)羅丹明-葡聚糖涂布的貼劑施用至皮膚，然后，為了在熒光顯微鏡下觀察，將小鼠耳染色。攝取在小鼠耳的連續(xù)皮膚深度處的一系列圖像以顯示涂布物質(zhì)在皮膚內(nèi)的遞送。圖IlF顯示具有總計(jì)36個(gè)突起物位點(diǎn)的被貼敷區(qū)的0. 176mm2區(qū)的快照。得到一系列組合的ζ-堆積以形成3-維圖像。使用MHC-II綴合的FITC染料染色MHC-II陽(yáng)性細(xì)胞。還顯示出上真皮內(nèi)膠原蛋白的二次諧波產(chǎn)生。從圖IlF可見，羅丹明-葡聚糖涂層在 5秒內(nèi)在皮膚中釋放。根據(jù)分析，61. 1 士 12. 2%的涂布物質(zhì)遞送位點(diǎn)與MHC-II陽(yáng)性細(xì)胞在生長(zhǎng)表皮內(nèi)共定位(由箭頭和插入物表示)。因此，以上結(jié)果(圖11)顯示經(jīng)涂布的羅丹明-葡聚糖(疫苗(或其它藥物/免疫治療)的替代物)被有效且快速地遞送至皮膚，特別是遞送至如共同待決的US專利申請(qǐng) US-11/496053號(hào)中所述的皮膚層和細(xì)胞類型。為了確定涂布物質(zhì)遞送效率(遞送至皮膚的質(zhì)量比涂于皮膚上的質(zhì)量)，通過(guò)定制的(custom based)施用器裝置將4個(gè)考馬斯亮藍(lán)涂布的貼劑施用至4只小鼠耳。為此，麻醉C57BL/6小鼠，并將它們的耳置于用作墊子的3mm 厚的乙烯基墊上，并以2m/s的速度和0. 6N的力將各貼劑施用至內(nèi)耳垂。然后，使貼劑在適當(dāng)位置上保持5秒以確保涂布物質(zhì)在皮膚內(nèi)完全釋放。為了確定轉(zhuǎn)移至皮膚表面的考馬斯亮藍(lán)的量，用kotch膠帶清潔皮膚部位。在150μ1的70%乙醇中過(guò)夜浸泡使用過(guò)的膠帶以洗脫考馬斯亮藍(lán)。此外，在150μ1的70%乙醇中浸泡使用過(guò)的貼劑以確定在施用后多少涂布物質(zhì)殘余在貼劑上。在10，OOOg下離心這些溶液5分鐘以除去來(lái)自小鼠耳皮膚的碎片。然后，掃描所有溶液樣品的Vis吸收光譜。記錄所有樣品的吸光度(@592nm)，并與標(biāo)準(zhǔn)樣品的吸光度比較，由此可計(jì)算在各貼劑上涂布的疫苗的量。使用質(zhì)量守恒，通過(guò)從原涂布突起物上的最初量減去插入后在所述突起物和在皮膚表面上剩余的量計(jì)算得出遞送入皮膚內(nèi)的考馬斯亮藍(lán)的量。測(cè)得的涂布于貼劑上的、在施用后小鼠耳上殘留的、和貼劑上殘留的考馬斯亮藍(lán)的量分別為172. 0士21. 0、13. 3士2. 4、9. 2士 1. 6ng。使用質(zhì)量守恒，計(jì)算的涂布料遞送效率為約86. 9重量％。換言之，突起物上86. 9%的涂布物質(zhì)被遞送至皮膚，這是非常令人期望的結(jié)果，因其使被涂布的活性成分的損耗最小化。這是優(yōu)于現(xiàn)有方法的主要優(yōu)點(diǎn)?？傊@些結(jié)果表明經(jīng)涂布的突起物牢固地插入皮膚，并隨后將涂布物質(zhì)快速釋放遞送至靶皮膚層內(nèi)?？偠灾褂蒙鲜鐾坎挤椒ㄍㄟ^(guò)涂布的突起物貼劑成功地將涂布物質(zhì)遞送至皮膚內(nèi)?，F(xiàn)將參考圖12A描述有關(guān)提供多涂層的實(shí)驗(yàn)，其顯示用多層涂布的單個(gè)突起物的實(shí)例。在一個(gè)實(shí)例中，具有多個(gè)突起物110的貼劑被涂布一層FITC-葡聚糖1200。這通過(guò)上述涂布方法完成，使涂層干燥，然后重復(fù)此步驟直至得到三層。此后，第二層羅丹明-葡聚糖1210被涂于FITC-葡聚糖之上。在此實(shí)例中，第二層1210比第一層1200的長(zhǎng)度短，以至突起物110的頂端部分1220具有FITC-葡聚糖和羅丹明-葡聚糖涂層兩者，而底部1230 僅具有FITC-葡聚糖。但是，可以使用其它涂布方案，例如使用較短的浸漬深度以形成第一涂層，然后將其通過(guò)氮?dú)鈬娚涓稍?分鐘，并且使用長(zhǎng)得多的浸漬深度進(jìn)行第二次浸涂步驟，由此形成第二涂層。圖12B是多光子顯微鏡(MPM)圖像的示例，其顯示來(lái)自按照上文圖 12A中所述涂布的突起物上的FITC-葡聚糖和羅丹明-葡聚糖的熒光。FITC-葡聚糖的熒光顯示在1240處，而在所示頂端部分1220上的FITC-葡聚糖和羅丹明-葡聚糖兩者的熒光顯示在1250處。SEM圖像的示例示于圖12C中。在此實(shí)例中，由于涂層厚，突起物的頂部提供暗信號(hào)，而由于涂層薄，其中部具有較亮的信號(hào)。此外，因?yàn)楦静淮嬖谕繉?，因此底部區(qū)域和貼劑的基底具有最亮的信號(hào)。這顯著表明頂端部分具有厚涂層1沈0，而底部涂層1270較薄。 因此，以此方式涂布突起物產(chǎn)生在突起物頂端上的厚涂層，這是因?yàn)橥黄鹞锏拇瞬糠直韧黄鹞锏闹胁扛啻蔚乇唤敫哒扯韧坎既芤褐?，而中部的涂層因此較薄。這證實(shí)涂布方法的可控性(即突起物上的涂布長(zhǎng)度及其厚度)。然后，使用前述技術(shù)，使用以此方式涂布的貼劑將物質(zhì)遞送至小鼠耳。顯示物質(zhì)遞送至小鼠耳的MPM圖像示于圖12D和12E中。這表明不僅FITC-葡聚糖(綠色)和羅丹明-葡聚糖(紅色)已被遞送至小鼠耳皮膚(如在一些情況中在1280、1290處所示)，而且一些遞送位點(diǎn)具有混合的FITC-葡聚糖和羅丹明-葡聚糖(由白箭頭1295表示)。因此，此實(shí)驗(yàn)證明，使用上述涂布技術(shù)，而不使用需要耗時(shí)對(duì)準(zhǔn)的具有浸涂孔的物理板，不僅可以控制涂層的厚度和長(zhǎng)度，而且在適當(dāng)施用貼劑時(shí)所得的涂層可被成功地遞送至對(duì)象。進(jìn)行另一個(gè)實(shí)驗(yàn)以確定突起物貼劑的表面改性特別是通過(guò)用親水性物質(zhì)的表面改性對(duì)涂布方法的影響。表面改性方法使突起物表面比未經(jīng)表面改性的突起物更具親水性并且更平滑。因此，相對(duì)于突起物表面未被改性的情況，涂層厚度和有效負(fù)荷增大。在第一個(gè)實(shí)例中，通過(guò)使用例如共同待決的專利申請(qǐng)W02009/079712號(hào)中所述的噴氣干燥涂布技術(shù)，在貼劑上用甲基纖維素預(yù)涂布貼劑從而改性貼劑表面。此后，將貼劑浸入含有藻酸鈉和考馬斯亮藍(lán)的涂布溶液中，僅覆蓋突起物的頂端。此涂布方法的定量結(jié)果總結(jié)于表1中。結(jié)果表明通過(guò)此浸涂方法得到的涂層的有效負(fù)荷(并非得自預(yù)涂布， 因?yàn)轭A(yù)涂布溶液不含有考馬斯亮藍(lán))。表 權(quán)利要求
1.涂布貼劑上的突起物的方法，所述方法包括a)選擇涂布溶液粘度，選擇所述粘度以降低所述貼劑與所述涂布溶液之間毛細(xì)作用的程度；和，b)將突起物頂端的至少一部分浸入具有選定的涂布溶液粘度的涂布溶液中，使得基本上僅涂布所述突起物的頂端。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述涂布溶液粘度至少為以下粘度中的一個(gè)a)IPa· S ；b)IOPa · S ；禾口，c)50Pa· S。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述方法包括a)根據(jù)浸漬時(shí)間選擇所述涂布溶液粘度；和，b)在浸漬時(shí)間內(nèi)浸漬所述突起物的頂端的至少一部分。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述浸漬時(shí)間小于以下時(shí)間中的至少一個(gè)a)60分鐘；b)10分鐘；c)l分鐘；和，d)10秒。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的方法，其中所述方法包括干燥經(jīng)涂布的突起物頂端。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述方法包括使用以下方法中的至少一種干燥經(jīng)涂布的突起物頂端a)暴露于真空；b)溫度控制；c)濕度控制；d)氣流。
7.如權(quán)利要求1-6之一所述的方法，其中根據(jù)包括以下貼劑性質(zhì)中的至少一種在內(nèi)的貼劑性質(zhì)選擇粘度a)突起物尺寸；b)突起物形狀；和，c)突起物間距。
8.如權(quán)利要求1-7之一所述的方法，其中根據(jù)代表所述貼劑的親水性或疏水性的接觸角選擇所述粘度。
9.如權(quán)利要求1-8之一所述的方法，其中所述方法包括改性所述貼劑的表面性質(zhì)，由此控制以下性質(zhì)中的至少一種a)所述貼劑的親水性；b)所述貼劑的疏水性；和，c)所述貼劑的潤(rùn)濕性。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述方法包括在浸漬所述頂端之前改性所述貼劑的表面性質(zhì)。
11.如權(quán)利要求9或10所述的方法，其中所述方法包括通過(guò)改性所述貼劑至少一部分的表面結(jié)構(gòu)來(lái)改性所述貼劑的表面性質(zhì)。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述表面結(jié)構(gòu)包括表面粗糙度。
13.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所述方法包括通過(guò)以下手段中的至少一種改性所述表面結(jié)構(gòu)a)機(jī)械手段；和，b)化學(xué)手段。
14.如權(quán)利要求9-13之一所述的方法，其中所述方法包括通過(guò)涂布所述貼劑而改性所述貼劑的表面性質(zhì)。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述方法包括用以下物質(zhì)中的至少一種涂布所述貼劑a)3-氨基丙基三乙氧基硅烷(3-APTEQ溶液；和，b)甲基纖維素。
16.如權(quán)利要求1-15之一所述的方法，其中所述方法包括選擇涂布溶液表面張力。
17.如權(quán)利要求1-16之一所述的方法，其中所述方法包括至少對(duì)粘度進(jìn)行選擇，由此控制所述頂端上的涂布量。
18.如權(quán)利要求1-17之一所述的方法，其中所述涂布溶液包含不溶于所述涂布溶液中的物質(zhì)，并且其中所述物質(zhì)基本上均勻地分布于整個(gè)所述涂布溶液中。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述物質(zhì)為以下物質(zhì)中的至少一種a)生物劑；和，b)治療劑。
20.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中所述物質(zhì)為以下物質(zhì)中的至少一種a)納米顆粒；b)核酸或蛋白質(zhì)；c)抗原、變應(yīng)原或佐劑；d)寄生物、細(xì)菌、病毒或病毒樣顆粒；e)量子點(diǎn)、SERS標(biāo)記、拉曼標(biāo)記或其它納米生物傳感器；f)金屬或金屬化合物；g)分子、元素或化合物；h)濃度為0. 01mg/ml-5mg/ml 的 DNA ；和，i)濃度為0.01mg/ml-50mg/ml的蛋白質(zhì)。
21.如權(quán)利要求1-20之一所述的方法，其中所述涂布溶液包含以下物質(zhì)中的至少一種a)增粘劑；b)洗滌劑；c)表面活性劑；和，d)佐劑。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述佐劑用作洗滌劑。
23.如權(quán)利要求21或22所述的方法，其中至少以下之一 a)所述增粘劑占所述涂布溶液的0% -90% ；和，b)所述洗滌劑占所述涂布溶液的0% -90%。
24.如權(quán)利要求21-23之一所述的方法，其中所述增粘劑為以下物質(zhì)中的至少一種a)蜂蜜；b)果膠；c)甲基纖維素；d)羧甲基纖維素(CMC)；e)藻酸鈉；f)明膠；g)瓊脂；和，h)瓊脂糖。
25.如權(quán)利要求I-M之一所述的方法，其中所述方法包括a)向所述涂布溶液和所述突起物施加電信號(hào)；和，b)使用所述電信號(hào)控制所述涂布方法。
26.如權(quán)利要求1-25之一所述的方法，其中所述方法包括向所述涂布溶液和所述突起物施加電信號(hào)，由此利用電泳將所述涂布溶液內(nèi)的物質(zhì)吸弓I至所述突起物上。
27.如權(quán)利要求116之一所述的方法，其中所述方法包括通過(guò)控制浸入所述涂布溶液中的深度而控制所述突起物上的涂布長(zhǎng)度。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述方法包括根據(jù)涂布溶液的深度控制浸入所述涂布溶液中的深度。
29.如權(quán)利要求118之一所述的方法，其中所述方法包括通過(guò)將至少所述突起物置于含有所述涂布溶液的井中而浸漬所述頂端。
30.如權(quán)利要求四所述的方法，其中所述井包含擋塊，并且其中所述擋塊與所述貼劑配合使得僅突起物頂端被浸入所述涂布溶液中。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述擋塊緊靠貼劑基底。
32.如權(quán)利要求四所述的方法，其中所述突起物頂端緊靠所述井的底。
33.如權(quán)利要求1-32之一所述的方法，其中所述方法包括若干次涂布所述突起物。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述方法包括a)使用第一組涂布參數(shù)第一次涂布所述表面；和，b)使用不同于所述第一組涂布參數(shù)的第二組涂布參數(shù)至少第二次涂布所述表面。
35.如權(quán)利要求33或34所述的方法，其中所述方法包括若干次涂布所述突起物，由此提供至少第一和第二涂層。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述第二層覆蓋所述第一層，由此在插入所述對(duì)象的過(guò)程中保護(hù)所述第一層。
37.如權(quán)利要求35或36所述的方法，其中所述第一和第二涂層包含不同的涂布物質(zhì)。
38.如權(quán)利要求35-37之一所述的方法，其中所述方法包括使用第一種涂布物質(zhì)涂布所述突起物的第一長(zhǎng)度以及使用第二種涂布物質(zhì)涂布所述突起物的第二長(zhǎng)度。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中選擇所述第一和第二涂布長(zhǎng)度以將物質(zhì)遞送至對(duì)象中的選定區(qū)域。
40.如權(quán)利要求1-39之一所述的方法，其中所述突起物是實(shí)心的。
41.如權(quán)利要求1-40之一所述的方法，其中所述突起物是無(wú)孔且非中空的。
42.涂布貼劑上的突起物的方法，所述方法包括將突起物頂端的至少一部分浸入涂布溶液中，所述涂布溶液的粘度大于約IPa · S。
43.用于涂布貼劑上的突起物的裝置，所述裝置包含用于將突起物頂端的至少一部分浸入涂布溶液中的定位系統(tǒng)，所述涂布溶液具有根據(jù)貼劑性質(zhì)而選擇的粘度，從而降低所述貼劑與所述涂布溶液之間毛細(xì)作用的程度，從而基本上僅涂布所述突起物的頂端。
44.如權(quán)利要求43所述的裝置，其中所述定位系統(tǒng)包含支持體，所述支持體具有用于相對(duì)于所述涂布溶液支持貼劑的臂。
45.如權(quán)利要求44所述的裝置，其中所述臂是可移動(dòng)的，由此允許控制所述貼劑和所述涂布溶液的相對(duì)位置。
46.如權(quán)利要求45所述的裝置，其中所述定位系統(tǒng)包含用于承載所述涂布溶液的可移動(dòng)平臺(tái)，由此允許控制所述貼劑和所述涂布溶液的相對(duì)位置。
47.如權(quán)利要求43-45之一所述的裝置，其中所述裝置包含用于控制所述定位系統(tǒng)的控制器。
48.如權(quán)利要求47所述的裝置，其中所述控制器與用于至少確定所述突起物頂端是否被浸漬的傳感器聯(lián)接。
49.如權(quán)利要求48所述的裝置，其中所述傳感器是用于顯像所述突起物和所述涂布溶液的顯像系統(tǒng)。
50.如權(quán)利要求49所述的裝置，其中所述傳感器包含信號(hào)產(chǎn)生器，其用于a)向所述突起物和所述涂布溶液施加電信號(hào)；和，b)向所述控制器提供與所述信號(hào)相關(guān)的示值，由此允許所述控制器確定所述突起物頂端是否被浸漬。
51.如權(quán)利要求43-50之一所述的裝置，其中所述裝置包含用于向所述突起物和所述涂布溶液施加電信號(hào)的信號(hào)產(chǎn)生器，由此利用電泳將所述涂布溶液內(nèi)的物質(zhì)吸引至所述突起物之上。
52.如權(quán)利要求43-51之一所述的裝置，其中所述裝置用于通過(guò)控制浸入所述涂布溶液中的深度控制所述突起物上的涂布長(zhǎng)度。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述方法包括根據(jù)涂布溶液深度控制浸入所述涂布溶液中的深度。
54.如權(quán)利要求43-53之一所述的裝置，其中所述裝置包含含有所述涂布溶液的井。
55.如權(quán)利要求M所述的裝置，其中所述定位系統(tǒng)包含在所述井上提供的擋塊，并且其中所述擋塊與所述貼劑配合使得僅突起物頂端浸入所述涂布溶液中。
56.如權(quán)利要求55所述的裝置，其中所述擋塊緊靠貼劑基底。
57.如權(quán)利要求56所述的裝置，其中所述定位系統(tǒng)包括在所述井中的涂布溶液的深度，使得當(dāng)所述突起物頂端被浸漬時(shí)所述突起物頂端緊靠所述井的底。
58.如權(quán)利要求57所述的裝置，其中所述裝置包含用于檢測(cè)所述突起物是否觸及所述井的力傳感裝置。
59.如權(quán)利要求M-58之一所述的裝置，其中所述突起物上的涂布長(zhǎng)度至少部分地受控于所述井中涂布溶液的深度。
60.如權(quán)利要求43-59之一所述的裝置，其中所述裝置用于相對(duì)于所述涂布溶液攪動(dòng)所述貼劑。
61.如權(quán)利要求60所述的裝置，其中所述裝置利用以下中的至少一種相對(duì)于所述涂布溶液攪動(dòng)所述貼劑a)臂；和，b)可移動(dòng)平臺(tái)。
62.如權(quán)利要求60或61所述的裝置，其中所述裝置用于相對(duì)于所述涂布溶液振動(dòng)所述貼劑。
63.如權(quán)利要求62所述的裝置，其中所述裝置包含用于控制所述振動(dòng)的振幅和頻率中的至少一個(gè)的控制器。
64.如權(quán)利要求63所述的裝置，其中至少以下中的一種a)所述振動(dòng)的振幅為0.01-100 μ m ；和，b)所述振動(dòng)的頻率為l-10，000Hz。
65.如權(quán)利要求63所述的裝置，其中至少以下中的一種a)所述振動(dòng)的振幅為約士1 μ m ；和，b)所述振動(dòng)的頻率為約400Hz。
66.用于向?qū)ο筮f送物質(zhì)的貼劑，所述貼劑在其上包含若干突起物，通過(guò)將所述突起物的至少一部分浸入涂布溶液中來(lái)涂布所述突起物，所述涂布溶液具有經(jīng)選定的粘度，以降低所述貼劑與所述涂布溶液之間毛細(xì)作用的程度。
67.權(quán)利要求66所述的貼劑，其中所述涂布溶液的粘度至少為a)IPa· S ；b)IOPa · S ；禾口，c)50Pa· S。
全文摘要
涂布貼劑上的突起物的方法，所述方法包括選擇涂布溶液粘度，選擇所述粘度以降低貼劑與涂布溶液之間毛細(xì)作用的程度，和將突起物頂端的至少一部分浸入具有選定涂布溶液粘度的涂布溶液中，使得基本上僅涂布所述突起物的頂端。
文檔編號(hào)A61M37/00GK102333565SQ200980150888
公開日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2009年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月16日
發(fā)明者G·J·費(fèi)爾南多, H·科比特, M·A·F·肯德爾, T·普勞, X·陳 申請(qǐng)人:昆士蘭大學(xué)