專利名稱：黑色素產(chǎn)生抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黑色素產(chǎn)生抑制劑以及包含該抑制劑的化妝品等皮膚外用制劑。
背景技術(shù)：
人們尤其是女性對因年齡增長、應(yīng)激和紫外線等因素所引起的斑點、雀斑和色素沉淀等皮膚癥狀的預(yù)防及緩解非常關(guān)注。為了應(yīng)對這種關(guān)注，迄今為止已開發(fā)出多種皮膚美白劑。例如，已開發(fā)出包括抗壞血酸鹽類、過氧化氫、膠態(tài)硫、谷胱甘肽、氫醌、或鄰苯二酚的皮膚美白劑(例如，參見非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2)。然而，已知對于一些癥狀來說任何所述皮膚美白劑均無效。但其具體原因不明。此夕卜，已顯示一些皮膚美白劑存在安全性問題。此外，作為抗真菌劑而已知的咪康唑和克霉唑被報道具有酪氨酸酶抑制活性(專利文獻(xiàn)2和3)。然而，咪康唑和克霉唑均具有高抗真菌活性，因此將這些化合物用于化妝品等皮膚外用制劑時在安全性上存在問題。在此背景下，需要開發(fā)出具有優(yōu)異的皮膚美白效果且是高度安全的新型皮膚美白劑。另一方面，在空間上體積大的芳基(特別是二苯基甲基或三苯基甲基)或芳雜環(huán)基被廣泛已知為有機(jī)低分子量化合物、肽和核酸的合成中對于羥基或氨基的有效保護(hù)基 (例如，參見非專利文獻(xiàn)3和非專利文獻(xiàn)4)。使用這種保護(hù)基而獲得的中間體化合物(例如，參見非專利文獻(xiàn)5和非專利文獻(xiàn)6)被應(yīng)用于從實驗室規(guī)模到工業(yè)規(guī)模的大范圍規(guī)模的有機(jī)合成中。此外，已報道了在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有取代二苯基甲基或三苯基甲基等在空間上體積大的取代基的化合物中存在顯示抗腫瘤活性(例如，參見非專利文獻(xiàn)5)、抗真菌作用(例如，參見專利文獻(xiàn)1)、抗組胺作用(例如，參見非專利文獻(xiàn)6)、多巴胺攝取抑制作用(例如， 參見非專利文獻(xiàn)7)、鈣拮抗作用(例如，參見非專利文獻(xiàn)8)等生物活性的化合物。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn) 1 JP 09-255634A 專利文獻(xiàn) 2 :W0 02/060404A!
專利文獻(xiàn) 3 :KR 10-2004-0007044A
非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1 :Katsuyuki Takeda等人編著，Utility, Evaluation Technology and Future Perspective of Cosmetics, YAKUJI NIPPO LIMITED(2001) 非專利文獻(xiàn) 2 =Yoshiyuki Ohmori, FRAGRANCE JOURNAL,增刊，14，1995，118-126 __ 專禾ll 文獻(xiàn) 3 Theodora W. green, Protectivegroups in Organic Synthesis, A Wiley-Interscience Publication. : 1981，173-176 頁及 273-274 頁
非專利文獻(xiàn) 4 Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Haruhiko Aoyagi, Michinori Waki, Basic and Experiment of Peptide Synthesis :MARUZEN Co. , Ltd, 1985, 38 Jlt非專禾丨J 文獻(xiàn) 5 Naohi sa Ogo 等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(14)，3921-3924 頁(2007)
非專利文獻(xiàn)6 =Sasse A.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8 (5)，1139-1149 頁(2000)
非專利文獻(xiàn) 7 =Dutta AK.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry, 11 (17), 2337-2340 頁(2001)
非專利文獻(xiàn) 8 :Shanklin JR Jr.等人，J. Med. Chem.，34 (10)， 3011-3022 頁(1991)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問題
本發(fā)明的目的在于提供新型黑色素產(chǎn)生抑制劑。本發(fā)明的另一個目的在于提供黑色素產(chǎn)生抑制劑，其對黑色素產(chǎn)生具有優(yōu)異的抑制作用且是高度安全的。本發(fā)明的又一個目的在于提供皮膚外用制劑，其對黑色素產(chǎn)生具有優(yōu)異的抑制作用且是高度安全的。解決問題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的發(fā)明者們已發(fā)現(xiàn)，在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有取代二苯基甲基或三苯基甲基等在空間上體積大的取代基的化合物中，特定的化合物組對黑色素產(chǎn)生具有抑制作用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如下所述。<1>黑色素產(chǎn)生抑制劑(以下稱為“本發(fā)明的黑色素產(chǎn)生抑制劑”)，其包含下述通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其藥理學(xué)上可接受的鹽。[化1]
權(quán)利要求
1.黑色素產(chǎn)生抑制劑，其包含下述通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其藥理學(xué)上可接受的鹽 [化1]
2.如權(quán)利要求1所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中X表示雜原子或碳原子。
3.如權(quán)利要求2所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中所述芳基選自苯基、聯(lián)苯基和萘基，且所述芳雜環(huán)基選自吡啶基和喹啉基。
4.如權(quán)利要求2或3所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中X表示氮原子、氧原子或碳原子。
5.如權(quán)利要求2至4中任一項所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中m表示0。
6.如權(quán)利要求2至5中任一項所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中-X-R3表示下述通式(2) 表示的基團(tuán)
7.如權(quán)利要求2至5中任一項所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中-X-R3表示下述通式(3) 表示的基團(tuán) [化3]
8.如權(quán)利要求2至5中任一項所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中-X-R3表示下述通式 ⑷表示的基團(tuán) [化4]
9.如權(quán)利要求6所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中所述通式(1)表示的化合物包括下述通式(5)表示的化合物 [化5]
10.如權(quán)利要求8所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中所述通式(1)表示的化合物包括下述通式(6)表示的化合物 [化6]
11.如權(quán)利要求9所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中所述通式( 表示的化合物選自 1-三苯基甲基哌啶(化合物5)和1-三苯基甲基吡咯烷(化合物6)， [化7]
12.如權(quán)利要求10所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中所述通式(6)表示的化合物選自 2-(三苯基甲氧基)乙醇(化合物幻、2-(三苯基甲氨基)乙醇(化合物幻、和2-(三苯基甲氧基)乙胺(化合物4)， [化8]
13.如權(quán)利要求1所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中所述通式(1)表示的化合物選自三苯基甲胺、三苯基甲醇、三苯基甲烷、和氨基二苯基甲烷， [化9]
14.如權(quán)利要求1至10中任一項所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中所述通式(1)表示的化合物不具有咪唑骨架。
15.如權(quán)利要求1至14中任一項所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中所述黑色素產(chǎn)生抑制劑具有克霉唑的十倍以上的MIC8Q。
16.如權(quán)利要求1至15中任一項所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑，其中所述黑色素產(chǎn)生抑制劑在抑制黑色素產(chǎn)生的最小有效劑量下不具有抑制酪氨酸酶蛋白質(zhì)表達(dá)的作用。
17.用于抑制黑色素產(chǎn)生的皮膚外用制劑，其包含如權(quán)利要求1至16中任一項所述的黑色素產(chǎn)生抑制劑。
18.如權(quán)利要求17所述的皮膚外用制劑，其包含相對于所述皮膚外用制劑的總量為 0. 001w/w%至10w/w%的量的所述黑色素產(chǎn)生抑制劑。
19.如權(quán)利要求17或18所述的皮膚外用制劑，其中所述皮膚外用制劑是化妝品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種黑色素產(chǎn)生抑制劑，其對黑色素產(chǎn)生具有優(yōu)異的抑制活性且是高度安全的。該黑色素產(chǎn)生抑制劑包含通式(1)表示的化合物(不包括克霉唑)和/或其藥理學(xué)上可接受的鹽。式中，A1、A2和A3獨立地選自氫原子、可具有取代基的芳基、和可具有取代基的芳雜環(huán)基，其中A1、A2和A3中的至少一個選自所述芳基和所述芳雜環(huán)基，A1、A2和A3中所含碳原子的總數(shù)為6至50，當(dāng)A1、A2和A3中的至少兩個表示所述芳基或所述芳雜環(huán)基時，相鄰的兩個芳基或芳雜環(huán)基可經(jīng)由烷基鏈或烯基鏈相互鍵合而形成環(huán)；m表示0至2的整數(shù)；X表示雜原子、氫原子或碳原子；R1和R2獨立地選自氫原子和氧代基，其中當(dāng)R1和R2中的一個是氧代基時另一個不存在；R3選自氫原子、和一個或一部分氫原子或碳原子可被雜原子取代的C1-8烴基，其中化合物中所存在R3的數(shù)量與X的數(shù)量相對應(yīng)，當(dāng)存在兩個以上R3時則R3獨立地存在并且相鄰的兩個R3可相互鍵合而與X一起形成環(huán)，R3的末端可鍵合到A1、A2和A3所鍵合的碳原子上，由此形成環(huán)。
文檔編號A61K31/40GK102264357SQ20098015179
公開日2011年11月30日 申請日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者加藤朋美, 木村誠, 橫山浩治, 池田優(yōu), 玉井將志, 齊藤優(yōu)子 申請人:寶麗化成工業(yè)有限公司