專利名稱：S1p受體激動劑的給藥方案的制作方法
S1P受體激動劑的給藥方案本發(fā)明涉及SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的給藥方案。更具體地講，本發(fā)明涉及用SlP 受體調(diào)節(jié)劑或激動劑對患有自身免疫疾病或病癥例如多發(fā)性硬化的患者進行治療的給藥方案。SlP受體激動劑是作為激動劑向一種或多種1-磷酸-鞘氨醇受體例如SlPl至 S1P8發(fā)信號的化合物。激動劑與SlP受體結(jié)合可使得例如細胞內(nèi)的異源三聚體G-蛋白離解成G α -GTP和G β γ -GTP和/或增加激動劑占據(jù)的受體的磷酸化作用和下游信號途徑/ 激酶的活化。SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑是有用的治療性化合物，可用于治療哺乳動物、特別是人類的各種病癥。例如，已在大鼠(皮膚、心臟、肝臟、小腸)、狗(腎臟)和猴子(腎臟)模型中證實了 SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑在預(yù)防移植排斥中的效力。此外，由于它們的免疫調(diào)節(jié)作用，SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑還可用于治療炎性和自身免疫疾病。具體地講，已經(jīng)在人類中證實了 SlP受體激動劑FTY720在治療多發(fā)性硬化中的效力(記載于例如“FTY720therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis，，。 Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar—Or A, Goebels N, Vedrine C, Kristofic C, Kuhle J, Lindberg RL，Kappos L. Neurology。2008 年 10 月 14 日；71 (16) :1261-7;和 “Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiple sclerosis，，。Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X，0' Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue Eff ；FTY720 D2201 研究小組。N Engl J Med. 2006 年 9 月 14 日；355(11) :1124-40.)。多發(fā)性硬化是年輕人神經(jīng)殘疾的主要原因并且是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。現(xiàn)有的治療藥物例如干擾素α和醋酸格拉替雷僅有中等效力，因此對于疾病的進展僅顯示邊緣效應(yīng)。此外，這些生物學(xué)試劑是通過胃腸外給藥的，因此伴有一些不利的作用例如在注射部位的局部反應(yīng)和發(fā)熱癥狀。因此，在醫(yī)學(xué)上強烈需要一種有效的口服治療多發(fā)性硬化的方法。SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑可產(chǎn)生負性頻率作用，S卩，它們可降低心臟節(jié)律，如例如“FTY720 安慰劑對照的在健康個體中進行的對心率和心臟節(jié)律的影響的研究”，Robert Schmouder,Denise Serra,Yibin Wang,John Μ. Kovarik,John DiMarco,Thomas L. Hunt 禾口 Marie-Claude Bastien。J. Clin. Pharmacol. 2006 ；46 ；895 中所述。施用 1. 25mg 的 FTY720 可使心率降低約8次/分(BPM)。作為該副作用的一個結(jié)果，SlP調(diào)節(jié)劑或激動劑療法可能不得不在密切的醫(yī)學(xué)監(jiān)視下開始以確保心律保持在可接受的水平。這可能涉及患者的入院治療，從而使得治療更加昂貴和復(fù)雜。因此，需要減少可由施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑引起的負性頻率副作用，并且仍能保證施用足夠的劑量以治療或預(yù)防通過施用該化合物來治療或預(yù)防的疾病。此外，還需要增強患者的依從性。發(fā)明概述現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，通過按照特定的給藥方案施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，可降低與施用所述化合物有關(guān)的副作用。例如，按照本發(fā)明的特定給藥方案施用SlP受體激動劑或調(diào)節(jié)劑可顯著降低或者甚至完全消除負性頻率副作用。特別是它可避免心率的突然下降。按照本發(fā)明的特定給藥方案施用SlP受體激動劑或調(diào)節(jié)劑還可顯著降低或者甚至完全消除服用SlP受體激動劑或調(diào)節(jié)劑的患者發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯或心臟停博的風(fēng)險。此外，本發(fā)明的特定給藥方案還允許向在其它情況下風(fēng)險/獲益比可能不太有利的患者類型施用SlP受體激動劑或調(diào)節(jié)劑。所述患者是例如易患或患有心衰或心律失常的患者、患有高度房室傳導(dǎo)阻滯或病態(tài)竇房結(jié)綜合征的患者、有暈厥史的患者、或服用β阻滯劑或進行抗心律失常治療的患者，例如服用抗心律失常藥的患者；或經(jīng)歷過停藥或使用維持給藥方案的治療假期(treatment holiday)，例如大于4天、大于6、8、10、12或14天的假期的患者。本發(fā)明的給藥方案是用于開始SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑治療的方案，其能夠獲得 SlP受體的標(biāo)準(zhǔn)每日治療劑量范圍并具有最低的可能與SlP受體調(diào)節(jié)劑治療有關(guān)的負性頻率作用和/或房室傳導(dǎo)阻滯作用。SlP警體調(diào)節(jié)劑或激動劑優(yōu)選的SlP受體激動劑或調(diào)節(jié)劑是那些例如除其SlP結(jié)合性外還具有加速淋巴細胞復(fù)位特性的化合物。例如可引起由于淋巴細胞從循環(huán)系統(tǒng)向次級淋巴組織的再分布(優(yōu)選可逆性再分布)而導(dǎo)致的淋巴細胞減少并同時不會引起全面免疫抑制的化合物。適宜地，隔離Naiive細胞，來自血液的⑶4和⑶8T-細胞以及B-細胞被刺激遷移到淋巴結(jié)(LN) 和派伊爾氏淋巴集結(jié)(PP)中。SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑通常是鞘氨醇類似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1， 3- 二醇或2-氨基-丙醇衍生物。在本發(fā)明的一個實施方案中，SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑是包含式X的基團的化合物
ζ
R3zR2zN--CH2R1z(X)其中Z是H、CV6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、苯基、被OH取代的苯基、被1至3個選自鹵素、c3_8環(huán)烷基、苯基和被OH取代的苯基的取代基取代的Cp6烷基，或是CH2-R4z，其中 ^z是浙、酰氧基或式(a)的殘基
/OR5z
-Zi~P^⑷
1 I|\〇r6z ο 6z其中Z1是直連鍵或0，優(yōu)選0 ；R5z和R6z各自獨立地是H或任選地被1、2或3個鹵素原子取代的Ch烷基；Iilz是0H、酰氧基或式(a)的殘基；并且I^z和&各自獨立地是H、Ch烷基或酰基。式X的基團是作為端基連接于一個部分上的官能團，所述的部分可以是親水性的或親脂性的并且包含一個或多個脂肪族、脂環(huán)族、芳香族和/或雜環(huán)殘基。所形成的分子在一種或多種ι-磷酸-鞘氨醇受體上起調(diào)節(jié)劑/激動劑的作用。適宜地，Z和Rlz中至少有一個是或包含式(a)的殘基。適宜的SlP受體激動劑或調(diào)節(jié)劑的例子包括(i) -EP627406A1中所公開的化合物，例如式I的化合物
權(quán)利要求
1.SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑在生產(chǎn)用于治療患者的慢性長期疾病的藥物中的用途，其中所述藥物以使心率每天降低約2次/分或更低的方式向個體給藥。
2.SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑在生產(chǎn)用于治療慢性長期疾病的藥物中的用途，其中，在開始以標(biāo)準(zhǔn)每日治療劑量給藥SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑之前，在治療的起始階段將所述SlP 受體調(diào)節(jié)劑或激動劑以低于標(biāo)準(zhǔn)每日治療劑量的日劑量進行給藥。
3.權(quán)利要求1或2所述的用途，包括在治療的起始階段任選逐步地增加給藥劑量至所述SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的標(biāo)準(zhǔn)每日劑量。
4.前述權(quán)利要求任意一項所述的用途，其中在治療的起始階段，每日劑量比標(biāo)準(zhǔn)每日劑量低最多10倍。
5.前述權(quán)利要求任意一項所述的用途，其中治療的起始階段選自4至12天、5至14天、 最多10天、7至10天、9天、8天、7天、6天、5天或4天。
6.權(quán)利要求1至5所述的SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑在生產(chǎn)用于在有心臟副作用或心衰風(fēng)險的患者中治療慢性長期疾病的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1至5所述的SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑在生產(chǎn)用于治療慢性長期疾病并且限制、減輕或預(yù)防包括頭暈、疲勞和心悸的癥狀出現(xiàn)的藥物中的用途。
8.在需要所述治療的患者中治療慢性長期疾病的方法，該方法包括在治療的起始階段用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑以低于標(biāo)準(zhǔn)每日治療劑量的日劑量進行起始治療，然后開始以所需的標(biāo)準(zhǔn)每日治療劑量施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑。
9.改善、預(yù)防或限制與使用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，例如化合物A、B或其鹽或前藥治療自身免疫疾病有關(guān)的負性頻率副作用的方法，該方法包括在治療的起始階段以低于標(biāo)準(zhǔn)每日劑量的每日劑量施用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑并且任選逐步地增加每日劑量至標(biāo)準(zhǔn)每日劑量。
10.前述權(quán)利要求任意一項所述的用途或方法，其中SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑選自化合物A(FTY720)或其可藥用鹽，以及化合物B(FTY720磷酸酯)或其可藥用鹽。
11.一種藥盒，其包含用于按照權(quán)利要求1至7任意一項所定義的給藥方案進行給藥的 SlPl受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的給藥單位，其中在治療的起始階段提供一個或多個低于SlP受體激動劑的標(biāo)準(zhǔn)每日劑量的低劑量單位。
12.一種藥盒，其包含變化日劑量的SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的每日給藥單位，其中所述SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的每日劑量分別是SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的標(biāo)準(zhǔn)劑量的約 1/5和約1/2. 5 ；或1/4和約1/2，并且任選地包含標(biāo)準(zhǔn)每日劑量的SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的給藥單位。
13.—種藥盒，其包含變化日劑量的SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的每日給藥單位，其中所述藥盒包含a)至少下列之一約1/10、約1/8、約1/5、約1/4、約1/3、約1/2. 5、約1/2、約 1/1. 5標(biāo)準(zhǔn)劑量的SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑，和b)任選的標(biāo)準(zhǔn)每日劑量的SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑的給藥單位。
14.前述權(quán)利要求任意一項所述的用途、方法或藥盒，其中的疾病是多發(fā)性硬化。
15.前述權(quán)利要求任意一項所述的用途、方法或藥盒，其中SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動劑選自化合物A、其鹽以及化合物B。
全文摘要
將S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑以其中治療的起始階段的每日劑量低于標(biāo)準(zhǔn)每日劑量的給藥方案進行給藥。
文檔編號A61P37/06GK102264359SQ200980151864
公開日2011年11月30日 申請日期2009年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者M·盧比, O·大衛(wèi), R·施穆德, T·迪莫捷 申請人:諾瓦提斯公司