專(zhuān)利名稱(chēng)：組織卷繞支架的制作方法
組織卷繞支架相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求每個(gè)于2008年12月31日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/142，053號(hào)和第61/142，065號(hào)的優(yōu)先權(quán)。本申請(qǐng)還要求于2009年8月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第 61/234，692號(hào)以及于2009年9月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/238，770號(hào)的優(yōu)先權(quán)。前述的申請(qǐng)中的每個(gè)以其整體以引用方式并入本文。背景1.發(fā)明領(lǐng)域本申請(qǐng)大體上涉及組織工程，并且特別地涉及適合于用作創(chuàng)傷治療中的支架 (scaffold)的裝置和系統(tǒng)。2.相關(guān)技術(shù)的描述臨床研究和實(shí)踐已經(jīng)顯示，在接近組織部位處提供減壓加強(qiáng)和加速組織部位處的新的組織的生長(zhǎng)。這種現(xiàn)象的應(yīng)用有很多，但是減壓的應(yīng)用已經(jīng)在治療創(chuàng)傷中特別地成功。 這種治療(在醫(yī)學(xué)界經(jīng)常被稱(chēng)為“負(fù)壓創(chuàng)傷療法”、“減壓療法”或“真空療法”)提供了很多益處，包括更快的愈合和增加肉芽組織的形成。典型地，減壓已經(jīng)被通過(guò)多孔墊或其他歧管工具施加于組織。多孔墊含有能夠向組織分布減壓并且引導(dǎo)從組織抽出的流體的孔。多孔墊經(jīng)常被結(jié)合入具有其他幫助治療的部件的敷料(dressing)。支架還可以被放置入缺陷中以支持組織向缺陷中的生長(zhǎng)。支架通常是生物可吸收的，將新的組織留在其位置中。用于減壓治療的支架在例如W008/091521、W007/092397、W007/196590、 W007/106594中描述。目前支架的適合性可以根據(jù)創(chuàng)傷愈合的知識(shí)被評(píng)價(jià)。對(duì)身體組織的傷害導(dǎo)致隨愈合的時(shí)序階段做出傷口愈合響應(yīng)(wound healing response)，該愈合的時(shí)序階段包括止血(幾秒至幾小時(shí))、發(fā)炎(幾小時(shí)至幾天)、修復(fù)(幾天至幾周)以及重構(gòu)(幾周至幾個(gè)月)?？紤]到創(chuàng)傷愈合過(guò)程的早期階段，在大多數(shù)組織類(lèi)型中存在高度的同源性。 然而，由于包含不同類(lèi)型的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞，各種組織的愈合階段隨時(shí)間推移開(kāi)始出現(xiàn)差異。由于響應(yīng)的每個(gè)組成部分的時(shí)間模式的和響應(yīng)的每個(gè)組成部分之間的相互關(guān)系的增強(qiáng)的復(fù)雜性，傷口愈合響應(yīng)的后期階段取決于前期階段。用于幫助受損組織的功能的正常修復(fù)、再生和復(fù)原的策略已經(jīng)集中于用于支持和加強(qiáng)在該愈合響應(yīng)中的特別步驟，特別是其后期的各方面的方法。為了這個(gè)目的，生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)類(lèi)似物、外生細(xì)胞以及各種支架技術(shù)已經(jīng)被單獨(dú)地或彼此結(jié)合地應(yīng)用。雖然使用這種途徑已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了某種程度的成功，但是仍然存在某些關(guān)鍵的挑戰(zhàn)。一個(gè)主要的挑戰(zhàn)是，在傷口愈合響應(yīng)內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的時(shí)序與協(xié)調(diào)的影響使得在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間且以正確的協(xié)調(diào)模式添加個(gè)體外生因子的能力變得復(fù)雜。由于外生細(xì)胞的潛在的免疫原性以及保持細(xì)胞活力方面的難度，外生細(xì)胞的引入還面臨另外的復(fù)雜性。合成的以及生物的支架已經(jīng)被用于提供用于加強(qiáng)內(nèi)源性細(xì)胞附接、遷移 (migration)和定居(colonization)的立體框架。到目前為止，幾乎所有的支架都根據(jù)它們可以被制造以根據(jù)生物學(xué)起作用的思想被設(shè)計(jì)。然而，傳統(tǒng)的支架技術(shù)(scaffoldingtechnology)依賴(lài)于內(nèi)源性蛋白、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞的向多孔支架的間隙的被動(dòng)流入。因此，內(nèi)源性細(xì)胞向支架中的定居被距血管元件的距離限制，血管元件在支架的擴(kuò)散限制內(nèi)提供營(yíng)養(yǎng)支持，而與組織類(lèi)型無(wú)關(guān)。此外，支架還可以引起導(dǎo)致延長(zhǎng)的修復(fù)過(guò)程以及在植入物周?chē)纬衫w維囊的免疫原性響應(yīng)或異物響應(yīng)。概括起來(lái)，這些復(fù)雜性全部可以導(dǎo)致在植入或損傷部位處的減弱的功能性組織再生。因此，將是有利的是，提供額外的用于專(zhuān)門(mén)的組織的修復(fù)和重建的系統(tǒng)。本發(fā)明提供了這樣的系統(tǒng)。概述本文描述的例證性的實(shí)施方案的系統(tǒng)、裝置和方法提供了通過(guò)被植入的支架和歧管對(duì)組織修復(fù)和再生的主動(dòng)引導(dǎo)。在一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了用于治療具有空腔的創(chuàng)傷的裝置。裝置包括含有支架層(scaffold lamina)和組織層(tissue lamina)的支架，其中支架層具有邊緣并且以與組織層流體連通的方式形成層疊物(laminate)。層疊物被卷繞為具有兩個(gè)端面的大體上圓柱形形狀。卷繞的支架被定位在創(chuàng)傷的空腔內(nèi)并且向創(chuàng)傷提供減壓。裝置還包括歧管，歧管具有用于耦合于減壓的源的口并且被定位為與支架流體連通，以向支架層和創(chuàng)傷提供減壓。裝置還可以包括蓋布，蓋布由實(shí)質(zhì)上不可滲透的材料形成以覆蓋創(chuàng)傷內(nèi)的支架和歧管，以在歧管提供減壓時(shí)實(shí)質(zhì)上保持創(chuàng)傷內(nèi)的減壓。減壓可以同樣地通過(guò)閉合創(chuàng)傷或施加部位上的軟組織和皮膚而被保持在創(chuàng)傷內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，還公開(kāi)了用于治療具有空腔的創(chuàng)傷的方法，并且該方法包括將支架層定位為毗鄰組織層以按與組織層流體連通的方式形成層疊物，將層疊物卷繞為具有兩個(gè)端面的大體上圓柱形形狀，并且將支架定位在創(chuàng)傷的空腔內(nèi)以向創(chuàng)傷提供減壓。 方法還包括將歧管定位為與支架流體連通以向支架層和創(chuàng)傷提供減壓，并且然后使用實(shí)質(zhì)上不可滲透的材料覆蓋創(chuàng)傷內(nèi)的支架和歧管，以在歧管提供減壓時(shí)維持在創(chuàng)傷內(nèi)的減壓。 減壓可以同樣地通過(guò)在閉合創(chuàng)傷或施加部位上的軟組織和皮膚而被保持在創(chuàng)傷內(nèi)。參照下文的附圖和詳細(xì)描述，例證性的實(shí)施方案的其他目的、特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將變得明顯。附圖簡(jiǎn)述圖IA是用于治療患者身上的表面創(chuàng)傷的系統(tǒng)的包括復(fù)合支架和側(cè)安裝歧管 (side-mounted manifold)的第一例證性的實(shí)施方案的示意性的橫截面；圖IB是圖IA中的復(fù)合支架的在線1B-1B上取的橫截面；圖2是用于治療患者身上的皮下創(chuàng)傷的系統(tǒng)的包括復(fù)合支架和側(cè)安裝歧管的第二例證性的實(shí)施方案的示意性的橫截面；圖3是

圖1和2的復(fù)合支架和側(cè)安裝歧管的示意性的透視圖；圖4是用于治療患者身上的表面創(chuàng)傷的系統(tǒng)的包括復(fù)合支架和端安裝歧管 (end-mounted manifold)的第三例證性的實(shí)施方案的示意性的橫截面；圖5是用于治療患者身上的皮下創(chuàng)傷的系統(tǒng)的包括復(fù)合支架和端安裝歧管的第四例證性的實(shí)施方案的示意性的橫截面；圖6是圖4和5的復(fù)合支架和端安裝歧管的示意性的透視圖；以及圖7是用于圖IA和4中所示的系統(tǒng)的流體控制系統(tǒng)的示意圖。詳細(xì)描述
在以下的對(duì)例證性的實(shí)施方案的詳細(xì)描述中，參照了附圖，附圖形成例證性的實(shí)施方案的一部分。這些實(shí)施方案被足夠詳細(xì)地描述以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵺`本發(fā)明，并且應(yīng)當(dāng)理解，可以利用其他的實(shí)施方案并且可以做出邏輯結(jié)構(gòu)的、機(jī)械的、電的以及化學(xué)的變化而不偏離本發(fā)明的精神或范圍。為了避免對(duì)于使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵺`本文描述的實(shí)施方案來(lái)說(shuō)不必要的細(xì)節(jié)，描述可能省略了本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的某些信息。因此，以下的詳細(xì)描述不應(yīng)以限制的意義理解，并且例證性的實(shí)施方案的范圍僅被所附的權(quán)利要求限定。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“減壓”通常是指小于在正在經(jīng)受治療的組織部位處的環(huán)境壓力的壓力。在大多數(shù)情況下，這種減壓將小于患者所處之處的大氣壓力?？蛇x擇地，減壓可以小于與組織部位處的組織相關(guān)聯(lián)的流體靜壓。雖然可以使用術(shù)語(yǔ)“真空”和“負(fù)壓”來(lái)描述被施加于組織部位的壓力，但是被施加于組織部位的實(shí)際壓力可以顯著地大于通常與絕對(duì)真空相關(guān)聯(lián)的壓力。減壓可以初始地在組織部位的區(qū)域中產(chǎn)生流體流。當(dāng)組織部位周?chē)牧黧w靜壓接近期望的減壓時(shí)，流可以減弱，并且然后減壓被保持。除非另外指明，否則本文聲明的壓力的值是表壓。相似地，對(duì)減壓的增加的指代典型地是指絕對(duì)壓力的減少，而減壓的減少典型地是指絕對(duì)壓力的增加。參照?qǐng)DIA和1B，示出了用于將減壓施加在患者的身體中的組織部位處以修復(fù)缺陷的減壓系統(tǒng)100的第一例證性的實(shí)施方案。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“缺陷”是指需要組織修復(fù)或填充(bulk)的組織部位。例如，缺陷可以是諸如裂傷、切口、燒傷或潰瘍的創(chuàng)傷。缺陷還可以是誘導(dǎo)缺陷，例如被外科醫(yī)師在不同的健康組織中為了填充組織的目的(例如在整形外科中)作出的切口或穿刺?？梢砸?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明的裝置的植入而被填充的組織部位的實(shí)例包括但不限于胸部、臀部、脖頸和面部(例如唇、下頌或面頰)。例如，圖IA示出了表面創(chuàng)傷102，表面創(chuàng)傷102在表皮104中具有開(kāi)口，延伸進(jìn)入真皮106中并且形成空腔。表面創(chuàng)傷可以延伸至不同的深度，包括進(jìn)入在真皮106下方的皮下組織(未示出)。參照?qǐng)D2， 示出了創(chuàng)傷的另一個(gè)實(shí)例以及減壓系統(tǒng)200。圖2中的創(chuàng)傷是皮下創(chuàng)傷202，皮下創(chuàng)傷202 在表皮104中具有切開(kāi)的開(kāi)口，延伸穿過(guò)真皮106進(jìn)入在皮下組織208內(nèi)的空腔。減壓系統(tǒng)200在其他方面是與圖1的減壓系統(tǒng)實(shí)質(zhì)上相似的，并且因此對(duì)于相同的部件使用與圖 1中所使用的相同的參考數(shù)字。再次參照?qǐng)D1，并且參照?qǐng)D2，減壓系統(tǒng)100包括被定位在表面創(chuàng)傷102上的敷料組件110以及用于向敷料組件110提供減壓的減壓源112。系統(tǒng)100還包括罐114，罐114 具有被容納在罐114內(nèi)的過(guò)濾器(未示出)，罐114通過(guò)導(dǎo)管116耦合為與減壓源112流體連通。罐114還通過(guò)第二導(dǎo)管118和導(dǎo)管連接器119與減壓敷料110流體連通。罐114可以是用于過(guò)濾或容納從表面創(chuàng)傷102除去的滲出液和其他流體的流體儲(chǔ)藏器或收集構(gòu)件。 在一個(gè)實(shí)施方案中，罐114和減壓源112被集成在單一的殼體結(jié)構(gòu)中。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“耦合”包括直接耦合或通過(guò)另外的物體的間接耦合。術(shù)語(yǔ) “耦合”還包括兩個(gè)或更多個(gè)部件，該兩個(gè)或更多個(gè)部件由于部件中的每個(gè)從同一片材料形成而彼此連續(xù)。此外，術(shù)語(yǔ)“耦合”可以包括化學(xué)的、機(jī)械的、熱的或電的耦合。流體耦合意指流體與指定的部分或位置連通。敷料組件110還包括分布歧管120和蓋布(drape) 122，分布歧管120適合于被定位在表面創(chuàng)傷102的開(kāi)口處，蓋布122適合于覆蓋分布歧管120以保持在蓋布122下方的在表面創(chuàng)傷102的空腔內(nèi)的減壓。蓋布122包括孔124，導(dǎo)管連接器119延伸穿過(guò)孔124以提供在第二導(dǎo)管118和分布歧管120之間的流體連通。蓋布122還包括外周部分126，外周部分1 延伸超出表面創(chuàng)傷102的開(kāi)口的周界，外周部分1 包括用于將蓋布122固定于毗鄰表面創(chuàng)傷102的開(kāi)口的健康組織的粘合劑或粘結(jié)劑(未示出)。在一個(gè)實(shí)施方案中，布置在蓋布122上的粘合劑可以用于提供在表皮104和蓋布122之間的密封，以保持表面創(chuàng)傷102內(nèi)的減壓。在另一個(gè)實(shí)施方案中，密封層(未示出)，例如水凝膠或其他材料，可以被布置在蓋布122和表皮104之間，以補(bǔ)充或代替粘合劑的密封性質(zhì)。蓋布122可以是任何提供氣動(dòng)密封或流體密封的材料。蓋布122可以例如是不可滲透的或半滲透的彈性材料?！皬椥缘摹币庵妇哂袕椥泽w的性質(zhì)，并且通常是指具有像橡膠一樣的性質(zhì)的聚合材料。更具體地，大多數(shù)彈性體具有大于100%的伸長(zhǎng)率和相當(dāng)大的回彈性。材料的回彈性是指材料從彈性變形恢復(fù)的能力。彈性體的實(shí)例可以包括但不限于天然橡膠、聚異戊二烯、丁苯橡膠、氯丁橡膠、聚丁二烯、丁腈橡膠、丁基橡膠、乙丙橡膠、三元乙丙橡膠(ethylene propylene diene monomer)、氯磺化聚乙烯、聚硫橡膠、聚氨酯、EVA膜、
共聚酯以及硅樹(shù)脂。蓋布材料的具體的實(shí)例包括硅樹(shù)脂蓋布、3MTegaderm 蓋布、V. A. C. Drape 、丙烯酸蓋布例如可從Avery Dermison獲得的丙烯酸蓋布、或切割蓋布(incise drape)。敷料組件110還包括復(fù)合支架130，復(fù)合支架130被定位在表面創(chuàng)傷102的空腔內(nèi)與歧管120流體連通以用于將減壓施加于表面創(chuàng)傷102的空腔，并且用于提供促進(jìn)組織在表面創(chuàng)傷102的空腔內(nèi)生長(zhǎng)的結(jié)構(gòu)。復(fù)合支架130可以部分地或完全地與被治療的表面創(chuàng)傷102的空腔壁接觸。當(dāng)復(fù)合支架130與表面創(chuàng)傷102的壁接觸時(shí)，復(fù)合支架130可以部分地或完全地填充表面創(chuàng)傷102的空隙。復(fù)合支架130可以是任何尺寸、形狀或厚度，取決于多種因素，例如被實(shí)施的治療的類(lèi)型或表面創(chuàng)傷102的空腔的性質(zhì)和尺寸。在一個(gè)例證性的實(shí)施方案中，分布歧管120是泡沫材料，當(dāng)分布歧管120與復(fù)合支架130接觸或在復(fù)合支架130附近時(shí)，泡沫材料將減壓分布于復(fù)合支架130和表面創(chuàng)傷102的空腔。泡沫材料可以是疏水性的或親水性的。在一個(gè)非限制性的實(shí)施例中，分布歧管120可以是開(kāi)放氣孔網(wǎng)狀聚氨酯泡沫，例如可從德克薩斯州的圣安東尼奧的Kinetic Concepts, Inc.獲得的GmnuFoam 敷料。在其中分布歧管120由親水材料制造的實(shí)施例中，分布歧管120還起作用以將流體芯吸(wick)遠(yuǎn)離復(fù)合支架130和表面創(chuàng)傷102的空腔，同時(shí)繼續(xù)作為歧管向復(fù)合支架130提供減壓。分布歧管120的芯吸性質(zhì)通過(guò)毛細(xì)流動(dòng)或其他芯吸機(jī)理將流體從表面創(chuàng)傷102的空腔抽吸走。親水泡沫的實(shí)例是聚乙烯醇開(kāi)放氣孔泡沫，例如可從德克薩斯州的圣安東尼奧的Kinetic Concepts, Inc.獲得的 V. Α. C. WhiteFoam 敷料。其他親水泡沫可以包括由聚醚制造的那些。其他可以呈現(xiàn)親水特性的泡沫包括被處理或包覆以提供親水性的疏水泡沫。參照?qǐng)D2，減壓系統(tǒng)200還包括導(dǎo)管連接器119的被定位在蓋布122和表皮104之間的凸緣部分219，以及由凸緣部分219支持并且從凸緣部分219延伸入皮下創(chuàng)傷202的空腔中的第三導(dǎo)管218。減壓系統(tǒng)200還包括通過(guò)第三導(dǎo)管218流體地耦合于導(dǎo)管連接器 119的分布歧管220。分布歧管220與分布歧管120(圖1)實(shí)質(zhì)上相似，但是由不必在使用敷料組件210之后從患者的身體除去的生物可吸收材料構(gòu)建。合適的生物可吸收材料可以包括但不限于聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)的聚合性共混物。聚合性共混物還可以包括但不限于聚碳酸酯、聚富馬酸酯和己內(nèi)酯(capralactone)。分布歧管220可以進(jìn)一步作為用于新細(xì)胞生長(zhǎng)的支架，或者支架材料可以與分布歧管220共同使用以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。 支架是用于增強(qiáng)或促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)或組織形成的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)，例如提供用于細(xì)胞生長(zhǎng)的模板 (template)的三維多孔結(jié)構(gòu)。支架材料的例證性的實(shí)例包括磷酸鈣、膠原、PLA/PGA、珊瑚羥基磷灰石(coral hydroxy apatite)、碳酸鹽或經(jīng)處理的同種異體移植材料。參照?qǐng)D3，復(fù)合支架130包括組織的帶(strip)，例如脂肪組織的帶，其與支架材料的帶共同形成夾層狀，即分別是組織層134和支架層132，形成層疊物136。然后，層疊物 136可以被卷繞為如所示的大體上圓柱形形狀，其中一個(gè)端部分被卷繞在復(fù)合支架130的內(nèi)部，即內(nèi)端部分138，并且另一個(gè)端部分被卷繞在復(fù)合支架130的外部，S卩外端部分137。 支架層132的表面與組織層134的表面流體連通。在一個(gè)實(shí)施方案中，支架層132是相對(duì)薄的并且最好地適合于在組織層134被轉(zhuǎn)移至創(chuàng)傷102、202的空腔之前和之后保持組織層 134的存活能力。在另一個(gè)實(shí)施方案中，支架層132是相對(duì)較厚的，使得其不但保持組織層 134的存活能力，而且當(dāng)在創(chuàng)傷102、202的空腔中時(shí)隨著組織層134生長(zhǎng)進(jìn)入支架層132中使組織層134擴(kuò)大，增加了容量和體積。應(yīng)當(dāng)理解，復(fù)合支架130或?qū)盈B物136可以在被轉(zhuǎn)移至患者之前在體外使用流體或施加減壓來(lái)處理，和/或在體內(nèi)使用來(lái)自創(chuàng)傷102、202的空腔的天然流體或使用如下文關(guān)于圖7中所示的系統(tǒng)描述的其他流體來(lái)處理。當(dāng)復(fù)合支架130如上文描述的被定位在表面創(chuàng)傷102的空腔中時(shí)，歧管120與支架層132的邊緣流體連通，如上文描述的并且由圖IA和3中的箭頭139示出的。支架層 132優(yōu)選是生物可吸收的，并且因此將隨著在表面創(chuàng)傷102的空腔中的組織以及組織層134 在體內(nèi)生長(zhǎng)以填充空腔而被吸收。如上文表明的，復(fù)合支架130可以被卷繞為任何尺寸和形狀，以填充或部分地填充皮下創(chuàng)傷202以及表面創(chuàng)傷102的空腔。根據(jù)本發(fā)明的組織層134可以是任何類(lèi)型的對(duì)于植入來(lái)說(shuō)期望的組織，例如脂肪組織。在某些實(shí)施方案中，組織層134的組織是與圍繞缺陷(例如創(chuàng)傷)部位的組織相同的類(lèi)型。組織層134可以是同種異體移植組織、自體移植組織、異種移植組織或可以是在體外從多能細(xì)胞的群體產(chǎn)生的組織。在某些方面，組織層134包括組織的實(shí)質(zhì)上完整的切片， 該切片被成形為配合支架層132。在某些其他方面，組織層134可以包含原始脂肪抽吸物 (Iipoaspirate)或從脂肪抽吸物分離的細(xì)胞。在歧管層132和包含脂肪組織的組織層134之間的流體連通允許脂肪組織中的細(xì)胞保持生存力，同時(shí)允許被引入的組織經(jīng)歷血管新生(或?qū)τ谝浦参锝M織的情況來(lái)說(shuō)為血管再生)。特別地，穿過(guò)組織的流體流從組織除去代謝廢產(chǎn)物并且將諸如氧的營(yíng)養(yǎng)素從周?chē)M織抽入所引入的組織中。因此，流體流不但保持組織層134中的細(xì)胞的存活能力，而且促進(jìn)細(xì)胞的增殖并且填充組織缺陷，例如表面創(chuàng)傷102。參照?qǐng)D4，示出了用于將減壓施加在患者的身體中的組織部位處以修復(fù)表面創(chuàng)傷 102的減壓系統(tǒng)300的第三例證性的實(shí)施方案，并且其包括與圖1中的減壓系統(tǒng)100相同的部件，如由參考數(shù)字表示的。參照?qǐng)D5，示出了用于將減壓施加于皮下創(chuàng)傷202的第四減壓系統(tǒng)400，并且其包括與圖2中的減壓系統(tǒng)200相同的部件，如由參考數(shù)字表示的。減壓系統(tǒng)300和400是分別與系統(tǒng)100和200實(shí)質(zhì)上相同的，除了歧管和復(fù)合支架之外。減壓系統(tǒng)300、400分別包括敷料組件310和410，敷料組件310和410中的每一個(gè)包括分布歧管 320和復(fù)合支架330。
復(fù)合支架330還包括支架層332和組織層334，支架層332和組織層334形成層疊物336，層疊物336也可以被卷繞為大體上圓柱形形狀，如圖6中所示。卷繞的層疊物336 還具有外端部分337和在復(fù)合支架330內(nèi)的內(nèi)端部分338。然而，在本實(shí)施方案中，分布歧管320在復(fù)合支架330的外端部分337處流體地耦合于支架層332，而不是在支架層332的邊緣處流體地耦合于支架層332。支架層332具有足以將減壓流體地連通于組織層334的實(shí)質(zhì)上全部長(zhǎng)度的孔隙度。支架層332可以具有朝向復(fù)合支架330的內(nèi)部增加的孔隙度，以在復(fù)合支架330內(nèi)產(chǎn)生減壓梯度。在其他方面，支架層332與支架層132實(shí)質(zhì)上相似。當(dāng)復(fù)合支架330被定位在任意類(lèi)型的創(chuàng)傷102、202中時(shí)，歧管320被流體地耦合于第三導(dǎo)管 218，用于將減壓分布于復(fù)合支架330，如上文描述的。然而，在本實(shí)施方案中，復(fù)合支架330 在創(chuàng)傷102、202的空腔內(nèi)取向(orient)，使得復(fù)合支架330的縱軸線被調(diào)整為與表皮104 大體上平行而不是垂直。該分布歧管320和復(fù)合支架330的結(jié)構(gòu)和取向可以更好地適合于不同類(lèi)型的創(chuàng)傷，例如具有穿過(guò)表皮104和真皮106的切入型切口(incisional cut)的表面創(chuàng)傷或皮下創(chuàng)傷。參照?qǐng)D7，減壓治療系統(tǒng)100、200、300和400 (共同地，“系統(tǒng)”)還可以包括可操作地連接于第二導(dǎo)管118以測(cè)量被施加于歧管120、220、320和420(共同地，“歧管”)的減壓的壓力傳感器140。系統(tǒng)還包括電連接于壓力傳感器140和減壓源112的控制單元145。壓力傳感器140測(cè)量在創(chuàng)傷102、202(共同地，“創(chuàng)傷”)的空腔內(nèi)的減壓并且還可以指示第二導(dǎo)管118是否被血液或其他體液堵塞。壓力傳感器140還向控制單元145提供反饋，控制單元145調(diào)節(jié)由減壓源112通過(guò)第二導(dǎo)管118施加于歧管的減壓治療。減壓治療系統(tǒng)還可以包括通過(guò)第四導(dǎo)管152流體地耦合于第二導(dǎo)管118并且操作性地連接于控制單元145的流體供應(yīng)150。流體供應(yīng)150可以用于向用于創(chuàng)傷的支架130和330(共同地，“支架”)傳送生長(zhǎng)和/或愈合劑，包括但不限于抗菌劑、抗病毒劑、細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)劑、沖洗流體(irrigation fluid)或其他化學(xué)活性劑。系統(tǒng)還包括被定位在第四導(dǎo)管152中以控制通過(guò)其的流體的流量的第一閥154，以及被定位在第二導(dǎo)管118中在減壓供應(yīng)115和位于第二導(dǎo)管118和第四導(dǎo)管152之間的接合處之間以控制減壓的流的第二閥156。控制單元145被操作性地連接于第一和第二閥154、156，以分別控制減壓和/或來(lái)自流體供應(yīng)150的流體向歧管的傳送， 如被施用于患者的具體的治療所需要的。流體供應(yīng)150可以傳送如上文表明的液體，但是還可以將空氣傳送至歧管，以促進(jìn)愈合以及幫助在創(chuàng)傷的部位處的排出。在圖7中圖示的實(shí)施方案中，減壓源112是電驅(qū)動(dòng)真空泵。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 代替的是，減壓源112可以是不需要電功率的手動(dòng)致動(dòng)的或手動(dòng)管理的泵。代替的是，減壓源112可以是任何其他類(lèi)型的減壓泵，或可選擇地是壁吸入口，例如在醫(yī)院和其他醫(yī)療設(shè)施中可用的那些。減壓源112可以被容納在減壓治療單元(未示出)內(nèi)或與減壓治療單元共同使用，減壓治療單元還可以容納進(jìn)一步幫助將減壓治療施用到創(chuàng)傷的傳感器、處理單元、報(bào)警指示器、存儲(chǔ)器、數(shù)據(jù)庫(kù)、軟件、顯示單元和用戶(hù)界面。在一個(gè)實(shí)施例中，傳感器或開(kāi)關(guān)(未示出)可以被布置在減壓源112處或附近，以測(cè)定由減壓源112產(chǎn)生的源壓力。傳感器可以與監(jiān)測(cè)和控制由減壓源112傳送的減壓的控制單元145通信。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“歧管”是指被提供以輔助向組織部位引導(dǎo)減壓、向組織部位傳送流體或從組織部位除去流體的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)。歧管可以包括多個(gè)流動(dòng)通道或路徑，多個(gè)流動(dòng)通道或路徑被互相連接以改進(jìn)被提供至歧管周?chē)慕M織區(qū)域以及被從歧管周?chē)慕M織區(qū)域除去的流體的分布。歧管的實(shí)例可以包括但不限于具有被配置以形成流動(dòng)通道的結(jié)構(gòu)要素的工具、蜂窩狀泡沫例如開(kāi)孔泡沫、多孔的組織收集物(collection)、以及包括或固化以包括流動(dòng)通道的液體、凝膠和泡沫。對(duì)根據(jù)本發(fā)明的歧管以及它們的用途的詳細(xì)描述在下文提供。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“支架”是指被施加于創(chuàng)傷或缺陷或在創(chuàng)傷或缺陷中的提供用于細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或組織的形成的結(jié)構(gòu)基質(zhì)的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)。支架經(jīng)常是立體的多孔結(jié)構(gòu)。支架可以用細(xì)胞、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)組分、營(yíng)養(yǎng)素、整聯(lián)蛋白或其他用于促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的物質(zhì)來(lái)注入，用細(xì)胞、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)組分、營(yíng)養(yǎng)素、整聯(lián)蛋白或其他用于促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的物質(zhì)來(lái)包覆，或包含細(xì)胞、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)組分、營(yíng)養(yǎng)素、整聯(lián)蛋白或其他用于促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的物質(zhì)。支架可以通過(guò)引導(dǎo)流通過(guò)基質(zhì)而采取歧管的特性。歧管可以向支架和組織傳輸流；在減壓治療的背景中，歧管可以與支架流體連通。對(duì)根據(jù)本發(fā)明的支架以及它們的用途的詳細(xì)描述在下文提供。因此，在此公開(kāi)的本發(fā)明公開(kāi)了用于控制流體流的基于細(xì)胞水平的型式的方法和裝置，其將允許以微觀的、納米觀的或介觀的規(guī)模來(lái)控制型式化(patterned)的蛋白質(zhì)組織，其負(fù)責(zé)提供用于為組織的功能性再生所必需的細(xì)胞遷移、分化和相似行為的結(jié)構(gòu)歧管以及可選擇的支架材料。與組織修復(fù)和再生相關(guān)的當(dāng)前技術(shù)水平的被動(dòng)性質(zhì)相比，本文公開(kāi)的方法、支架、歧管、流源和系統(tǒng)提供了一種主動(dòng)機(jī)制，通過(guò)這種主動(dòng)機(jī)制，促進(jìn)了蛋白質(zhì)的內(nèi)源性沉積以及具有生物化學(xué)以及物理學(xué)線索的臨時(shí)基質(zhì)的組織，以引導(dǎo)支架或組織空間的細(xì)胞定居。因此，本發(fā)明通過(guò)開(kāi)發(fā)定向流體流(directed fluid flow)的主動(dòng)力，提供基于流體流影響下的生物學(xué)需要而在其上設(shè)計(jì)歧管和支架的框架，增強(qiáng)了現(xiàn)有的技術(shù)。流動(dòng)矢量和路徑被用于增強(qiáng)蛋白質(zhì)沉積和細(xì)胞定居。本文提供的系統(tǒng)被設(shè)計(jì)為促進(jìn)具有從健康組織邊緣經(jīng)過(guò)支架或組織部位的無(wú)縫過(guò)渡的臨時(shí)基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的建立，以促進(jìn)功能性組織連續(xù)。因此，本文公開(kāi)的裝置、方法和系統(tǒng)提供了用于主動(dòng)引導(dǎo)經(jīng)過(guò)被植入的支架或在組織部位內(nèi)的組織再生以促進(jìn)機(jī)能恢復(fù)的手段。這種主動(dòng)引導(dǎo)通過(guò)受控流體流的機(jī)理發(fā)生，其可以用于啟動(dòng)或增強(qiáng)身體自身的自然愈合過(guò)程的早期階段；歧管可以提供產(chǎn)生受控流體流所必需的主動(dòng)引導(dǎo)。特別地，歧管提供的受控流動(dòng)矢量可以用于幫助細(xì)胞和蛋白質(zhì)向支架中的定向流入。在組織部位或支架內(nèi)產(chǎn)生特定流路徑可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)，例如膠原和纖維蛋白在歧管、支架或組織空間內(nèi)的型式沉積。來(lái)自被結(jié)合在臨時(shí)基質(zhì)內(nèi)的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞的生物化學(xué)線索可以與臨時(shí)基質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)的天然物理線索共同作用，以引導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞在愈合的修復(fù)階段期間的后續(xù)的遷移。這些線索以從健康組織發(fā)出并且經(jīng)過(guò)支架或組織空間的軌跡(track)的形式起作用，以幫助形成用于有次序的組織再生的連續(xù)的引導(dǎo)路徑。為此，本公開(kāi)內(nèi)容提供了基于流體流原理的為特定生物學(xué)需要所設(shè)計(jì)的獨(dú)特的歧管技術(shù)。在某些方面，本發(fā)明涉及新的用于創(chuàng)傷愈合、流(或梯度)激活的組織工程的方法。以根本的形式，該方法涉及流的源或發(fā)生器，源或發(fā)生器形成梯度，用于內(nèi)生或外生流體的進(jìn)入、離開(kāi)或穿過(guò)組織空間的受控運(yùn)動(dòng)，從而用于蛋白質(zhì)的有次序的沉積和/或細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的空間濃縮，同時(shí)隨后形成被定向取向的(directionally oriented)臨時(shí)基質(zhì)。本文定義的組織空間包括但不限于圍繞組織缺損或損傷，包括創(chuàng)傷或切口，的部位的區(qū)域。進(jìn)入組織空間、穿過(guò)組織空間或從組織空間出來(lái)的流體流可以通過(guò)在包括歧管和 /或支架的系統(tǒng)中包括另外的元件被細(xì)化(refine)和引導(dǎo)。系統(tǒng)的各協(xié)調(diào)的元件被設(shè)計(jì)為產(chǎn)生流動(dòng)參數(shù)、路徑和型式，流動(dòng)參數(shù)、路徑和型式按比例(in scale)被足夠詳細(xì)地設(shè)計(jì)從而能夠影響和引導(dǎo)蛋白質(zhì)的受控吸附、基質(zhì)的組織以及特定細(xì)胞類(lèi)型的有次序的定居。系統(tǒng)的分別的元件如下。流的源或發(fā)牛器。流通過(guò)引入力勢(shì)(mechanical potential)、化學(xué)勢(shì)和/或電勢(shì)的變化的方法或裝置被誘導(dǎo)進(jìn)入組織空間、穿過(guò)組織空間或從組織空間出來(lái)。這些流的發(fā)生器提供從內(nèi)生或外生流體的部位或儲(chǔ)藏器到流發(fā)生器或其擴(kuò)展元件(即歧管或支架)的放置位置的勢(shì)能的變化或梯度。在一個(gè)實(shí)施方案中，流的源包括減壓的源。根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)和裝置還可以包括控制負(fù)壓的應(yīng)用以及被施加于歧管的負(fù)壓的量的閥或閥的陣列。在某些方面，本文描述的支架和/或歧管包括壓力傳感器。因此，在某些實(shí)施方案中，由源施加的負(fù)壓的量基于在歧管或支架中或在組織損傷的部位處感應(yīng)到的負(fù)壓的量而調(diào)節(jié)。歧[流發(fā)生器是用于刺激流體的流的驅(qū)動(dòng)力。歧管是用于細(xì)化在流的源或發(fā)生器和組織空間之間的流的型式的裝置。宏觀規(guī)模水平的流(macroscale level of flow) 被用于定向位置(directed localization)的專(zhuān)用歧管細(xì)化為單一的點(diǎn)或細(xì)化為多個(gè)被選擇性地定位的點(diǎn)，以用于在歧管/支架內(nèi)以及最終在組織空間內(nèi)產(chǎn)生微觀規(guī)模流路徑 (microscale flow pathway)的初始化部位。歧管還可以作為用于從組織空間除去流體的導(dǎo)管以及作為用于將外生流體傳送至組織空間的裝置。歧管通常是指用于輔助施加力學(xué)的、化學(xué)的、電的或相似的變化以及將力學(xué)的、化學(xué)的、電的或相似的變化轉(zhuǎn)化為流體的流的變化的物理物質(zhì)或結(jié)構(gòu)，流體的流在本文中被定義為液體、氣體和其他可變形的物質(zhì)例如蛋白質(zhì)、細(xì)胞以及其他的相似的部分的運(yùn)動(dòng)。因此，本物理工具包括用于排出或排空能夠轉(zhuǎn)化支架中的流體的運(yùn)動(dòng)的壓力、流體和相似的物質(zhì)的單一的點(diǎn)或多個(gè)點(diǎn)，如上文所定義的。這可以包括但不限于將外生因子，例如細(xì)胞和 /或治療部分，經(jīng)過(guò)歧管中存在的內(nèi)腔或多個(gè)內(nèi)腔引入支架中。此外，如本文所使用的，歧管包括用于使流體從支架朝向流的點(diǎn)源返回而進(jìn)入或引入的單一的點(diǎn)或多個(gè)點(diǎn)。被歧管分布的流可以引導(dǎo)內(nèi)源性蛋白、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞從它們?cè)谒拗鲀?nèi)的固有地點(diǎn)以有次序的方式向組織空間或支架運(yùn)動(dòng)。沿這些路徑的流的建立導(dǎo)致蛋白質(zhì)的沉積和產(chǎn)生將宿主連接于支架的界面內(nèi)生網(wǎng)絡(luò)(interfacial endogenous network)的臨時(shí)基質(zhì)。這種基質(zhì)的延伸可以使用流促進(jìn)支架設(shè)計(jì)通過(guò)歧管流初始化部位的選擇性定位而建立在支架內(nèi)。有次序的蛋白質(zhì)沉積和臨時(shí)基質(zhì)提供刺激細(xì)胞沿貫穿支架和組織空間的定向路徑附接和遷移的生物化學(xué)的和物理的框架。所得到的蛋白質(zhì)、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞的內(nèi)生網(wǎng)絡(luò)提供了身體自身的組織修復(fù)和再生機(jī)制的后續(xù)階段可以基于其建立的基礎(chǔ)。當(dāng)就位時(shí)，歧管與流發(fā)生源和，如果存在的話(huà)，支架共同作用。流發(fā)生源包括但不限于負(fù)壓的發(fā)生器；正壓的發(fā)生器；以及滲透流的發(fā)生器。在歧管中建立的流梯度可以通過(guò)支架被進(jìn)一步細(xì)化，以向支架傳送流梯度，以?xún)?yōu)化通過(guò)支架的流，如具體的缺陷所需要的。本文公開(kāi)的實(shí)施方案中的許多是能夠?yàn)榱硕ㄏ蚪M織再生的目的，可選擇地通過(guò)物理支架，將壓力以及類(lèi)似物的變化轉(zhuǎn)化為流體的受控運(yùn)動(dòng)的歧管。這些實(shí)施方案一般被指定用于特定組織的再生中的特定應(yīng)用，但是不限于其中的特定組織。
為了實(shí)現(xiàn)為了組織再生的目的誘導(dǎo)流的目標(biāo)，上文提到的力學(xué)的、化學(xué)的或電的動(dòng)量的變化必須被從單一的梯度源朝向物理基材或支架轉(zhuǎn)化，以導(dǎo)致蛋白質(zhì)吸附、基質(zhì)組織、細(xì)胞遷移以及其他與組織再生相關(guān)的行為的細(xì)胞水平的變化。這些變化在本質(zhì)上是多變量的，并且可以包括當(dāng)被施加于創(chuàng)傷的部位或期望的組織再生的部位時(shí)導(dǎo)致被施加于支架的壓力的物理變化的力學(xué)變化、導(dǎo)致引出蛋白質(zhì)和/或離子濃度的梯度從而產(chǎn)生能夠誘導(dǎo)流的滲透梯度的化學(xué)變化、或產(chǎn)生允許電信號(hào)從點(diǎn)源的傳播的電流的梯度/離子交換的電變化。然而，將理解，本申請(qǐng)人不被梯度和流體流通過(guò)其誘導(dǎo)組織修復(fù)或生長(zhǎng)中的有利結(jié)果的任何具體機(jī)制束縛。為了有利地將這些梯度傳輸至組織，需要物理工具將流的路徑從其源引導(dǎo)至支架或組織部位，反之亦然。在某些實(shí)施方案中，歧管包括緊鄰支架的內(nèi)容物的或在支架的內(nèi)容物內(nèi)的物理結(jié)構(gòu)，并且用于傳播物理參數(shù)，無(wú)論其是力學(xué)的、化學(xué)的、電的還是在本質(zhì)上相似的事物，的變化，以用于將這些變化從其點(diǎn)源引導(dǎo)至支架材料的手段。這種歧管相對(duì)于其關(guān)于支架地點(diǎn)的地點(diǎn)的放置可以是對(duì)于幫助具體的組織類(lèi)型的受控的且定向再生來(lái)說(shuō)非常重要的。例如，歧管可以被定位為使得植入的組織，例如組織層，在歧管和在組織部位處的血液源之間，使得來(lái)自血液源的流體或間質(zhì)液(interstitial fluid)可以流動(dòng)至或流動(dòng)經(jīng)過(guò)植入的組織歧管可以包含生物可吸收材料或生物惰性材料。實(shí)例包括非生物可吸收材料，例如醫(yī)學(xué)級(jí)硅氧烷聚合物、金屬、聚氯乙烯(PVC)和聚氨酯(例如GmnuFoam )。還可以使用生物可吸收聚合物，例如膠原、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、 多糖(例如藻酸鹽)、水凝膠或聚乙二醇、或其組合。在某些方面，歧管包含力學(xué)上剛性的材料，例如磷酸鈣、羥基磷灰石、DBM、碳酸鹽或生物玻璃。這樣的力學(xué)上剛性的材料可以在填充硬組織缺陷上具有特別的用途。某些歧管還是非生物可吸收材料和生物可吸收材料的混合物。通常，用于支架的材料還可以被用于形成歧管，并且這樣的材料在下文進(jìn)一步詳細(xì)描述。在某些方面，歧管材料是結(jié)構(gòu)化的以包括為了改進(jìn)的生物吸收性質(zhì)的高空隙分?jǐn)?shù)(high void fraction) 0在某些實(shí)施方案中，歧管可以體現(xiàn)支架的特性。支架。生物的和合成的支架被用在組織工程領(lǐng)域中以支持蛋白質(zhì)附著和細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)來(lái)用于組織修復(fù)和再生。支架技術(shù)的領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)水平依賴(lài)于用于蛋白質(zhì)的吸附和細(xì)胞的遷移的周?chē)M織空間的固有特性。用于根據(jù)本發(fā)明的用途的支架被耦合于歧管，提供用于引導(dǎo)組織部位中的流體流的路徑的物理引導(dǎo)，產(chǎn)生分別用于粘附性蛋白質(zhì)和細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和遷移的通路，以上構(gòu)成了在組織空間內(nèi)以預(yù)先確定的組織型式建立臨時(shí)基質(zhì)的一部分。所描述的用于流體流誘導(dǎo)的以及梯度誘導(dǎo)的組織生成的方法和裝置具有對(duì)支架的設(shè)計(jì)的直接提示。在該內(nèi)容中，支架用于將組織空間內(nèi)的流體流的路徑細(xì)化為從流體源至歧管內(nèi)的流初始化點(diǎn)的細(xì)胞水平型式。支架可以體現(xiàn)歧管的特性或與歧管結(jié)合，以用于對(duì)組織部位內(nèi)的流路徑的細(xì)化。在某些方面，支架是包括為了改進(jìn)的生物吸收性質(zhì)的高空隙分?jǐn)?shù)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。合適的支架材料的非限制性的實(shí)例包括細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)，例如纖維蛋白、膠原或纖連蛋白，以及合成的或天然存在的聚合物，包括生物可吸收聚合物或非生物可吸收聚合物，例如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙烯吡咯烷酮、 聚己內(nèi)酯、聚碳酸酯、聚富馬酸酯、己內(nèi)酯、聚酰胺、多糖(包括藻酸鹽(例如海藻酸鈣)和殼聚糖)、透明質(zhì)酸、聚羥基丁酯、聚羥基戊酸酯、聚二噁烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚磷腈、 聚酐、聚氨基酸、多原酸酯、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物以及其他被酰基取代的醋酸纖維素以及其的衍生物、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺化聚烯烴、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、Teflon 以及尼龍。支架還可以包括陶瓷例如羥基磷灰石、珊瑚磷灰石、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣或其他碳酸鹽、生物玻璃、同種異體移植物、自體移植物、異種移植物、脫細(xì)胞化(decellularized)組織、或以上中的任何的復(fù)合物。在具體的實(shí)施方案中，支架包含膠原、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、 乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚氨酯、多糖、羥基磷灰石或聚乙二醇。此外，支架可以包含在支架的分離的區(qū)域中的或被非共價(jià)地或共價(jià)地(例如共聚物，例如聚環(huán)氧乙烷-聚丙二醇嵌段共聚物或三元共聚物)或以其組合的方式結(jié)合的任何兩種、三種或更多種材料的組合。合適的基質(zhì)材料在例如Ma和Elisseeff，2005以及&iltzman，2004中討論。
牛物活件劑 在某些方面，根據(jù)本發(fā)明的裝置和方法涉及生物活性劑。生物活性劑可以，在某些情況下，被直接地結(jié)合至歧管或支架材料上(即，用于產(chǎn)生生物活性歧管和/或支架)。例如，幫助組織生長(zhǎng)的劑，例如膠原或纖維蛋白，可以被直接地結(jié)合至歧管或支架材料的上或內(nèi)部。同樣地，在其中異常的免疫響應(yīng)需要被避免的應(yīng)用(例如組織移植)中，諸如雷帕霉素的免疫調(diào)節(jié)劑可以被結(jié)合入歧管或支架結(jié)構(gòu)中。在另外的方面，可溶生物活性劑可以借助于經(jīng)過(guò)組織部位的流在組織損傷的部位處引入。例如，歧管可以與流體源流體連通并且生物活性劑可以被引入流體源中并且從而被引入歧管和組織層中。對(duì)于各種應(yīng)用來(lái)說(shuō)可用的生物活性生長(zhǎng)因子的非限制性的實(shí)例是生長(zhǎng)激素(GH)、 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α (TGF-α)、TGF-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、 粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生長(zhǎng)因子 (EGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/離散因子(HGF/SF)、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-a (TNF_a)或神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)。在某些應(yīng)用中，生物活性分子可以是引導(dǎo)諸如VEGF的血管化的分子。組織修ff和再牛.。本文公開(kāi)和裝置和系統(tǒng)可以用于在包括下文的各種背景中的組織修復(fù)和工程。損失組織(lost tissue)的修復(fù)和再生。流的發(fā)生器可以被與歧管和/或支架結(jié)合以引導(dǎo)在損傷的部位處的損失組織或受損功能的再生。使用本發(fā)明的方法、支架、歧管、 流源和系統(tǒng)可以導(dǎo)致從外傷性損傷、手術(shù)、燒傷或其他原因(例如感染或自體免疫疾病)損失的組織的再生。阻滯組織疾病狀杰的講稈。流的發(fā)牛器可以被與歧管和/或支架結(jié)合以阻滯受影響的組織的疾病進(jìn)程，例如在例如自體免疫疾病和諸如葡萄球菌感染Gtaph infection) 的消耗性感染(wasting infection)中發(fā)生的。組織牛存力的保持。流的發(fā)牛器可以被與歧管和/或支架結(jié)合以保持用于體外研究、活體外(ex vivo)支架或植入物制備或體內(nèi)移植的外植組織例如脂肪組織的生存力。與歧管結(jié)合的流的發(fā)生器可以用于向組織提供營(yíng)養(yǎng)素流體流以及用于控制從組織除去廢物。組織的擴(kuò)大。流的發(fā)生器可以被與歧管和/或支架結(jié)合以促進(jìn)現(xiàn)有的組織的擴(kuò)大。本發(fā)明的方法、支架、歧管、流源和系統(tǒng)可以用于在需要或期望另外的組織量時(shí)引導(dǎo)組織的生長(zhǎng)。組織擴(kuò)大可以在體內(nèi)或活體外實(shí)現(xiàn)，例如在向組織提供所需要的營(yíng)養(yǎng)素的組織培養(yǎng)環(huán)境中，其中營(yíng)養(yǎng)素通過(guò)減壓的施加而被灌注。組織形成的加諫或促講新的組織形成。流的發(fā)牛器可以與歧管和/或支架結(jié)合以在自然愈合響應(yīng)(natural healing response)內(nèi)加速組織形成的速率。本發(fā)明的方法、支架、歧管、流源和系統(tǒng)可以用于通過(guò)增加臨時(shí)基質(zhì)的形成，幫助其穩(wěn)定定位以及輔助細(xì)胞向組織空間的募集來(lái)加速組織生長(zhǎng)。同樣地，本文公開(kāi)的裝置和方法可以用于促進(jìn)在所選擇的組織部位處的新組織形成。這樣的新組織形成可以用于填充(即增加體積和質(zhì)量)組織部位。這樣的方法可以用于再造因?yàn)閾p傷而損失的、在生長(zhǎng)期間變形的組織特征，或用于改進(jìn)特征的外觀。刺激干細(xì)胞沿特定路徑的分化。流的發(fā)牛器可以與歧管和/或支架結(jié)合以刺激干細(xì)胞或其他多能細(xì)胞向特定譜系的分化。使用本發(fā)明的方法、支架、歧管、流源和系統(tǒng)的施用流可以用于將多能細(xì)胞引向所需的特定細(xì)胞譜系，以促進(jìn)組織空間中的生長(zhǎng)。例如，脂肪 (例如褐色或白色脂肪細(xì)胞)祖細(xì)胞可以作為組織層的一部分被提供并且在體外的基質(zhì)上或在體內(nèi)的組織部位處的基質(zhì)上生長(zhǎng)。將蛋白質(zhì)、基質(zhì)、細(xì)胞或藥物引入體內(nèi)環(huán)境中。流的發(fā)牛器可以被與歧管和/或支架結(jié)合以將外生生長(zhǎng)因子、蛋白質(zhì)、細(xì)胞或藥劑引入組織空間中，以加強(qiáng)組織修復(fù)、再生和/ 或保持。在體外產(chǎn)牛用于體內(nèi)棺入的基質(zhì)。流的發(fā)牛器可以被與歧管和/或支架結(jié)合以幫助可以后續(xù)地用于體內(nèi)移植的基質(zhì)在體外形成。促講移棺組織的整合。流的發(fā)牛器可以被與歧管和/或支架結(jié)合以促進(jìn)移植組織向宿主環(huán)境中的整合。這可以適用于自體移植移植物、同種異體移植移植物或異種移植移植物。移植的組織可以是從周?chē)慕M織切下的組織的完整部分或被實(shí)質(zhì)上分裂的組織，例如脂肪抽吸物。在這樣的應(yīng)用中，歧管材料可以包括免疫抑制劑以用于降低組織排斥的可能性。在體外引導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的沉積和取向。流發(fā)生器可以與歧管和/或支架結(jié)合以引導(dǎo)由細(xì)胞和組織表達(dá)的ECM的定向沉積和取向。ECM的定向取向?qū)M織和引導(dǎo)后續(xù)的細(xì)胞層和組織的附接和定居有影響。參考文獻(xiàn)
美國(guó)專(zhuān)利第4，787，906號(hào)
美國(guó)專(zhuān)利第6，103，255號(hào)
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美國(guó)專(zhuān)利第6，695，823號(hào)
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美國(guó)專(zhuān)利第6，767，334號(hào)
美國(guó)專(zhuān)利第6，814，079號(hào)
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美國(guó)專(zhuān)利第6，936，037號(hào)美國(guó)專(zhuān)利第6， 美國(guó)專(zhuān)利第6， 7’
951，553 號(hào) 994，702 號(hào) 004，915 號(hào) 070，584 號(hào) 077，832 號(hào) 108，683 號(hào) 160，553 號(hào) 186，244 號(hào) 214，202 號(hào) 279，612 號(hào) 316，672 號(hào) 346，945 號(hào) 351，250 號(hào) 384，786 號(hào) 2003/0225347 2005/0260189 2007/0123895 2008/0033324 2008/0208358 美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)61/142，053 美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)61/142，065 Anderson 等人，Tissue Eng.，13 :2525-38, 2007。 Brody ^A, J. Biomed. Mater. Res. B :Appl. Biomater. ,83 :16-43, 2007c Gemmiti 等人，Tissue Eng. , 12 :469-79, 2006。 Lago 等人，IEEE Trans. Biomed. Eng. ,54 :1129-37, 2007. Ma 等人，Scaffolding in Tissue Engineering, 2005。 Manwaring 等人，Biomaterials, 22 :3155_3168，2001。 Manwaring 等人，Biomaterials, 25 :3631_3638，2004。 Mercier 等人，Biomaterials，26 1945—1952，2005。 Mikos 等人，J. Biomed. Mater. Ref.，27 183-189，2004. Norman 等人，Ann Biomed Eng. ,34 :89_101，2006。
美國(guó)專(zhuān)利第美國(guó)專(zhuān)利第美國(guó)專(zhuān)利第美國(guó)專(zhuān)利第美國(guó)專(zhuān)利第美國(guó)專(zhuān)利第美國(guó)專(zhuān)利第美國(guó)專(zhuān)利第美國(guó)專(zhuān)利第美國(guó)專(zhuān)利第美國(guó)專(zhuān)利第美國(guó)專(zhuān)利第美國(guó)專(zhuān)利公布美國(guó)專(zhuān)利公布美國(guó)專(zhuān)利公布美國(guó)專(zhuān)利公布美國(guó)專(zhuān)利公布
0117]PCT申請(qǐng)WO00//38755A20118]PCT申請(qǐng)WO00//61206A10119]PCT申請(qǐng)WO03//018098A20120]PCT申請(qǐng)WO03//092620A20121]PCT申請(qǐng)WO04//060148A20122]PCT申請(qǐng)WO04//105576A20123]PCT申請(qǐng)WO05//009488A20124]PCT申請(qǐng)WO05//033273A20125]PCT申請(qǐng)WO06//0049510126]PCT申請(qǐng)WO06//1278530127]PCT申請(qǐng)WO07//067685A20128]PCT申請(qǐng)WO07//092397A20129]PCT申請(qǐng)WO07//106589A20130]PCT申請(qǐng)WO07//106590A20131]PCT申請(qǐng)WO07//106591A20132]PCT申請(qǐng)WO07//106592A20133]PCT申請(qǐng)WO07//106594A20134]PCT申請(qǐng)WO07//133555A20135]PCT申請(qǐng)WO07//133556A20136]PCT申請(qǐng)WO07//143060A20137]PCT申請(qǐng)WO07//1965900138]PCT申請(qǐng)WO08//013896A20139]PCT申請(qǐng)WO08//036162A20140]PCT申請(qǐng)WO08//036359A20141]PCT申請(qǐng)WO08//036361A20142]PCT申請(qǐng)WO08//042481A20143]PCT申請(qǐng)WO08//091521A2Pfister 等人，Neurosurgery，60 :137_41，2007。Saltzman, Tissue Engineering-Engineering Principles for the Design of Replacement Organs and Tissues,2004。Sachlos 等人，Cells and Mat.，5 :29_40，2003。Segvich 等人，J. Biomed. Mater. Res. B =Appl. Biomater.，84B :340-349, 2008.Shimko 等)κ, J Biomed Mater. Res. B =Appl Biomater. ,73 :315-24, 2005。Takahashi 等人，Cell, 126 :663_76，2006。Tan 等人，Bone，41 :745_751，2007。Tan 等人，Biochem. Biophys. Res. Comm.，369 :1150_1154，2008。Walsh 等人，Tissue Eng. , 11 :1085-1094,2005.Wen^Α Handbook of Nanostructured Biomaterials and Their Applications in Nanobiotechnology,1-23,2005。所有在本說(shuō)明書(shū)中引用的參考文獻(xiàn)都在此以引用方式并入。本文對(duì)參考文獻(xiàn)的討論僅意在概括作者作出的結(jié)論，并且不作出任何參考文獻(xiàn)構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)的承認(rèn)。申請(qǐng)人保留質(zhì)疑所引用的參考文獻(xiàn)的準(zhǔn)確性和相關(guān)性的權(quán)利。根據(jù)上文，將看到的是，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)被實(shí)現(xiàn)并且其他優(yōu)點(diǎn)被獲得。因?yàn)榭梢宰鞒鰧?duì)上文的方法和內(nèi)容的各種變化而不偏離本發(fā)明的范圍，所以意圖的是，在以上描述中包含的以及在附圖中示出的所有內(nèi)容應(yīng)當(dāng)被解釋為是例證性的并且不作為限制性意義的。
權(quán)利要求
1.一種用于治療具有空腔的創(chuàng)傷的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括壓力源，其用于供應(yīng)減壓；支架，其包括支架層和組織層，所述支架層具有邊緣并且以與所述組織層流體連通的方式形成層疊物，所述層疊物被卷繞成具有兩個(gè)端面的大體上圓柱形形狀，所述支架用于定位在所述創(chuàng)傷的所述空腔內(nèi)并且向所述創(chuàng)傷提供減壓；以及歧管，其與所述壓力源和所述支架流體連通，以向所述支架層和所述創(chuàng)傷提供減壓。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，還包括蓋布，所述蓋布由實(shí)質(zhì)上不可滲透的材料形成以覆蓋所述創(chuàng)傷內(nèi)的所述支架和所述歧管，以在所述歧管提供減壓時(shí)實(shí)質(zhì)上保持所述創(chuàng)傷內(nèi)的減壓。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述歧管被定位為毗鄰所述支架的所述端面中的一個(gè)，與所述支架層的所述邊緣中的一個(gè)流體連通。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述層疊物還包括所卷繞的層疊物的端部分并且所述支架層也包括端部分，并且其中所述歧管與所述支架層的所述端部分流體連通。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述組織層包括脂肪組織。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的系統(tǒng)，其中所述脂肪組織來(lái)源于脂肪抽吸物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述組織層包括同種異體移植組織、自體移植組織或異種移植組織。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述支架層由生物惰性材料或生物可吸收材料形成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述支架層由泡沫或凝膠材料形成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述支架層包含生物活性劑，所述生物活性劑從由抗生素、抗體和生長(zhǎng)因子組成的組中選擇。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的系統(tǒng)，其中所述生物活性劑是生長(zhǎng)激素(GH)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- α (TGF- α )、TGF-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/離散因子(HGF/SF)、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-a (TNF-α )或神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述支架層包含膠原。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述歧管包含生物惰性材料。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述歧管包含生物可吸收材料。
15.一種用于治療具有空腔的創(chuàng)傷的裝置，所述裝置包括支架，其包括支架層和組織層，所述支架層具有邊緣并且以與所述組織層流體連通的方式形成層疊物，所述層疊物被卷繞成具有兩個(gè)端面的大體上圓柱形形狀，所述支架用于定位在所述創(chuàng)傷的所述空腔內(nèi)并且向所述創(chuàng)傷提供減壓；以及歧管，其具有用于耦合于減壓的源的口并且與所述支架流體連通，以向所述支架層和所述創(chuàng)傷提供減壓。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，還包括蓋布，所述蓋布由實(shí)質(zhì)上不可滲透的材料形成以覆蓋所述創(chuàng)傷內(nèi)的所述支架和所述歧管，以在所述歧管提供減壓時(shí)實(shí)質(zhì)上保持所述創(chuàng)傷內(nèi)的減壓。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述歧管被定位為毗鄰所述支架的所述端面中的一個(gè)，與所述支架層的所述邊緣中的一個(gè)流體連通。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述層疊物還包括所卷繞的層疊物的端部分并且所述支架層也包括端部分，并且其中所述歧管與所述支架層的所述端部分流體連通。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述組織層包括脂肪組織。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的裝置，其中所述脂肪組織來(lái)源于脂肪抽吸物。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述組織層包括同種異體移植組織、自體移植組織或異種移植組織。
22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述支架層由生物惰性材料或生物可吸收材料形成。
23.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述支架層由泡沫或凝膠材料形成。
24.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述支架層包含生物活性劑，所述生物活性劑從由抗生素、抗體和生長(zhǎng)因子組成的組中選擇。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的裝置，其中所述生物活性劑是生長(zhǎng)激素(GH)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- α (TGF- α )、TGF-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/離散因子(HGF/SF)、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-a (TNF-α )或神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)。
26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的裝置，其中所述支架層包含膠原。
27.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述歧管包含生物惰性材料。
28.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述歧管包含生物可吸收材料。
29.一種用于治療具有空腔的創(chuàng)傷的方法，所述方法包括將支架層定位為毗鄰組織層，以按與所述組織層流體連通的方式形成層疊物；將所述層疊物卷繞成具有兩個(gè)端面的大體上圓柱形形狀；將所述支架定位在所述創(chuàng)傷的所述空腔內(nèi)以向所述創(chuàng)傷提供減壓；并且將歧管定位為與所述支架流體連通，以向所述支架層和所述創(chuàng)傷提供減壓。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，還包括以下步驟使用實(shí)質(zhì)上不可滲透的材料覆蓋所述創(chuàng)傷內(nèi)的所述支架和所述歧管，以在所述歧管提供減壓時(shí)實(shí)質(zhì)上保持所述創(chuàng)傷內(nèi)的減壓。
31.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，還包括將所述歧管定位為毗鄰所述支架的所述端面中的一個(gè)，與所述支架層的邊緣流體連通。
32.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，還包括以與所述支架層的端部分流體連通毗鄰所卷繞的層疊物的端部分的方式定位所述支架層。
33.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中所述組織層包括脂肪組織。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述脂肪組織來(lái)源于脂肪抽吸物。
35.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中所述組織層包括同種異體移植組織、自體移植組織或異種移植組織。
36.一種用于填充組織部位的方法，所述方法包括將支架層定位為毗鄰組織層，以按與所述組織層流體連通的方式形成層疊物；將所述層疊物卷繞成具有兩個(gè)端面的大體上圓柱形形狀；將所述支架定位在所述組織部位內(nèi)以向所述組織部位提供減壓；將歧管定位為與所述支架流體連通，以向所述支架層和所述組織部位提供減壓。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，還包括以下步驟使用實(shí)質(zhì)上不可滲透的材料覆蓋創(chuàng)傷內(nèi)的所述支架和所述歧管，以在所述歧管提供減壓時(shí)實(shí)質(zhì)上保持所述組織部位內(nèi)的減壓。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，還包括將所述歧管定位為毗鄰所述支架的所述端面中的一個(gè)，與所述支架層的邊緣流體連通。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，還包括以與所述支架層的端部分流體連通毗鄰所卷繞的層疊物的端部分的方式定位所述支架層。
40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述組織層包括脂肪組織。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述脂肪組織來(lái)源于脂肪抽吸物。
42.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述組織層包括同種異體移植組織、自體移植組織或異種移植組織。
全文摘要
公開(kāi)了用于治療具有空腔的創(chuàng)傷的裝置和系統(tǒng)。裝置包括含有支架層和組織層的支架，其中支架層以與組織層流體連通的方式形成層疊物。層疊物被卷繞成具有兩個(gè)端面的大體上圓柱形形狀。裝置還包括歧管，歧管具有用于耦合于減壓的源的口并且被定位為與支架流體連通，以向支架層和創(chuàng)傷提供減壓。裝置還包括蓋布，蓋布由實(shí)質(zhì)上不可滲透的材料形成并且用于覆蓋創(chuàng)傷內(nèi)的支架和歧管。還公開(kāi)了用于治療具有空腔的創(chuàng)傷的方法，并且該方法包括將支架層定位為毗鄰組織層以按與組織層流體連通的方式形成層疊物，將層疊物卷繞為具有兩個(gè)端面的大體上圓柱形形狀，并且將支架定位在創(chuàng)傷的空腔內(nèi)以向創(chuàng)傷提供減壓。方法還包括將歧管定位為與支架流體連通，以向支架層和創(chuàng)傷提供減壓。
文檔編號(hào)A61M1/00GK102264407SQ200980152944
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2009年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者布萊登·梁, 拉里·斯溫, 邁克爾·曼畏林, 道格拉斯·科內(nèi)特 申請(qǐng)人:凱希特許有限公司