專利名稱：制備持續(xù)釋放微粒的方法
制備持續(xù)釋放微粒的方法
背景技術(shù)：
形成自各種天然和合成聚合物和樹脂的微粒和微球已成為用于各種活性試劑比如藥物、診斷劑等的普及的遞送媒介物?？山到獾某掷m(xù)釋放微粒在用于所謂的“貯庫制劑” 配制劑中特別有意義，其中希望在一段延長的時間內(nèi)遞送活性試劑。持續(xù)釋放微粒配制劑的最佳組成必須在特定時間段內(nèi)以有效治療特定病況的治療量釋放有效量的生物學(xué)活性試劑。一般地，持續(xù)釋放組合物包括這樣的釋放特征，其包括活性試劑自微粒釋放入患者系統(tǒng)內(nèi)的速率?？梢杂幸娴匦揎椝龀掷m(xù)釋放微粒的釋放特征，其結(jié)果使得可以控制包封在微粒中的特定活性試劑的釋放速率。
發(fā)明概要一種實施方式包括形成持續(xù)釋放微粒的方法，包括下述步驟形成具有用聚合物溶解的活性試劑的分散相；將分散相與連續(xù)相混合以形成具有懸浮于連續(xù)相中的微粒的微粒分散體；并在微粒已形成之后將測定量的稀釋組分加入所述微粒分散體；其中所述稀釋組分的量足以改變所述活性試劑的釋放速率。本發(fā)明的又一實施方式包括形成持續(xù)釋放微粒的方法，其包括下述步驟形成具有活性試劑和聚合物的分散相；將分散相和連續(xù)相混合以形成具有懸浮于連續(xù)相中的微粒的微粒分散體；并將稀釋組分加入所述微粒分散體以產(chǎn)生持續(xù)釋放微粒，其具有的釋放速率不同于未經(jīng)處理的持續(xù)釋放微粒的釋放速率；其中所述稀釋組分的體積是所述連續(xù)相體積的至少50%。又一實施方式包括控制持續(xù)釋放微粒的釋放速率的方法，包括下述步驟形成具有亮丙立德和聚合物的分散相，其中所述亮丙立德溶于所述聚合物。該方法還包括在混合器將所述分散相與連續(xù)相混合以形成微粒分散體，并在微粒已形成之后將測定量的稀釋組分加入所述微粒分散體。稀釋組分的量還可足以改變特定活性試劑的釋放速率。又一實施方式包括具有改變的釋放速率的持續(xù)釋放組合物，其具有含特定活性試劑和聚合物的分散相，將所述分散相與連續(xù)相相組合以形成微粒分散體，并在微粒形成之后將所述微粒分散體暴露于測定量的稀釋組分；其中所述稀釋組分足以稀釋所述連續(xù)相以改變特定試劑的釋放速率。


圖1是本發(fā)明方法的一種實施方式的示意圖；圖2是，根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，如表3和4中準(zhǔn)備且描述的大鼠體內(nèi)研究中的微粒釋放特性的圖示。圖3是，根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，在用如表3和4中準(zhǔn)備且描述的亮丙立德微粒進行的大鼠體內(nèi)研究中的微粒釋放特性的圖示；圖4是，根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，如表5和6中準(zhǔn)備且描述的微粒的釋放特性的圖示；
圖5是，根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，表7和8中準(zhǔn)備且描述的微粒的釋放特性的圖示；圖6是，根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，在如表5和6中準(zhǔn)備且描述的體外加速釋放條件下亮丙立德乙酸鹽自微粒釋放的圖示；圖7是，根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，在表7和8中準(zhǔn)備且描述的體外加速釋放條件下亮丙立德乙酸鹽自微粒的釋放速率的圖示；圖8是，根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，接受如表9和10中準(zhǔn)備且描述的兩種的大鼠血清亮丙立德濃度水平的圖示；圖9是，根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，如表9和10中準(zhǔn)備且描述的人類血清亮丙立德濃度水平的圖示；和圖10是，根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，如表11中準(zhǔn)備且描述的奧曲肽大鼠體內(nèi)研究的微粒釋放特性的圖示。發(fā)明詳述本文公開優(yōu)化包封在持續(xù)釋放微粒中的生物學(xué)活性試劑在溫血哺乳動物，包括人類中的釋放特征的方法。本文還公開通過用作為連續(xù)、無菌過程的一部分所加入的稀釋組分處理后形成的微粒來改變生物學(xué)活性試劑自微粒的釋放速率的方法。如圖1所示，一種實施方式包括優(yōu)化活性試劑自持續(xù)釋放微粒的初始釋放速率的方法10。在該實施方式中，微粒中亮丙立德乙酸鹽的釋放特征可以通過調(diào)節(jié)新鮮形成的微粒所暴露至的溶劑的濃度來修飾。微粒的釋放特征可以在微粒于室溫下保持在水相中時得以修飾，而不包括可以在干燥、加熱或用水重構(gòu)步驟期間引入殘余的溶劑雜質(zhì)或團聚問題的聯(lián)合步驟。在持續(xù)釋放產(chǎn)品中，最初釋放自組合物的藥物的量可以是重要的。在初始給藥后釋放的藥物或活性試劑的量常常稱為初始進發(fā)或釋放。為特定藥物及其期望用途進行考慮和優(yōu)化初始進發(fā)或釋放的量是重要的。例如，亮丙立德乙酸鹽，“亮丙立德”是已知為促性腺激素-釋放激素(&1RH)激動劑類似物的生物學(xué)活性試劑。&iRH刺激制備黃體化激素(LH)和濾泡刺激激素(FSH)。在釋放入血流中的情況下，這些激素類導(dǎo)致男性產(chǎn)生睪酮而女性產(chǎn)生雌激素。因此，在控制所產(chǎn)生的睪酮水平已顯示是有效療法的疾病比如前列腺癌中，會抑制&iRH、LH和FSH產(chǎn)生的活性試劑將是有益的。實際上，控制所產(chǎn)生的睪酮水平可以限制外科閹割的需要。在治療應(yīng)用中，亮丙立德最初自垂體前葉釋放LH和FSH。然而，隨著繼續(xù)使用，亮丙立德導(dǎo)致垂體脫敏和下調(diào)睪酮產(chǎn)生類激素。在用于治療中的情況下，亮丙立德在初始升高之后在2至4周內(nèi)抑制循環(huán)的性激素水平。因此，為了亮丙立德的有效性，可以希望藥物自遞送微粒的很高初始釋放速率。根據(jù)食品和藥物局(Food and Drug Administration), 對于亮丙立德，可以需要高初始釋放以實現(xiàn)更快的閹割。使用亮丙立德的化學(xué)閹割定義為在28天或更早95%的患者具有的睪酮水平為50ng/dL(0. 5ng/mL)或以下。與之相對，奧曲肽，又一種活性試劑，是用于長期治療肢端肥大患者，以及患有惡性類癌瘤、血管作用型腸肽腫瘤、潮紅和腹瀉的患者的生長抑素類似物。血清中的奧曲肽控制生長激素(GH)和胰島素類生長因子-l(IGF-l)。將奧曲肽用于長期貯庫制劑持續(xù)釋放配制劑的常見缺點是奧曲肽的高峰水平在某些血漿濃度可以具有毒性。在該情況下，較慢的
5初始進發(fā)或釋放速率將是優(yōu)選的。如圖1所示，用于產(chǎn)生含亮丙瑞林微粒的連續(xù)過程10可以用來產(chǎn)生所述微粒。該連續(xù)過程10可以一般地包括組合分散相12和連續(xù)相14。所述分散相12可以包括活性試劑，聚合物，和適宜溶劑。所述連續(xù)相14可以一般地包括水溶液。所述分散相12和所述連續(xù)相14可以在管道混合器16中組合以形成微粒分散體。所述微粒分散體可以一般地包含新鮮形成的分散于水溶液中的微粒。出于本申請目的，用于治療前列腺癌的亮丙立德在持續(xù)釋放微粒中的配制劑將用作自聚合物持續(xù)釋放微粒釋放的活性試劑的一種實例。鑒于本公開，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將明了，活性試劑能夠是希望包囊或散布在小聚合物體中的任意試劑。其釋放速率能夠得以優(yōu)化以改善臨床有效性的活性試劑的其它實例包括肽，酮替芬，硫利達(dá)嗪，奧氮平，利培酮，奧昔布寧，奧曲肽，納曲酮，ornt i de，或Woc4D，倍他米松，地塞米松，可樂定，維拉帕米， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。特別有意義的是黃體化激素-釋放激素激動劑(LH-RH激動劑) 比如亮丙立德，曲普瑞林，戈舍瑞林，那法瑞林，組氨瑞林，和布舍瑞林。還特別有意義的是生長抑素類似物比如奧曲肽，人類、鮭魚和鰻魚降鈣素，生長激素類，生長激素釋放激素類， 生長激素釋放肽，副甲狀腺的激素類和有關(guān)的肽，干擾素，紅細(xì)胞生成素，GM-SSF, G-CSFJ-腺素，抗胰蛋白酶，，和用于區(qū)域給藥的化療藥物、抗生素和鎮(zhèn)痛藥以及其中調(diào)整釋放速率能夠增加持續(xù)釋放配制劑的有效性的其它試劑。為了將活性試劑摻入所述分散相12，通常必需將所述活性試劑溶于至少一種溶劑。用于活性試劑的溶劑當(dāng)然會取決于試劑的性質(zhì)而變化?？梢杂糜谒龇稚⑾嘁匀芙馑龌钚栽噭┑牡湫腿軇┌?，但不限于，水，甲醇，乙醇，二甲亞砜(DMSO)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二噁烷，四氫呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯化乙烯，四氯化碳，氯仿，低級烷基醚比如二乙醚和甲基乙基醚，己烷，環(huán)己烷，苯，丙酮，乙酸乙酯，甲基乙基酮，乙酸，或其混合物。額外地，酸比如冰乙酸，乳酸，或脂肪酸或丙烯酸可以用于所述過程中以幫助改善活性試劑在聚合物中的溶解和包囊。鑒于本公開，為給定系統(tǒng)選擇適宜溶劑是本領(lǐng)域所知的技術(shù)。然后，將活性試劑與聚合物相組合以形成所述分散相12。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知且用于一種實施方式中的聚合物的實例可以參見例如U. S.專利號4，818，542, 4，767，628，3，773，919，3，755，558和5，407，609，并入本文通過援引。在對于給定系統(tǒng)選擇特別希望的聚合物，為了產(chǎn)生具有所希望的臨床特征比如生物可降解性(例如，釋放特征) 和生物可相容性的產(chǎn)品可以考慮許多因素。一旦本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已選擇了提供所希望的臨床特征的一類聚合物，那么可以評價該聚合物的可優(yōu)化制備過程的希望特征。例如，在某些情況下，可能可以選擇與活性試劑相互作用的聚合物，其使得便于處理微粒，增強藥物載量，增強溶劑自分散相的除去或者抑制藥物自分散相移動至連續(xù)相。適宜的聚合物的實例是乳酸均聚物或乳酸和羥基乙酸的共聚物，或聚(丙交酯-co-乙交酯)，“PLGA”聚合物。乳酸殘基與羥基乙酸殘基的比率能夠變化，并一般是 25 75至85 15，盡管甚至能夠使用10%乙交酯，原因是高丙交酯含量引起較低粘度和較高溶解度。優(yōu)選的共聚物包含至少約50%乳酸殘基，比如50 50,75 25，或85 15 聚合物。聚(丙交酯-co-乙交酯)共聚物可商購自許多來源并能夠通過常規(guī)合成路線容易地制備。Boeringer hglehiem 生產(chǎn)適宜的聚合物，名為 R202H，RG 502，RG 502H, RG 503，RG 503H, RG 752，RG 752H, RG 756 等。含 R202H，RG 752H，或 RG 503H 的 LH-RH 微?？梢杂糜谝环N實施方式的分散相中。鑒于本公開，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將明了如何為給定系統(tǒng)選擇適宜的聚合物。選擇優(yōu)選聚合物的一種考慮因素是聚合物的親水性/疏水性。聚合物和活性試劑都可以疏水或親水。在可能的情況下，希望選擇親水聚合物用于親水活性試劑，而疏水聚合物用于疏水活性試劑。在優(yōu)選的微粒中，在藥物與聚合物親水羧基基團之間的離子相互作用據(jù)信將增強藥物載量。然而，通常由于親水藥物可溶于水，如果在聚合物與藥物之間不存在親和力，或固化不夠快，則藥物載量可以降低。也可能在疏水聚合物中使用親水藥物。在選擇具體聚合物中，也應(yīng)考慮聚合物疏水性/親水性對系統(tǒng)中殘余溶劑的效果?？梢云谕H水聚合物產(chǎn)生含親水藥物，比如親水肽的低殘余溶劑。在亮丙立德微粒的情況下，藥物具有幫助自分散相微滴快速且有效地消除疏水溶劑的傾向。此外，已觀察到更高的藥物載量傾向于相關(guān)于較低的殘余溶劑濃度。從而，在某些系統(tǒng)中，在將親水藥物摻入親水聚合物的情況下存在具有較低殘余溶劑的間接益處。然而，由于存在除親水性以外的對殘余溶劑的其它影響因素，該效果可以不穩(wěn)定地適用于非肽藥物。但是，應(yīng)遵從的是增強自分散相微滴消除溶劑而不存在所伴隨的藥物損失的活性試劑將產(chǎn)生優(yōu)等產(chǎn)品。又一考慮因素是聚合物的分子量。聚合物的分子量將明顯影響產(chǎn)品特征比如釋放速率、釋放特征等，其還能夠影響產(chǎn)生微粒的過程。更高分子量的聚合物一般地涉及更粘稠的分散相，引起較大顆?；蛟黾荧@得小顆粒的困難，和在某些情況下，增加殘余的溶劑。通過對比，較低分子量的聚合物一般地涉及較慢的固化，原因是聚合物傾向于更加可溶。在優(yōu)選的系統(tǒng)中，已發(fā)現(xiàn)較高殘余的溶劑，較高藥物載量和增強的摻入效率是使用較高分子量的聚合物所導(dǎo)致的。本發(fā)明過程的一種優(yōu)勢是其與高分子量聚合物形成良好、小、低殘余的溶劑微粒并從而形成粘稠分散相的能力。當(dāng)然，具體選擇也將取決于所希望的產(chǎn)品特征。例如，分子量越高，則體內(nèi)降解時間越長且藥物釋放的持續(xù)時間越長。另外，所用的具體聚合物濃度能夠不僅從產(chǎn)品形態(tài)方面而是也從處理方面影響系統(tǒng)。聚合物濃度的增加傾向于與較高藥物載量有關(guān)，因為粘稠的分散相為了固化需要消除更少的溶劑。增加的固化速率傾向于導(dǎo)致較高的藥物保留。此外，粘稠的分散相導(dǎo)致在固化期間更少的藥物擴散入連續(xù)相。在某些系統(tǒng)中，這還可以引起較高的殘余溶劑。在優(yōu)選的實施方式中，分散相中的聚合物濃度為約5至約40%，更優(yōu)選約8至約30%。取決于許多因素來適當(dāng)選擇用于聚合物的溶劑，所述因素包括聚合物性質(zhì)，活性試劑，毒性，與系統(tǒng)中其它溶劑的相容性和甚至微粒的用途。從而，除了溶解聚合物之外，溶劑必須不與連續(xù)相混溶以便形成微滴，具有高度揮發(fā)性從而帶來最佳蒸發(fā)效率，并且出于安全原因希望是非可燃的。適于優(yōu)選的聚(乳酸)或聚(丙交酯-co-乙交酯)聚合物的溶劑包括二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，取代的吡咯烷酮等。在某些情況下，活性試劑的溶劑與聚合物的溶劑相同。某些藥物，一般是用于成像分析的診斷劑比如放射性無機鹽，不可溶或僅微溶于有機溶劑。在這些情況下，細(xì)微、亞-亞微米尺寸的粉末能夠直接懸浮于聚合物溶液中以形成微粒。盡管該手段很少用于藥物遞送，但其確實可以用于診斷劑。鑒于本公開， 選擇本發(fā)明過程有用的其它溶劑也屬于本領(lǐng)域技術(shù)。在該實施方式中，含有亮丙立德的聚(丙交酯)或聚(丙交酯-co-乙交酯)微粒可以這樣制備用二氯甲烷，甲醇，和冰乙酸溶解溶于R202H聚合物的亮丙立德活性試劑以形成分散相12。分散相可以是真正的均質(zhì)溶液。另選地，能夠各自在其溶劑中制備分開的聚合物和活性試劑溶液，隨后混合以形成分散相12。在某些情況下，由于活性試劑和/ 或聚合物的性質(zhì)，分散相12必須作為乳液形成。例如，在給定蛋白質(zhì)藥物溶于適宜的活性試劑溶劑的情況下，所得溶液可以完全不與聚合物在特別聚合物溶劑中的溶液混溶。為了提供相對均質(zhì)的分散相12，其中藥物和聚合物散布相對均勻，藥物和藥物溶劑可以用聚合物和聚合物溶劑乳化以形成分散相乳液。在將分散相12引入連續(xù)相14中之后，可以形成水-油-水，或w/o/w，乳液。在其它系統(tǒng)中，分散相12能夠這樣制備形成活性試劑在聚合物溶液中的直接懸浮液。按照描述如下的本發(fā)明過程，分散相12可以與連續(xù)相14混合以便形成微粒分散體，其具有分散相12分散于連續(xù)相14中的微滴或包含物。如本文所用術(shù)語“分散”期望具有最寬的含義，其意指分散相的離散區(qū)域散布在連續(xù)相中。所指的包含物一般地作為大致球形的微滴存在，但是在某些情況下由于特別的乳化條件可以是無規(guī)律的包含物。分散相 12可以在其中形成微滴或包含物的任意適宜介質(zhì)可以用作連續(xù)相14，特別希望為分散相 12溶劑提供最大溶劑匯聚(sink)的那些。頻繁地，連續(xù)相14也含有表面活性劑，穩(wěn)定劑，鹽或修飾或推動乳化過程的其它添加劑。典型的表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉，磺基琥珀酸二辛酯鈉鹽，司盤，聚山梨酯 80，吐溫80，普流羅尼克等。特別的穩(wěn)定劑包括滑石，PVA和膠體氫氧化鎂。粘度增進劑包括聚丙烯酰胺，羧甲基纖維素，羥甲基纖維素，甲基纖維素等。緩沖劑鹽能夠用作藥物穩(wěn)定劑，甚至普通鹽也能夠用來幫助防止活性試劑遷移入連續(xù)相14。與連續(xù)相14的鹽飽和度有關(guān)的一個問題是PVA和其它穩(wěn)定劑可以具有自連續(xù)相沉淀為固體的傾向。在這種情況下可能使用粒狀穩(wěn)定劑。適宜的鹽，比如氯化鈉，硫酸鈉等，和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員鑒于本公開將明了的其它添加劑。在一種實施方式中，連續(xù)相14包括100-50%水。含水連續(xù)相14可以包括穩(wěn)定齊U。優(yōu)選的穩(wěn)定劑是聚乙烯醇(PVA)，其量為約0. 至約5.0%。更特別地，PVA可以以約 0. 35%的量存在。適用于連續(xù)相14的其它穩(wěn)定劑鑒于本公開將為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員明了。特別的聚合物、溶劑和連續(xù)相的選擇當(dāng)然取決于活性試劑和所希望的產(chǎn)品特征而變化。一旦確定所希望的產(chǎn)品特征，比如臨床應(yīng)用、釋放特征等，仍然可以存在一些選擇聚合物、溶劑和連續(xù)相的自由度以促進產(chǎn)生過程。一旦合并分散相12和連續(xù)相14，新鮮形成的微?？梢宰曰旌掀?6連續(xù)地轉(zhuǎn)移至第一容器20。在該實施方式中，微粒一般是充分固體的和可過濾的，從而它們適于用中空纖維濾器連續(xù)處理微粒，如公開于US專利6，270，802和6，361，798。該方法區(qū)別于形成微粒的通用方法，其中分散相和連續(xù)相的混合物不快速形成離散的微粒。與其中微粒需要進一步形成程序的方法相反，該實施方式的微粒在約20秒，更優(yōu)選小于約10秒，更優(yōu)選小于約5秒內(nèi)固化。在亮丙立德-聚合物實施方式中，所述微粒在小于約3秒內(nèi)固化。在本實施方式中觀察到，盡管微粒固化實質(zhì)上在加入至連續(xù)相之后即時發(fā)生，但是所形成的微粒仍然易于將額外的殘余溶劑轉(zhuǎn)移入連續(xù)相。在優(yōu)選的亮丙立德/聚合物微粒的情況下，藥物載量的目標(biāo)是基于總固體約 12%，即10至21%。實際上，能夠獲得約9至約17%的藥物載量。當(dāng)然，藥物性質(zhì)，所希望的釋放特征，聚合物性質(zhì)和，當(dāng)然地，處理過程都能夠影響所希望的和真實藥物載量。在典型的情況下，用本發(fā)明過程希望且可實現(xiàn)基于藥物和聚合物的組合重量5%至20%的藥物載量。典型的包囊效率為大約75%。有利地，一旦獲得所希望的藥物載量并且確定了進料速率、溫度等參數(shù)，擴展至更大規(guī)模的批次，包括生產(chǎn)水平批次，僅需將過程進行得更長。不需要額外的進料管、乳化劑、 推進器等來產(chǎn)生較大數(shù)量的具有所希望特征的微粒。此外，在本發(fā)明連續(xù)過程期間產(chǎn)生的微粒在尺度分布、試劑載量等方面格外均勻，無論它們在所述過程期間何時產(chǎn)生。在一種實施方式中，已發(fā)現(xiàn)可以通過變化微粒的溶劑暴露以改變上述形成微粒的一般過程從而改變微粒批次的釋放特性或特征。形成之后較低水平的溶劑暴露能夠這樣實現(xiàn)將稀釋組分18加入新鮮形成的微粒。所述稀釋組分18可以是水或聚乙烯醇溶液。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在微粒形成之后加入測定量的稀釋組分18可以改變新鮮形成的微粒的釋放速率。如圖1所示，在微粒形成并分散于連續(xù)相中之后，可以加入稀釋組分18。如圖1于 18a所示，可以在微粒分散體轉(zhuǎn)移至第一容器20時將稀釋組分加入其中。在微粒分散體轉(zhuǎn)移至第一容器20時加入稀釋組分可以使得微粒分散體和稀釋組分可以在達(dá)到容器20之前徹底混合并用中空纖維濾器22過濾。另選地，如18b所示，稀釋組分18可以在微粒分散體之前或同時與其同時轉(zhuǎn)移至容器20。一旦處于第一容器中，則可以連續(xù)攪拌微粒和稀釋組分的混合物。加入微粒分散體的稀釋組分18的量應(yīng)足以調(diào)節(jié)用于注射入哺乳動物的最終配制劑的釋放特征。稀釋組分18不應(yīng)不利地或劇烈地改變包封在微粒中的活性試劑的溶解度， 微粒的顆粒尺寸，或活性試劑在各批次中的包囊效率。對于希望的釋放速率計算預(yù)先確定的溶劑暴露水平，其相關(guān)于預(yù)先確定的待加入的稀釋組分18量。然后，通過加入稀釋組分 18獲得特定的釋放速率。在一種實施方式中，為了獲得具有所希望的釋放特征的亮丙立德微粒，加入稀釋組分18直至連續(xù)相中的確定溶劑濃度小于5000ppm。通過以定義的量和時間加入稀釋組分 18，釋放特征能夠作為連續(xù)過程的一部分以可預(yù)測的和可控的方式得以調(diào)節(jié)。加入形成的微粒的稀釋組分量可以是連續(xù)相14最初體積的至少約50%。在一種實施方式中，水溶液中降低的溶劑暴露可以增加所形成的亮丙立德微粒的釋放速率。然而， 控制不同活性試劑的釋放速率可以需要不同步驟以實現(xiàn)所希望的釋放特征。可以容易地調(diào)整過程以適應(yīng)使用具有不同釋放特征的不同活性試劑。來自混合器16的微粒分散體和稀釋組分18在第一容器20中合并，而所述微粒/ 稀釋組分混合物通過中空纖維濾器22過濾。微粒返回第一容器20而廢棄物質(zhì)經(jīng)由管線 22a棄于分開的容器中。隨著微粒返回容器20，它們連續(xù)地與新的微粒/稀釋組分混合物混合并循環(huán)通過濾器。在用必需的組合物和時間處理以實現(xiàn)所希望的釋放速率之后，然后可以過濾微粒以除去任意剩余的水溶液并用水洗滌除去過程副產(chǎn)物。一旦微粒已形成，對本領(lǐng)域技術(shù)人員很明顯的是可以進行許多最終調(diào)整以制備微粒用于填充容器從而將其準(zhǔn)備用于患者給藥。根據(jù)本發(fā)明的過程通過下述非限制性實例參照附圖進行舉例說明。
9實施例描述下述實施例以向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供詳述如何進行和評價本文要求保護的方法，并不期望限制發(fā)明人所認(rèn)為的發(fā)明范圍。除非另有指定，份額指重量而溫度指。C。分子量報告為重均(Mw)分子量或數(shù)均(Mn)分子量并且通過凝膠滲透色譜法使用 (GPC)采用聚苯乙烯(PQ分子量標(biāo)準(zhǔn)測定。實施例1提供本發(fā)明方法的一種實施方式的一般描述。聚(d，1-丙交酯)，R202H可商購自Beohringer Ingelheim.實施例1亮丙立德乙酸鹽微粒如下表1所述制備。通過混合分散相和連續(xù)相形成微粒以形成大約7L的微粒分散體。一般地，根據(jù)描述于表1的參數(shù)，分散相可以是亮丙立德乙酸鹽 (L. A.)，聚(d，1-丙交酯)(R202H)的溶液，而溶劑是二氯甲烷(DCM)，甲醇(MeOH)，和冰乙酸(A. Acid)。基于溫血動物和人類的體內(nèi)研究，R202H提供3至4個月的亮丙立德持續(xù)釋放。連續(xù)相可以用0.0035g/g聚乙烯醇溶液制備。將連續(xù)相和分散相同時加入流速分別為2L/分和38g/分的線上SiIverson混合器。混合器中的混合速度為7000rpm而微粒形成持續(xù)時間為3. 5分鐘。將該微粒分散體連續(xù)地遞送入含有大約40L稀釋相的容器。所述稀釋相還可以含有0. 0035g/g聚乙烯醇水溶液，然而如表1所示用溶劑摻料稀釋相。稀釋相中二氯甲烷的量在各批次變化，特別是對于微粒批次GG090303為約 5000ppm而對微粒批次GG091003為約8500ppm。對于全部四個微粒批次，溶劑暴露在含溶劑摻料的稀釋相的反應(yīng)器容器的相應(yīng)持續(xù)時間恒定于100分鐘。在溶劑暴露之后，將懸浮于稀釋相的微粒轉(zhuǎn)移至溶劑除去容器(SRV)。將全部微粒批次用環(huán)境水洗滌，兩種體積變化，持續(xù)40分鐘，進行80SLPM的空氣吹掃；熱水洗滌 (390C )，5種體積變化，持續(xù)100分鐘，進行80SLPM的空氣吹掃；并用1. 5體積交換冷卻30 分鐘，進行于80SLPM的空氣吹掃。引入空氣吹掃以在洗滌過程期間幫助頂空溶劑除去。微粒在濾膜上過濾，在真空下凍干。表1包括用來制備分散相的活性試劑、聚合物和溶劑的濃度，以及用于制備稀釋相的各溶劑的濃度和真實量。表 權(quán)利要求
1.具有經(jīng)改變的釋放速率的持續(xù)釋放組合物，包含包含特定活性試劑和聚合物的分散相，所述分散相與連續(xù)相相組合以形成微粒分散體，而所述微粒分散體在形成微粒之后暴露于測定量的稀釋組分；其中所述稀釋組分足以稀釋所述連續(xù)相以改變所述特定活性試劑的釋放速率。
2.權(quán)利要求1的持續(xù)釋放組合物，其中所述稀釋組分足以稀釋所述連續(xù)相以消除增加持續(xù)釋放組合物批量的不利作用。
3.權(quán)利要求1的持續(xù)釋放組合物，其中將所述稀釋組分加入新鮮形成的微粒并轉(zhuǎn)移至第一容器。
4.權(quán)利要求1的持續(xù)釋放組合物，其中在將所述微粒分散體轉(zhuǎn)移至第一容器之后將所述稀釋組分加入所述微粒分散體。
5.形成權(quán)利要求1的持續(xù)釋放組合物的方法，包括下述步驟形成包含用聚合物溶解的特定活性試劑的分散相；將所述分散相與連續(xù)相混合以形成包含懸浮于連續(xù)相中的微粒的微粒分散體；和在微粒已形成之后將測定量的稀釋組分加入所述微粒分散體；其中所加入的所述稀釋組分的量足以改變所述特定活性試劑的釋放速率。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述方法還包括將所述微粒分散體自混合器轉(zhuǎn)移至第一容器，與此同時將所述稀釋組分加入所述第一容器。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述稀釋組分是水，并且其中所述水以所述連續(xù)相的至少 50%至大約300%的量加入所述微粒分散體。
8.權(quán)利要求5的方法，其中將所述稀釋組分和所述微粒分散體同時轉(zhuǎn)移至第一容器。
9.形成權(quán)利要求1的持續(xù)釋放組合物的方法，包括下述步驟形成包含所述特定活性試劑和所述聚合物的分散相；將所述分散相和所述連續(xù)相混合以形成包含懸浮于所述連續(xù)相中的微粒的微粒分散體；和將稀釋組分加入所述微粒分散體以產(chǎn)生持續(xù)釋放微粒，其具有的釋放速率不同于未經(jīng)處理的持續(xù)釋放微粒的釋放速率；其中所述稀釋組分的體積是所述連續(xù)相體積的至少50%。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述特定活性試劑是亮丙立德，所述亮丙立德溶于所述聚合物，并且其中所述稀釋組分的體積是所述連續(xù)相體積的至少200%。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述特定活性試劑是奧曲肽，并且其中所述稀釋組分的體積是所述連續(xù)相體積的至少100%。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述特定活性試劑是利培酮。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述連續(xù)相包含溶劑，并且其中將所述稀釋組分加入所述連續(xù)相部分直至所述溶劑具有的濃度小于約5000ppm的溶劑。
14.權(quán)利要求9的方法，其中所述方法連續(xù)地進行。
15.權(quán)利要求9的方法，其中所述微粒在所述分散相與所述連續(xù)相混合之后約2至約 30秒內(nèi)形成，并且其中將所述微粒暴露于所述稀釋組分持續(xù)經(jīng)測量的時間段。
16.權(quán)利要求9的持續(xù)釋放組合物，其中所述稀釋組分足以稀釋所述連續(xù)相以消除增加所述持續(xù)釋放組合物的批量的不利作用。
17.控制權(quán)利要求1的持續(xù)釋放組合物的釋放速率的方法，其包括下述步驟形成包含所述特定活性試劑和所述聚合物的分散相，其中所述特定活性試劑是亮丙立德并且將亮丙立德溶于所述聚合物，將所述分散相與所述連續(xù)相在混合器中混合以形成所述微粒分散體； 在微粒已形成之后，將測定量的稀釋組分加入所述微粒分散體；并且其中所述稀釋組分的量足以改變所述亮丙立德的釋放速率。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述連續(xù)相包含溶劑而所加入的所述稀釋組分的量足以將所述連續(xù)相中的溶劑稀釋至小于約5000ppm。
19.權(quán)利要求17的方法，其中在轉(zhuǎn)移至第一容器之前將所述微粒分散體保持在混合器中持續(xù)特定的時間段。
全文摘要
本發(fā)明描述制備持續(xù)釋放微粒的方法的各種實施方式。在一種實施方式中，所述方法包括這樣的步驟形成活性試劑在聚合物中的分散相并將分散相與連續(xù)相組合以形成微粒分散體。所述方法還包括這樣的步驟將測定量的稀釋組分加入微粒分散體。本文中已發(fā)現(xiàn)用各種量的稀釋組分制備持續(xù)釋放微粒的各種實施方式可改變持續(xù)型微粒對特定活性試劑的釋放速率。
文檔編號A61K9/14GK102271660SQ200980153238
公開日2011年12月7日 申請日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月4日
發(fā)明者B·C·薩努, B·H·伍, G·約翰斯三世 申請人:奧克伍德實驗室有限責(zé)任公司