專利名稱：用于向腦死亡的、心臟搏動(dòng)的潛在器官供者施用的包含去甲腎上腺素和net抑制劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在腦死亡之后和直到器官被采集之前立即處理潛在的器官供者的方法，以及組合物和輸液劑。
背景技術(shù)：
熟知的是存在適合用于移植的供者器官的大的缺點(diǎn)。心臟搏動(dòng)的供者的腦死亡過程中和之后血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性通常與移植物成活力的衰退有關(guān)，其導(dǎo)致器官排斥。存在這樣的需要在腦死亡之后和器官采集之前處理潛在的器官供者的方法，其降低從這些供者采集的器官的排斥率。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是為了單獨(dú)地或以任何組合地緩和、減輕或消除上面鑒定的缺陷和缺點(diǎn)中的一個(gè)或多個(gè)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了用于處理腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在器官供者的血管內(nèi)施用的組合物，組合物包括去甲腎上腺素和NET抑制劑。在一種實(shí)施方式中，NET抑制劑可以是可卡因或其刺激性類似物。在另一實(shí)施方式中，NET抑制劑可以是包括在包括以下的組中的至少一種三環(huán)抗抑郁劑阿米替林 (ELAVIL)；氯米帕明(ANAFRANIL)；多塞平(ADAPIN, SINEQUAN)；丙咪嗪(TR0FANIL)；曲米帕明(SURM0NTIL)；阿莫沙平(ASENDIN)；地昔帕明(NORPRAMIN)；馬普替林(LUDIOMIL)； 去甲替林(PAMEL0R)；和普羅替林(VIVACTIL)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，NET抑制劑可以是包括在包括以下的組中的至少一種劑文拉法辛(EFFEM)R)；阿托西汀(Atomexetine， WELLBUTRIN)；度洛西汀(CYMBALTA)；米氮平(Mirtacapine, REMER0N)；去甲氯米帕明 (Norclomipramine)；羥丙替林；洛非帕明；瑞波西??；馬普替林；諾米芬辛；多塞平；米安色林；維洛沙嗪；米氮平；和尼索西汀。根據(jù)又進(jìn)一步的實(shí)施方式，組合物可以包括以下中的至少一種腎上腺素、氫化可的松、甲狀腺素、胰島素、三碘甲腺原氨酸、血管加壓劑如去氨加壓素、和甲潑尼龍。NET抑制劑可以去甲腎上腺素的量的0.2至5倍的量存在。在可卡因的情況中，可卡因與去甲腎上腺素之間的比可以是約1 1。在另一方面，提供了輸液劑，其包含上面提到的組合物和藥學(xué)上可接受的介質(zhì)，如純水，林格乙酸溶液或生理氯化鈉溶液?？梢栽诩s50ml液體中約Img的去甲腎上腺素和約 Img的可卡因的量將組合物溶解在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中。在進(jìn)一步的方面，提供了用于處理腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在器官供者的方法，其包括以足以維持約60mmHg的平均動(dòng)脈壓的量輸注上面提到的輸液劑。在又進(jìn)一步的方面，提供了用于處理腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在器官供者的靜脈內(nèi)施用的試劑盒，其包括輸液袋，所述輸液袋包含上面提到的輸液劑；輸液泵， 所述輸液泵用于將輸液劑泵到插入供體的血管系統(tǒng)中的針頭、用于控制進(jìn)入供者的輸液劑的量，和管，所述管用于互連袋、泵和針頭。試劑盒可以包括幾套輸液袋、輸液泵和管。該試劑盒進(jìn)一步包括用于控制泵的計(jì)算機(jī)，借此計(jì)算機(jī)根據(jù)預(yù)定的控制策略運(yùn)行。在又進(jìn)一步的方面，提供了將溶液輸注到腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在器官供者的循環(huán)系統(tǒng)的方法，其包括確定所述供體是腦死亡的；繼續(xù)或啟動(dòng)呼吸用于血液的氧合；輸注上面提到的輸液劑；并通過計(jì)算機(jī)控制所述輸注。附圖簡述根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的詳細(xì)描述，并參考附圖，本發(fā)明進(jìn)一步的目的、特征和優(yōu)勢(shì)將是顯然的，其中

圖1是神經(jīng)末梢的示意圖；圖2、3和4是顯示用根據(jù)實(shí)施方式的組合物處理的過程中的血壓的圖表；圖5是用于施用根據(jù)實(shí)施方式的輸液劑的試劑盒的示意圖；圖6是用于施用根據(jù)實(shí)施方式的輸液劑的另一試劑盒的示意圖；實(shí)施方式的詳細(xì)描述下面，將描述本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方式。這些實(shí)施方式以說明的目的描述，以便使技術(shù)人員能夠進(jìn)行本發(fā)明，并公開了最佳模式。然而，這些實(shí)施方式不限制本發(fā)明的范圍。此外，顯示并討論特征的某些組合。然而，不同特征的其它組合可能在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。定義在本描述和實(shí)施方式的上下文中，應(yīng)用以下定義術(shù)語“可卡因類似物”意欲指這樣的類似物，其以與可卡因相同或相似的方式用于在采集器官之前保存腦死亡的、 心臟搏動(dòng)的、有呼吸的供者的器官。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”指不降低活性成分的生物學(xué)活性功效的無毒材料。這些藥學(xué)上可接受的緩沖劑、載體或賦形劑是本領(lǐng)域熟知的，參見例如 Remington' s Pharmaceutical Sciences (雷明頓藥物科學(xué))，第 18 版，A. R Gennaro 編著，Mack Publishing Company (1990)禾口 handbook of Pharmaceutical Excipients ( M^l 賦形劑手冊(cè))，第3版，A. Kibbe編著，Pharmaceutical Press (2000)。術(shù)語“生理學(xué)上可接受的溶液”指基本上不干擾身體中的液體的溶液。以下描述的實(shí)施方式的目的是為了提高從供者采集器官并移植的結(jié)果，該供者已經(jīng)被宣告腦死亡但仍然具有搏動(dòng)的心臟且是通氣的(ventillated)。成為腦死亡的過程是身體及其器官的外傷性經(jīng)歷。因此，腦死亡宣告之前、過程中和之后的內(nèi)分泌事件、激素事件和代謝事件的徹底理解是決定介入所關(guān)注的。腦死亡可以由腦細(xì)胞的大塊壞死啟動(dòng)，其可以歸因于不同原因。這些壞死可以造成腦中增加的滲透壓，導(dǎo)致水經(jīng)血腦屏障的吸收。因?yàn)轱B骨(scull)不能擴(kuò)大，因此顱內(nèi)壓明顯地增加。當(dāng)顱內(nèi)壓超過收縮壓時(shí)，腦暴露于缺血，因?yàn)檠翰荒苓M(jìn)入腦。腦可以通過增加心率和血流和通過增加全身血管阻力恢復(fù)原狀。另外，腎上腺增加循環(huán)的腎上腺素 (epinephrine)和去甲腎上腺素(nor-印in印hrine)的水平。這被稱作庫欣反射。心率可以增加百分之幾百(several hundred percent)至最大心率。血壓可以增加至高于200mmHg。這一大規(guī)模的反應(yīng)也被稱作“兒茶酚胺風(fēng)暴(catecholamine storm)” 或“交感自律神經(jīng)風(fēng)暴(sympathetic autonomous storm)”。腎上腺素和/或去甲腎上腺素水平可以增加70倍，如下面更詳細(xì)地描述。如果這一收縮壓的增加不足以用于將血液遞送至腦，則腦將維持其缺血狀態(tài)。然而，沒有血液供應(yīng)，腦不能維持多于約10分鐘。如果例如由于增加的滲透壓，顱內(nèi)壓上升至多于約300mmHg，腦不能忍受這種高壓而破裂。最后結(jié)果將是漸進(jìn)的腦膨脹，和伴隨腦干側(cè)壓的海馬回(hipocampal gyri)的疝出，腦干功能的最后喪失和自發(fā)呼吸的喪失。這可能造成腦干通過枕骨大孔疝出。(腦)死亡的其它原因可能產(chǎn)生稍微不同的過程。在瑞典，腦死亡被定義為包括腦干的全腦功能的不可逆轉(zhuǎn)的喪失。存在幾個(gè)腦死亡的指征，本實(shí)施方式不太關(guān)注這些指征。然而，在腦死亡之后，不存在大腦血液循環(huán)，且無自發(fā)呼吸。體溫應(yīng)當(dāng)高于33°C且應(yīng)當(dāng)不存在藥物中毒。在腦死亡之后，腦，包括腦干在內(nèi)，不能保持其功能，因?yàn)槠涫怯谰眯該p傷的。在“兒茶酚胺風(fēng)暴”過程中，腎上腺素和去甲腎上腺素可能顯著地上升。在對(duì)狗的實(shí)驗(yàn)中，在一至三分鐘之內(nèi)，獲得腎上腺素的血液濃度從約0. 40nmol/l增加至75nmol/l， 且去甲腎上腺素從約0. 40nmol/l增加至12nmol/l。在腦死亡發(fā)生之后，下丘腦-垂體-腎上腺軸斷裂。然而，壞死之后，細(xì)胞因子尤其是IL-6的釋放，其刺激腎上腺產(chǎn)生腎上腺素和去甲腎上腺素。最終，這些收縮性 (inotropics)的產(chǎn)生將被減少，且在約60分鐘之后，腎上腺素和去甲腎上腺素水平將低于正常。通過交感緊張(vasotonus)的喪失，這將造成血管麻痹(vasoplegia)。腦垂體也產(chǎn)生抗利尿激素(ADH)，或后葉加壓素，其在腎上起作用以控制水再吸收。ADH具有約15分鐘的短的半衰期且在約60分鐘之后(存在較大的個(gè)體差異)將發(fā)生 ADH的不足。ADH的排空可造成尿崩癥，造成大量的尿以每小時(shí)幾升的級(jí)別產(chǎn)生。除非發(fā)生液體置換，否則尿崩將造成血容量不足，血壓進(jìn)一步的降低和循環(huán)的最終喪失，造成所有器官的缺血性損壞。此外，腦垂體產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，其刺激糖皮質(zhì)激素的分泌，糖皮質(zhì)激素刺激腎上腺素和去甲腎上腺素的合成。此外，腦垂體產(chǎn)生促甲狀腺激素(TSH)，其刺激甲狀腺分泌激素甲狀腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸CH)。T4和T3的排空可造成例如心臟中從有氧代謝到無氧代謝的變化， 這可以造成增加的乳酸酯和丙酮酸酯水平。因?yàn)槟X垂體依賴于下丘腦，腦垂體的運(yùn)行減少或停止，造成例如T3、T4、ADH、ACTH、 皮質(zhì)醇和胰島素的降低的循環(huán)水平。這造成損傷的有氧代謝，增加的無氧代謝，高能量的磷酸酯的排空和增加的乳酸酯產(chǎn)生。高水平的兒茶酚胺的副作用是心動(dòng)過速，房室性心律失常以及傳導(dǎo)異常。肺水腫可產(chǎn)生高水平的兒茶酚胺，尤其是腎上腺素。因?yàn)橛蓛翰璺影芬鸬难苁湛s，器官可釋放(loose)灌注。下丘腦控制體溫，且下丘腦的衰竭可造成低體溫。存在文獻(xiàn)中推薦的許多不同的策略用于在腦死亡之后維持器官。已經(jīng)報(bào)道這樣的事實(shí)對(duì)于腦死亡的孕婦可能具有延長的軀體支持。通過完全的通氣和營養(yǎng)支持，血管活性藥物，正常體溫的維持，激素置換和其它支持性措施，胎兒可在母親腦死亡之后的幾周出生，據(jù)此提高胎兒的存活預(yù)啟。
Kenneth Ε· Wood 禾口 John McCartney 的綜述文章，名為,Management of the potential organo donor (潛在器官供者的管理)”，公開在 Transplantation Reviews 21 (2007)，第204-218頁，且在www. sciencedirect. com在線獲得，概括這一領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)。在瑞典，允許在腦死亡之后直到進(jìn)行器官采集之前維持供者M(jìn)小時(shí)。采集之后， 檢測器官的成活力并儲(chǔ)存，儲(chǔ)存通常地在低體溫條件下直到移植。因?yàn)锳DH快速減少，必需解決這一問題。ADH的排空早晚造成尿崩，而高尿量引起血容量不足。這通過輸注大體積的膠狀流體或類晶體流體如林格液被抵消。另一方法是加入血管加壓劑如精氨酸加壓素、去氨加壓素、DDAVP或彌凝(Minirin)。甲狀腺激素水平的降低也應(yīng)當(dāng)被解決，以致不加重代謝。因此，T4和/或T3的加入可能是適合的。 ACTH和皮質(zhì)醇的減少可以通過供給甲潑尼龍或類似的劑而減少。為了維持器官尤其是腎的適當(dāng)?shù)墓嘧ⅲJ(rèn)為至少60mmHg的平均動(dòng)脈壓MAP應(yīng)當(dāng)被保持，參見例如上面提到的綜述文章。這可以通過加入兒茶酚胺如去甲腎上腺素和/或腎上腺素來進(jìn)行。然而，存在這樣的證據(jù)加入腎上腺素和/或去甲腎上腺素可惡化一些器官的條件，且在本領(lǐng)域存在避免加入兒茶酚胺的趨勢(shì)。慣例地，多巴胺是強(qiáng)心藥(inotrope) 的選擇，其滴定劑量保證心輸出量和血管收縮，從而保證心肌和腎循環(huán)的灌注壓梯度。當(dāng)在血液中循環(huán)時(shí)，兒茶酚胺具有約幾分鐘的半衰期。腎上腺髓質(zhì)中正常分泌的腎上腺素是0. 2 μ g/kg/min,去甲腎上腺素是0. 05 μ g/kg/min。在文獻(xiàn)中報(bào)道去甲腎上腺素的施用與心臟移植之后心肌損傷和初始無功能 (initial nonfunctioning)相關(guān)。假設(shè)腦死亡之后“兒茶酚胺風(fēng)暴”可引起心肌缺血或β 腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)途徑的快速脫敏。腦死亡之后進(jìn)一步的去甲腎上腺素的施用可進(jìn)一步使心肌β腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)脫敏。另一可能的解釋可能是在大量的兒茶酚胺釋放下，攝取和失活代謝系統(tǒng)可能是飽和的，造成β腎上腺素能心臟受體(BAR)的下調(diào)，S卩，BAR密度的下降，其可以是劑量依賴性的。BAR的恢復(fù)可能性是未知的，但可對(duì)器官功能具有影響。另外，兒茶酚胺可硫酸結(jié)合，其被認(rèn)為是失活過程，生物體通過該過程“匯聚”游離的血漿兒茶酚胺成失活衍生物(inactivated derivates)，其接著被去結(jié)合 (deconjutaged)并釋方文。因此，存在這樣的證據(jù)高水平的兒茶酚胺可損害α-和/或β-受體效力。另外，消除系統(tǒng)可能是飽和的，其可以最后造成差的移植結(jié)果。本實(shí)施方式的基本的想法是代替腦死亡的身體與活體相比，不再分泌或以相當(dāng)?shù)氐偷乃椒置诘奈镔|(zhì)和/或激素中的至少一些。焦點(diǎn)是通過心血管支持維持血液動(dòng)力的穩(wěn)定性，因?yàn)槠淇删S持所有的供者器官在最佳的可能狀態(tài)。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腎上腺素和去甲腎上腺素是添加可能有益的兩種物質(zhì)，但加入物質(zhì)的任一個(gè)是有爭議的，且可造成上面提到的不期望的副作用。雖然現(xiàn)在準(zhǔn)確的機(jī)制是未知的，但認(rèn)為高水平的兒茶酚胺，如在“兒茶酚胺風(fēng)暴” 下，將引起正常地在神經(jīng)末梢和腎上腺髓質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的兒茶酚胺的存儲(chǔ)排空。另外，喪失血管緊張，因?yàn)樯窠?jīng)末梢接收不到來自腦的信號(hào)。
去甲腎上腺素正常地在突觸前神經(jīng)末梢中由酪氨酸產(chǎn)生，酪氨酸是大量遍及身體存在的氨基酸。圖1是顯示交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)末梢的示意圖和簡圖。神經(jīng)末梢結(jié)束于具有細(xì)胞膜12的突觸前腎上腺素能膨體11。突觸后效應(yīng)器細(xì)胞膜14位于距細(xì)胞膜12的短距離處。 該距離被稱作突觸間隙，且化學(xué)突觸中可以是約20nm。酪氨酸經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白15運(yùn)輸進(jìn)入膨體11并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，其中在酶酪氨酸羥化酶 (TH)的影響下酪氨酸轉(zhuǎn)化成多巴(DOPA)。這一步驟被認(rèn)為是去甲腎上腺素和腎上腺素合成中的限速步驟。在細(xì)胞質(zhì)中在酶芳香L-氨基酸脫羧酶(AAADC)的影響下多巴被轉(zhuǎn)化成多巴胺。多巴胺經(jīng)稱為VMAT-2的活性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白17 (小泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)被吸收進(jìn)入小泡 16，其是相對(duì)地?zé)o特異性的且可以運(yùn)輸不同的兒茶酚胺，如去甲腎上腺素和多巴胺，以及其它物質(zhì)。產(chǎn)生的多巴胺的僅約50%被正常地運(yùn)輸進(jìn)入小泡16 ；剩余的由稱作MAO的酶(單胺氧化酶)代謝，進(jìn)一步參見以下。在神經(jīng)末梢中存在很多小泡。在小泡內(nèi)部，存在酶多巴胺-β -羥化酶(D β H)，其將進(jìn)入小泡的多巴胺轉(zhuǎn)化成去甲腎上腺素(ΝΑ)。另外，膨體11內(nèi)部存在的任何去甲腎上腺素通過相同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白17VMAT-2 被轉(zhuǎn)移進(jìn)入小泡16。以這種方式，重復(fù)使用去甲腎上腺素。膨體內(nèi)部的去甲腎上腺素的一部分不進(jìn)入小泡16，但是由酶MAO代謝。因此，在酶MAO和活性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白17VMAT-2之間存在關(guān)于多巴胺和去甲腎上腺素的競爭。小泡內(nèi)部的去甲腎上腺素的濃度是非常高的。已經(jīng)報(bào)道了 1摩爾/升的范圍內(nèi)的濃度。在刺激信號(hào)到達(dá)時(shí)神經(jīng)細(xì)胞膜的去極化中，若干電壓依賴性鈣離子通道18允許鈣離子通過膨體膜12。鈣離子的升高的水平促進(jìn)小泡膜與膨體膜的融合，隨后是去甲腎上腺素NA的胞吐作用。融合過程包括與小泡膜有關(guān)的專門的蛋白(VAMP，小泡相關(guān)膜蛋白) 和與膨體膜有關(guān)的專門的蛋白(SNAP，突觸體(synaptiosome)相關(guān)蛋白)的相互作用。當(dāng)小泡將其內(nèi)容物釋放進(jìn)入突觸間隙時(shí)，去甲腎上腺素傳進(jìn)突觸間隙并可以與效應(yīng)器細(xì)胞膜處存在的α和β受體相互作用，如圖1中箭頭所示。因?yàn)樾∨葜腥ゼ啄I上腺素的濃度非常地高，并且因?yàn)橥挥|間隙中去甲腎上腺素的濃度正常地是非常低的，并且因?yàn)榭缤挥|間隙的距離非常小，約20nm，去甲腎上腺素將由于高濃度梯度或多或少地爆發(fā)，并快速地到達(dá)效應(yīng)器細(xì)胞膜處的受體。包括收到去極化電壓，鈣的流入和去甲腎上腺素的胞吐作用的整個(gè)過程通常消耗少于1/10秒。釋放的去甲腎上腺素也可以與α -2-型和β -型突觸前受體相互作用。α _2_受體可直接影響小泡并減少去甲腎上腺素的釋放。受體可促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放。對(duì)于去甲腎上腺素的釋放的這些直接的影響，機(jī)制尚未被清楚地理解?！螘r(shí)間之后，連接到受體的去甲腎上腺素從突觸間隙中的受體釋放。突觸間隙中存在的去甲腎上腺素通過活性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白19，稱為NET (去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，去甲腎上腺素(nor-印in印hrine)=去甲腎上腺素(nor-adrenaline))，被運(yùn)輸進(jìn)入腎上腺膨體。這一轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)去甲腎上腺素具有高親和力。NET通常在0. 1秒之內(nèi)從突觸間隙除去游離去甲腎上腺素。然而，突觸間隙中游離的去甲腎上腺素的一小部分穿出到環(huán)境間質(zhì)液且隨后到達(dá)血液循環(huán)。循環(huán)的去甲腎上腺素在肝中通常在幾分鐘之內(nèi)被快速代謝。
因此，在胞吐作用過程中釋放的去甲腎上腺素的大多數(shù)被重復(fù)使用。由于MAO代謝，一部分損失到循環(huán)，且一部分在腎上腺素能膨體內(nèi)損失，之后進(jìn)入小泡16。這些損失的去甲腎上腺素被從酪氨酸新產(chǎn)生的去甲腎上腺素代替，如上面所說明。存在從酪氨酸合成去甲腎上腺素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。因此，突觸前的α-2-受體處的去甲腎上腺素的高濃度似乎降低去甲腎上腺素的產(chǎn)生，可能通過用限速酶TH干擾。從突觸間隙到血液循環(huán)的距離可以是約0. Imm至幾毫米，且因此比突觸間隙大很多。因此，去甲腎上腺素消耗長的時(shí)間從突觸間隙擴(kuò)散至血液循環(huán)且反之亦然。因此，活的人體中的去甲腎上腺素的血液濃度通常較低。另外，一些去甲腎上腺素為了擴(kuò)散至突觸間隙并影響效應(yīng)器細(xì)胞膜的受體，需要血液中的高濃度。腎上腺素由額外的酶驅(qū)動(dòng)步驟在腎上腺髓質(zhì)中由去甲腎上腺素產(chǎn)生。該酶被稱作苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)，并將去甲腎上腺素轉(zhuǎn)化成腎上腺素。這一酶基本上僅存在于腎上腺髓質(zhì)中。腎上腺髓質(zhì)包括與圖1中顯示的腎上腺素能膨體類似的神經(jīng)末梢，但缺乏突觸后部。相反，胞吐作用的發(fā)生直接進(jìn)入血流。正常地，腎上腺髓質(zhì)分泌約80%的腎上腺素和20%的去甲腎上腺素進(jìn)入血液中。對(duì)于活體，如人類，上面的描述是有效的。當(dāng)身體成為腦死亡時(shí)，這一條件在上面說明的兒茶酚胺風(fēng)暴之后。因此，盡可能多的去甲腎上腺素在交感神經(jīng)系統(tǒng)中通過胞吐作用被釋放，通過效應(yīng)器細(xì)胞的α-受體引起血管系統(tǒng)抵抗力的增強(qiáng)。因此，神經(jīng)末梢中所有的小泡16流入突觸間隙?？赡艿?，NET轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白19的攝取機(jī)制是超載的，且突觸間隙中去甲腎上腺素的濃度將增加，可能乘以超過100的系數(shù)。這將引起在胞吐作用之后重復(fù)使用去甲腎上腺素和重復(fù)使用小泡的障礙。另外，將存在通過α-2-受體下調(diào)小泡的釋放。此外，新的去甲腎上腺素的產(chǎn)生將被去甲腎上腺素的高突觸濃度下調(diào)。產(chǎn)生的去甲腎上腺素的大多數(shù)將穿出進(jìn)入血液循環(huán)，并被肝代謝。因此，神經(jīng)末梢中的去甲腎上腺素的所有的儲(chǔ)存將被用盡，且神經(jīng)末梢的運(yùn)行將被嚴(yán)重地妨礙。腎上腺髓質(zhì)也將其腎上腺素以及去甲腎上腺素的所有儲(chǔ)備釋放進(jìn)入血液。循環(huán)的 J L茶酚胺將被肝快速地代謝。因此，在兒茶酚胺風(fēng)暴之后，兒茶酚胺的所有儲(chǔ)存，特別地去甲腎上腺素和腎上腺素被耗盡。僅存在小量的新的去甲腎上腺素產(chǎn)生，因?yàn)閺睦野彼岙a(chǎn)生花幾小時(shí)以調(diào)節(jié)其本身至新的狀態(tài)。因此，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，可以類似于在血液中正常地遇到的那些的濃度添加腎上腺素。添加的腎上腺素與受體相互作用以促進(jìn)例如心輸出量。腎上腺素在身體中具有許多其它作用，如技術(shù)人員所熟知。根據(jù)另一實(shí)施方式，可以以足以引起從血液向突觸間隙和向其中存在的受體，正常地α-受體，擴(kuò)散的濃度添加去甲腎上腺素，從而與例如α-受體相互作用以引起血管收縮。去甲腎上腺素在身體中具有許多其它作用，如技術(shù)人員所熟知。然而，去甲腎上腺素在不同于血液的位點(diǎn)正常地被產(chǎn)生并正常地作用。這意指血液循環(huán)中的去甲腎上腺素在身體的某部位，例如腎，可具有快速的和直接的效果，而其在其它位置，例如血管系統(tǒng)，花費(fèi)更長的時(shí)間并具有較小的效果。因此，將去甲腎上腺素加到血液循環(huán)的結(jié)果是非常復(fù)雜的和不合適的。可減少血液中循環(huán)的和擴(kuò)散至突觸間隙的去甲腎上腺素的作用的一種機(jī)制，可以是以下事實(shí)到達(dá)突觸間隙的任何去甲腎上腺素將快速地被NET轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取且進(jìn)入突觸前神經(jīng)末梢。因?yàn)樯窠?jīng)末梢是去甲腎上腺素排空的，這一作用將是快速的。因此，NET轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將與效應(yīng)器細(xì)胞受體的激活競爭，并減少添加的循環(huán)的去甲腎上腺素的作用。為了獲得效果，血液中去甲腎上腺素的高濃度將是必需的，其與身體中的其它運(yùn)行是不相容的。如果去甲腎上腺素被添加到血液循環(huán)中，去甲腎上腺素將被神經(jīng)末梢吸收 (absorbed)或吸收(soaked up)。因此，兒茶酚胺風(fēng)暴之后神經(jīng)末梢的排空狀態(tài)可以被逆轉(zhuǎn)且正常的神經(jīng)末梢的運(yùn)行可以重新開始。然而，因?yàn)槟X死亡的身體不發(fā)射任何神經(jīng)信號(hào)， 鈣通道保持未刺激的，且不發(fā)生胞吐作用以及去甲腎上腺素的釋放。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一起加入可卡因與去甲腎上腺素將允許血液循環(huán)中的更低水平的去甲腎上腺素的使用，并且仍然獲得血管收縮的期望的效果。用于解釋這一結(jié)果的一種假設(shè)可以是可卡因作為NET抑制劑作用，NET抑制劑是之前已知的。通過阻斷從突觸間隙再攝取去甲腎上腺素，NET轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將不再與α -受體競爭，且去甲腎上腺素從血液擴(kuò)散至突觸間隙可引起期望的作用。其它解釋可以是組合相關(guān)的。為了檢驗(yàn)這一假設(shè)，試驗(yàn)了其它NET抑制劑，如地昔帕明和丙咪嗪，其都是已知的 NET抑制劑。顯示出，這些三環(huán)抗抑郁劑獲得相似的結(jié)果。然而，可卡因具有約1小時(shí)的小得多的半衰期，而丙咪嗪具有12小時(shí)的半衰期，且地昔帕明具有30小時(shí)的半衰期。還顯示 文拉法辛(5小時(shí)的半衰期)具有相似的效果。因此，為了加強(qiáng)血液循環(huán)的去甲腎上腺素的效果，NET抑制似乎至少是可期望的。結(jié)論是為了維持或增加血管抵抗力并增強(qiáng)血液循環(huán)的去甲腎上腺素的效果，NET 抑制劑和去甲腎上腺素的組合在腦死亡的、有呼吸的身體中產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。至少去甲腎上腺素和三環(huán)抗抑郁劑(包括可卡因)的一種組合將具有協(xié)同效應(yīng)。相同的物質(zhì)在腦死亡，有呼吸的身體中也具有對(duì)腎上腺素作用的影響。一種假設(shè)是三環(huán)抗抑郁劑具有與可卡因相似的對(duì)受體的影響，例如為了防止β腎上腺素能心臟受體(BAR)的下調(diào)，即，BAR密度的減少，參見上面。常用的NET抑制劑是以下物質(zhì)叔胺三環(huán)類，如阿米替林(ELAVIL)、氯米帕明(ANAFRANIL)、多塞平(ADAPIN， SINEQUAN)、丙咪嗪(TR0FANIL)、曲米帕明(SURM0NTIL)；仲胺三環(huán)類，如阿莫沙平(ASENDIN)；地昔帕明(NORPRAMIN)；馬普替林 (LUDIOMIL)；去甲替林(PAMEL0R)；普羅替林(VIVACTIL)；文拉法辛(EFFEM)R)；阿托西汀(WELLBUTRIN)；度洛西汀(CYMBALTA)；米氮平 (REMER0N)；去甲氯米帕明；羥丙替林；洛非帕明、瑞波西汀、馬普替林、諾米芬辛、多塞平、 米安色林、維洛沙嗪、米氮平、尼索西汀和可卡因。地昔帕明、普羅替林和去甲氯米帕明的效力似乎是最高的。在一種實(shí)施方式中，已經(jīng)使用可卡因(苯甲酰甲基芽子堿)。可卡因作為去甲腎上腺素和多巴胺的NET抑制劑作用。神經(jīng)元末端將被保護(hù)免受高全身水平的兒茶酚胺影響。 循環(huán)血液中兒茶酚胺的水平可以通過輸注小量的腎上腺素和/或去甲腎上腺素被維持。因此，神經(jīng)元作用將被保存，雖然在“風(fēng)暴”過程中和隨后在采集器官之前的下一個(gè)M小時(shí)過程中暴露于高水平的循環(huán)兒茶酚胺。通過加入腎上腺素和/或去甲腎上腺素，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)張力可以被維持，預(yù)防例如失控的血管舒張和心動(dòng)過速。
可卡因和NET抑制劑也可以或可選地經(jīng)至今未知的進(jìn)一步的機(jī)制作用，且可以對(duì)于在腦死亡的有呼吸的身體中采集之前保存器官具有有益的效果?？煽ㄒ蝾愃莆锟梢韵嗤姆绞竭\(yùn)用。類似物可以是上面定義的任何類似物。據(jù)信 這是活性可卡因的刺激作用。因此，可卡因類似物指具有刺激作用的可卡因類似物。具有刺激&局部麻醉作用的可卡因類似物是二甲卡因或拉羅卡因(DMC) ((3-二乙基氨基-2，2-二甲基丙基)-4-氨基苯甲酸酯)；和3-(對(duì)氟苯甲?；?托烷((1R， 5S) - (8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基)-4-氟苯甲酸酯)。已除去局部麻醉效果的具有刺激效果的可卡因類似物是β -CIT (甲基(lR，2S，3S，5Q-3-(4-碘苯基)_8_甲基_8_氮雜雙環(huán)[3· 2. 1]辛烷-2-羧酸酯)；i3-CPPIT(3i344 ‘-氯苯基)-2β-(3'-苯基異噁唑-5 ‘-基)托烷)； FE-β-CPPIT (N-(2 ‘-氟乙基)-3β-(4'-氯苯基)-2 β-(3'-苯基異噁唑-5'-基) 去甲托烷)；FP-i3-CPPIT(N-(3'-氟丙基)_3β_(4'-氯苯基)-2β-(3'-苯基異噁唑-5'-基)去甲托烷)；Altropane ((1R，2S，3S，5S)-3-(4-氟苯基)-8-[(E)-3-碘丙-2-烯基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯)；布索芬新((E)-1-[(1R，2R，3S， 5S)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛-2-基]-N-甲氧基甲亞胺)； CFT((lR，2S，3S，5S)-3-(4-氟苯基)-8-甲基_8_氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷_2_羧酸甲酯)； 二氯戊烷((lR，2S，3S，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷_2_羧酸甲酯)；Difluoropine ((1S，2S，3S，5R)-3-[雙(4-氟苯基)甲氧基]_8_ 甲基-8-氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷-2-羧酸甲酯)；碘氟潘(123I) ((1R，2S, 3S，5S) -3- (4-碘苯基)_8_ (3-氟丙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-2-羧酸甲酯)；Nocaine ((3R，4S)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-羧酸甲酯)；Tesofensine ((1R，2R，3S，5S) _3_ (3，4- 二氯苯基)-2-(乙氧基甲基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷)；托帕利酯((lR，2S，3S，5S)-8-甲基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-羧酸甲酯)；Tropoxane ((1R，2S，3S，5S) -3- (3，4- 二氯苯基)-8-氧雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷-2-羧酸甲酯)；(-)-甲基-1-甲基-4β-(2-萘基) 哌啶-3 β-羧酸酯((3S，4S)-1-甲基-4-萘-2-基哌啶-3-羧酸甲酯)；PIT(2_丙?；?3-(4-異丙基苯基)-托烷)；PTTO β-丙?；?3 β-(4-甲苯基)-托烷)；RTI-121、 IPCIT (丙-2-基(1R，2S，3S) -3- (4-碘苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-羧酸酯);RTI-126((lR，2S，3S，5S)-8-甲基-2-(1，2，4-噁二唑-5-甲基)-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷)；RTI-150 (環(huán)丁基(1R，2S，3S，5S) -8-甲基-3- (4-甲基苯基)~8~ 氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-羧酸酯)；RTI-336 ((1R，2S，3S，5S) -8-甲基-2- (3- (4-甲基苯基)異噁唑-5-基)-3- (4-氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷)；WF-23 (2 β -丙?；?3 β - (2-萘基)-托烷)；WF-33 (2α-(丙?；?-3 β - (2_ (6_甲氧基萘基))_托烷)。除去刺激效果并包括局部麻醉效果的可卡因類似物的使用不能被用于本實(shí)施方式的目的。利多卡因是典型的實(shí)例。然而，輸注利多卡因?qū)⒃斐裳苁鎻埡脱獕合陆?。期望與利多卡因類似的其它局部麻醉劑將產(chǎn)生相同的血壓降低效果。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過使用NET抑制劑，如可卡因或可卡因類似物(刺激)或三環(huán)抗抑郁劑，通過靜脈注射NET抑制劑和去甲腎上腺素，可能維持腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的供者持續(xù)M小時(shí)，并基本維持器官成活力。特別地，心臟將受益于NET抑制劑，其似乎降低心臟應(yīng)激性。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)肺水腫可通過使用NET抑制劑減少。這將改進(jìn)隨后的肺移植的結(jié)^ ο通過進(jìn)一步加入小量的血管加壓劑，可以維持腎的運(yùn)行，且腎移植的結(jié)果預(yù)期被改進(jìn)。對(duì)于肝和其它器官，如胰腺、腸等，結(jié)果相同。這是由所獲得的改善的心血管穩(wěn)定性引起。向身體提供適當(dāng)?shù)暮粑?，以保持氧和二氧化碳的分壓在適合的水平。正常地， 腦死亡的身體不具有自發(fā)呼吸，這意味著需要主動(dòng)的通氣。這種通氣可以之前已知的任何方式發(fā)生，例如通過呼吸器，通過胸腔的外部壓迫，通過手動(dòng)或機(jī)械方法等。還向身體提供輸液劑用于維持液體平衡。腎以至少1. 0ml/kg/小時(shí)的期望的輸出水平產(chǎn)生尿。因此，以約lml/kg/小時(shí)至5ml/kg/小時(shí)的速率輸注液體，如Kreb林格液，以補(bǔ)償腎輸出，汗和呼吸過程中的液體損失。組合物可進(jìn)一步包含其它組分如可的松、甲狀腺素(T4)、胰島素、三碘甲腺原氨酸 (T3)、血管加壓劑如精氨酸加壓素、去氨加壓素或彌凝和甲潑尼龍(可的松)。為了避免尿崩，盡可能早地加入去氨加壓素可能是適當(dāng)?shù)模缭诮槿腴_始時(shí)推注(bolus)，然后是如同身體所產(chǎn)生的正常的連續(xù)劑量。為了維持例如1.0ml/kg/小時(shí)的目標(biāo)，去氨加壓素可依賴尿輸出量來滴定。因?yàn)閮翰璺影凤L(fēng)暴之后立即的尿輸出量是非常小的或甚至不存在的，為了開始尿產(chǎn)出可能需要加入利尿劑，如呋塞米(LASLX)。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物包括NET抑制劑，如可卡因，和另外的腎上腺素、去甲腎上腺素、可的松、甲狀腺素、三碘甲腺原氨酸和去氨加壓素。NET抑制劑與去甲腎上腺素之間的比可以是約1 1。在一些實(shí)施方式中，腎上腺素和/或去甲腎上腺素可以被等同的物質(zhì)部分地或完全地代替。例如，苯福林是α-1-激動(dòng)劑且可以代替去甲腎上腺素。苯福林的效力似乎比去甲腎上腺素低約5倍?？梢陨儆诩s0. 01mg/kg/min的量加入多巴胺。實(shí)施方式也涉及輸液劑，其包括溶解在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中的上面定義的組合物?？山邮艿慕橘|(zhì)的實(shí)例是生理氯化鈉溶液、哈特曼溶液和林格(乙酸)溶液。因?yàn)榧尤氲捏w積是非常小的，在1.7ml/小時(shí)( = 0.(Mml/kg/小時(shí))的范圍內(nèi)，可以將成分溶解在無菌的非離子水，即純H2O中?？梢源嬖谟?0ml的體積的輸液劑中的不同組分的最終量是約0. Img至約IOmg的去甲腎上腺素，例如Img ；0. Img至約IOmg的腎上腺素，如Img ；0. Img至約IOmg的NET抑制劑，如lmg?？梢源嬖诘钠渌M分的量可以是約0. 05mg至約3mg的三碘甲腺原氨酸，T3，約 IOOmg至約IOOOmg氫化可的松、胰島素和去氨加壓素。實(shí)驗(yàn)1將以下成分lmg(lml)腎上腺素、lmg(Iml)去甲腎上腺素、0. 3mg(3ml)T3、 300mg(3ml)可的松、36mg(9ml)彌凝和lmgCMl)可卡因溶解在50ml生理氯化鈉溶液中。 通過以1. 7ml/小時(shí)的初始速率的靜脈內(nèi)輸注，將溶液加到體重40kg的豬的腦死亡的、心臟搏動(dòng)的尸體，該速率隨后以劑量依賴性方式被降低，以維持平均動(dòng)脈壓MAP高于約60mmHg。 在M小時(shí)內(nèi)輸注速率可以被降低至約0. 4ml/小時(shí)。
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為了維持血容量，以IOOml/小時(shí)(2. 5ml/kg/小時(shí))加入Macrodex代替液體以在 24小時(shí)內(nèi)支持約1. 9升的尿輸出。加入的液體的剩余部分經(jīng)肺呼吸和汗從身體除去。為了抵抗形成水腫或任何血管不穩(wěn)定性的任何趨勢(shì)，向代替液體加入右旋糖酐， 如右旋糖酐40或右旋糖酐70可能是適合的。為了降低尿崩的風(fēng)險(xiǎn)，在處理開始時(shí)給予12mg彌凝的靜脈推注。尸體未顯示器官機(jī)能障礙的顯著征兆。心、肺、肝、腎和其它器官適合用于移植目的。圖1中顯示了在體重40kg的豬上用上面的溶液的實(shí)驗(yàn)中的血壓。上面的曲線是收縮壓，中間的曲線是計(jì)算的平均動(dòng)脈壓MAP且下面的曲線是舒張壓?？v坐標(biāo)顯示以mmHg 計(jì)的血壓，且橫坐標(biāo)顯示以小時(shí)計(jì)的時(shí)間。14小時(shí)之后，增加輸注速率，造成明顯的和即刻的血壓升高。然后將輸注速率降低以獲得基線壓力。如圖1中所示，將MAP維持在80mmHg，其足以維持所有的器官良好地灌注血液。在M小時(shí)之后采集器官的過程中，在采集之前半小時(shí)期間溶液的輸注再次被增加至1. 7ml/小時(shí)的基線，并維持直到所有器官被移去。1. 7ml/小時(shí)的輸注速率對(duì)應(yīng)于0. 015μ g/kg/min的腎上腺素和去甲腎上腺素的輸注，其低于可能是約0. 05 μ g/kg/min的腎上腺髓質(zhì)的正常產(chǎn)出速率。據(jù)認(rèn)為這種小的輸注到血液的速率是被腦死亡的身體的器官和系統(tǒng)耐受的。實(shí)驗(yàn)2進(jìn)行相似的實(shí)驗(yàn)，其中可卡因被地昔帕明代替。向50ml的生理氯化鈉溶液加入 3mg的地昔帕明代替Img可卡因。另外溶液中包括Img的腎上腺素和Img的去甲腎上腺素。在時(shí)間點(diǎn)(time instance) 21小時(shí)，將地昔帕明溶液加到與實(shí)驗(yàn)1中的豬相似的豬中。輸注速率是1.7ml/小時(shí)。在時(shí)間點(diǎn)22小時(shí)，將輸注速率增加至3. aiil/小時(shí)并且血壓開始上升。在時(shí)間點(diǎn)沈小時(shí)，輸注速率降低至2. 5ml/小時(shí)。在時(shí)間點(diǎn)觀小時(shí)，輸注速率降低至1.7ml/小時(shí)。圖3中顯示了從17小時(shí)至35小時(shí)的時(shí)間間隔過程中的血壓。以與圖2中相同的方式，上面的曲線是收縮壓，中間的曲線是計(jì)算的平均動(dòng)脈壓MAP且下面的曲線是舒張壓。 另外，底部曲線顯示平均肺動(dòng)脈壓。如所見，腦死亡身體通過將血壓從約40mmHg的平均壓力增加至80mmHg的平均壓力，應(yīng)答地昔帕明的輸注。當(dāng)輸注速率被降低時(shí)，血壓下降至約60mmHg，但不進(jìn)一步下降。 認(rèn)為由于地昔帕明的長的半衰期，其在長時(shí)間內(nèi)維持其NET抑制作用。因此，地昔帕明具有活性，即使當(dāng)?shù)匚襞撩鞯妮斪⒈唤档停⒃诖撕蟪掷m(xù)幾小時(shí)時(shí)。實(shí)驗(yàn)3進(jìn)行相似的實(shí)驗(yàn)，其中可卡因被丙咪嗪代替。在這一實(shí)驗(yàn)中，以0. 4ml/小時(shí)的恒定速率加入腎上腺素和去甲腎上腺素。在時(shí)間點(diǎn)21小時(shí)，加入2mg可卡因的推注且造成血壓的增加。約3小時(shí)之后可卡因的推注效果停止且在時(shí)間點(diǎn)24. 5小時(shí)加入丙咪嗪的推注。 丙咪嗪的推注造成血壓從約80mmHg增加至約lOOmmHg。這顯示在圖4的圖表中，然而其被這樣的事實(shí)混淆壓力測定管被粘在一起并且需要沖洗。包括上面提到的物質(zhì)的輸液劑被靜脈內(nèi)加到血液循環(huán)中。該加入通過圖5中顯示的電子控制的輸液泵發(fā)生。圖5顯示根據(jù)實(shí)施方式的輸注試劑盒。該試劑盒包括用于維持輸液劑的袋21。袋可以包括50ml體積的輸液劑。管22連接袋21的底部與輸液泵23，其可以是提供了用于自動(dòng)運(yùn)行的電動(dòng)機(jī)的注射器?？梢钥蛇x地使用在管22上運(yùn)行的蠕動(dòng)泵。第二個(gè)管M連接泵與針頭25，該針頭25預(yù)期被導(dǎo)入腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在供者的血管。可選地，可以使用進(jìn)入(access)或連接(connection)血管系統(tǒng)的任何進(jìn)入或連接類型，如靜脈導(dǎo)管。因?yàn)樵趲仔r(shí)內(nèi)被輸注的體積僅是約50ml，大的注射器可以代替袋和泵。在另一實(shí)施方式中，輸液劑的體積是約100ml，其將足以在M小時(shí)過程中用于達(dá) IOOkg的大的患者。在這一情況中，全部過程可以完全自動(dòng)地發(fā)生，而不需要任何手動(dòng)介入。圖6公開了幾個(gè)輸液袋31、41、51、61、71和81。袋與圖5的相應(yīng)的袋21相同。圖 6中顯示了六個(gè)袋，但是可按需要存在任何數(shù)目的袋。管32、42、52、62、72、82連接袋的底部與輸液泵33、43、53、63、73、83，其可以是注射器或蠕動(dòng)泵。第二個(gè)管；34、44、討、64、74、84 連接泵與針頭35，該針頭35預(yù)期被導(dǎo)入腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在供者的血管。 總管36連接第二個(gè)管的各個(gè)末端與針頭35。每個(gè)袋可以包括上面提到的成分中的一種或幾種。例如，袋31可包括腎上腺素， 袋41可包括去甲腎上腺素，袋51可包括可卡因或NET抑制劑，袋61可包括彌凝，袋71可包括激素如T3、T4、可的松等的混合物，且袋81可包括輸液劑如Kreb-林格溶液，其是包含葡萄糖的等滲輸液劑。每個(gè)泵可以由圖6中顯示的計(jì)算機(jī)90控制。計(jì)算機(jī)接受來自傳感器91、92、93等的輸入信號(hào)。例如，泵33可以依賴心輸出量來控制，以控制腎上腺素的加入，泵43可以依賴血壓或血管抵抗力來控制，以控制去甲腎上腺素的加入，泵53可以依賴腎上腺素和/或去甲腎上腺素的效果來控制，或可以根據(jù)期望的預(yù)定的控制策略來控制，泵63可依賴尿排出量來控制，泵73可以根據(jù)期望的控制策略來控制，且可以控制泵83以平衡經(jīng)尿、汗和呼吸的液體損失。計(jì)算機(jī)可以根據(jù)幾個(gè)策略運(yùn)行。一個(gè)策略可能是以與去甲腎上腺素的添加速率成比例的速率添加可卡因。另一策略可以是以與腎上腺素的添加速率或腎上腺素與去甲腎上腺素總和的添加速率成比例地添加可卡因。進(jìn)一步的策略將是以獨(dú)立于添加腎上腺素和/ 或去甲腎上腺素的恒定速率添加可卡因。如果使用具有長的半衰期的另一 NET抑制劑，開始介入時(shí)的推注將是足夠的，隨后在六小時(shí)后進(jìn)行較小的推注等。推注的效果在推注之后的長時(shí)間內(nèi)將是存在的，且血液動(dòng)力穩(wěn)定性可以被小量的腎上腺素和去甲腎上腺素控制。處理或介入將在確定腦死亡之后盡可能快地開始。在實(shí)際死亡和確定腦死亡狀態(tài)的時(shí)間之間存在時(shí)間延遲，且這些時(shí)間延遲將盡可能地短。處理可以用推注開始，尤其是如果存在實(shí)際的時(shí)間延遲且血壓已經(jīng)低于約50mmHg。繼續(xù)處理直到確定應(yīng)當(dāng)進(jìn)行器官采集。在采集之前不久，增加輸注以獲得在采集過程中和剛采集之后維持盡可能適當(dāng)?shù)臓顟B(tài)的器官。從腦死亡之后立即直到器官采集，進(jìn)行處理。發(fā)明人用豬并使用可卡因結(jié)合腎上腺素和去甲腎上腺素進(jìn)行多于20次實(shí)驗(yàn)。在每種情況中，從開始介入和M小時(shí)之內(nèi)，可能維持血壓在例如70mmHg的恒定水平。通常，在第一個(gè)六小時(shí)過程中需要的劑量必須被減少，例如第一個(gè)六小時(shí)過程中1.7ml/小時(shí)下降到最后的六小時(shí)過程中0.細(xì)1/小時(shí)。然而，存在巨大的個(gè)體差異。通過這一作用，在兒茶酚胺風(fēng)暴之后即時(shí)血壓可以被維持在足夠的水平，據(jù)此避免血壓低于40mmHg，如果不進(jìn)行介入，其正常地發(fā)生在兒茶酚胺風(fēng)暴之后。在許多情況中，不需要控制所有的參數(shù)和使用六個(gè)(或更多)個(gè)體地控制的供給源。一個(gè)通用的組合將是在袋31中具有腎上腺素和可卡因，在袋41中具有去甲腎上腺素和可卡因，在袋51中具有彌凝，在袋61中具有輸液劑且在袋71中具有其它成分，并排除袋 81。進(jìn)一步的實(shí)施方式可包括袋31中的腎上腺素、去甲腎上腺素和可卡因，第二個(gè)袋 41中進(jìn)一步的成分和第三個(gè)袋51中的輸液劑?？蛇x地，包括NET抑制劑的輸液劑，和替代液體可以被安排在相同的袋中，其在這一情況下將具有約2. 5升的體積。在權(quán)利要求書中，術(shù)語“包括/包括(comprises/comprising) ”不排除其它成分或步驟的存在。此外，雖然個(gè)別地列出，多個(gè)手段、成分或方法步驟可以通過例如單一單元來實(shí)施。另外，雖然個(gè)體特征被包括在不同的權(quán)利要求或?qū)嵤┓绞街校@些可以被可能地優(yōu)勢(shì)地組合，且包含在不同權(quán)利要求不意味著特征的組合是不可行的和/或不具優(yōu)勢(shì)的。另外， 單數(shù)提及不排除復(fù)數(shù)。術(shù)語“一個(gè)(a)”、“一個(gè)(an)”、“第一”、“第二”等不排除復(fù)數(shù)。權(quán)利要求中的參考標(biāo)記僅作為說明性實(shí)施例被提供，且將不被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。雖然本發(fā)明已經(jīng)參考具體的實(shí)施方式和實(shí)驗(yàn)在上面被描述，但是不意欲局限于本文列出的具體形式。然而，本發(fā)明僅由所附權(quán)利要求限制，且除了上面詳細(xì)說明的實(shí)施方式之外的實(shí)施方式同樣可能屬于這些所附權(quán)利要求的范圍。
1權(quán)利要求
1.一種組合物，用于處理腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在器官供者的血管內(nèi)施用，包括去甲腎上腺素和NET抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述NET抑制劑是可卡因或其刺激性類似物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述NET抑制劑是包括在以下的組中的至少一種三環(huán)抗抑郁劑，所述組包括阿米替林(ELAVIL)；氯米帕明(ANAFRANIL)；多塞平 (ADAPIN, SINEQUAN)；丙咪嗪(TR0FANIL)；曲米帕明(SURM0NTIL)；阿莫沙平(ASENDIN)； 地昔帕明(NORPRAMIN)；馬普替林(LUDI0MIL)；去甲替林(PAMEL0R)；和普羅替林 (VIVACTIL)。
4.
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述NET抑制劑是包括在以下的組中的至少一種劑，所述組包括文拉法辛(EFFEM)R)；阿托西汀(WELLBUTRIN)；度洛西汀(CYMBALTA)； 米氮平(REMER0N)；去甲氯米帕明；羥丙替林；洛非帕明；瑞波西??；馬普替林；諾米芬辛； 多塞平；米安色林；維洛沙嗪；米氮平；和尼索西汀。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，還包括以下的至少一種腎上腺素、氫化可的松、甲狀腺素、胰島素、三碘甲腺原氨酸、多巴胺、血管加壓劑如去氨加壓素、和甲潑尼龍。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述NET抑制劑以去甲腎上腺素的量的0.2至5倍的量存在。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中可卡因與去甲腎上腺素之間的比是約 1 1。
9.一種輸液劑，包括根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的組合物和藥學(xué)上可接受的介質(zhì)，如純水，林格乙酸溶液或生理氯化鈉溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的輸液劑，其中所述組合物以約50ml液體中約Img的去甲腎上腺素和約Img的可卡因的量被溶解在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中。
11.一種用于處理腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在器官供者的方法，包括以足以維持約60mmHg的平均動(dòng)脈壓的量輸注根據(jù)權(quán)利要求9或10的輸液劑。
12.一種用于處理腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在器官供者的靜脈內(nèi)施用的試劑盒，包括輸液袋(21)，所述輸液袋包含根據(jù)權(quán)利要求9或10的輸液劑；輸液泵(23)，所述輸液泵用于將所述輸液劑泵到插入供者的血管系統(tǒng)中的針頭(25)、 用于控制進(jìn)入供者的輸液劑的量；和管02、對(duì))，所述管用于互連所述袋、泵和針頭。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的試劑盒，包括幾套輸液袋(31至81)、輸液泵(33至83)和管(32 至 82 ；；34 至 84)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的試劑盒，還包括用于控制所述泵的計(jì)算機(jī)(90)，藉此所述計(jì)算機(jī)根據(jù)預(yù)定的控制策略運(yùn)行。
15.一種將溶液輸注到腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在器官供者的循環(huán)系統(tǒng)的方法，包括確定所述供者是腦死亡的；繼續(xù)或啟動(dòng)呼吸用于血液的氧合； 輸注根據(jù)權(quán)利要求9或10的輸液劑； 通過計(jì)算機(jī)控制所述輸注。
全文摘要
一種用于處理腦死亡的、心臟搏動(dòng)的、有呼吸的潛在器官供者的血管內(nèi)施用的組合物、輸液劑、處理方法和試劑盒。組合物包括去甲腎上腺素(non-adrenaline)和去甲腎上腺素的NET抑制劑。NET抑制劑可以是可卡因或其類似物或三環(huán)抗抑郁劑。組合物可以另外包含腎上腺素、氫化可的松、甲狀腺素、胰島素、三碘甲腺原氨酸、多巴胺、血管加壓劑如去氨加壓素，和甲潑尼龍。NET抑制劑與去甲腎上腺素之間的比是約1∶1。可以將組合物溶解在純水、格林乙酸溶液或生理氯化鈉溶液中。以維持約60mmHg的平均動(dòng)脈壓的量輸注組合物?？赏ㄟ^泵以約1.7ml/小時(shí)的速率輸注組合物，24小時(shí)之后劑量依賴性地降低至約0.4ml/小時(shí)。
文檔編號(hào)A61K31/46GK102271499SQ200980153309
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2009年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者斯蒂格·斯蒂恩 申請(qǐng)人:維沃琳醫(yī)藥有限公司