專利名稱：酸性神經(jīng)酰胺酶的向溶酶體抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兩親向溶酶體酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述抑制劑不引發(fā)永久的溶酶體失穩(wěn)(lysosomal destabilization)或酸性神經(jīng)酰胺酶的蛋白水解降解(proteolytic degradation)。所述抑制劑包括N-(ω -氨基?；?氨基苯基醇以及 N-酰氨基苯基醇的氨基酯前藥。所述抑制劑可用于治療和/或預(yù)防與不期望的神經(jīng)酰胺酶和與神經(jīng)酰胺酶相關(guān)的活性相關(guān)的疾病，包括癌癥和其它增殖性疾病。
背景技術(shù)：
鞘脂代謝的刺激控制途徑提供生物活性分子的豐富網(wǎng)絡(luò)，其在各種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用。人們越來越多地認(rèn)識到鞘脂代謝物，即神經(jīng)酰胺(Cer)和1-磷酸-鞘氨醇(SlP)作為參與生存、增殖和細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)的信號分子的作用。具體而言，Cer和 SlP之間的細(xì)胞平衡(cellular balance)似乎在細(xì)胞決定經(jīng)受凋亡或增殖中起作用，所述凋亡和增殖是腫瘤發(fā)展和生長中涉及的兩種事件。Cer在許多細(xì)胞類型中具有促凋亡 (pro-apoptotic)能力，而相反地，SlP能夠誘發(fā)細(xì)胞增殖并保護(hù)細(xì)胞免受凋亡。因此，打翻促進(jìn)Cer生成的平衡，即抑制神經(jīng)酰胺酶(CDase)或鞘氨醇激酶(SK)活性可能促進(jìn)其促凋亡作用并代表實(shí)現(xiàn)有效癌癥療法的有希望的合理途徑。參見Ogretmen和Hanrum, Nat. Rev. Cancer,4,604-616(2004)禾口 Huwiler 禾口 ZanRemeister-Wittke, OncoloRY Hemato1. ,63, 150-159(2007)。酸性神經(jīng)酰胺酶(AOTase或AC)是一種溶酶體酶，其在約4. 5的最佳pH下將 Cer分解代謝為鞘氨醇(Sph) (SK的底物)和游離脂肪酸，這使其不同于其它⑶ase。通過ACDase的作用釋放的Sph可以作為SK的底物以形成SlP或作為神經(jīng)酰胺合成酶的底物以再合成新的 Cer。參見 Bielawska 等人,Bioorg. Med. Chem. , 16,1032-1045(2008) 由于A⑶ase在調(diào)節(jié)Cer-Sph-SlP相互代謝中的作用，其代表癌癥療法的新的靶標(biāo)。已證明ACDase的水平在許多腫瘤細(xì)胞系中升高。參見Eloieimy等人，Mol. Ther.，15， 1259-1263 (2007)。抑制ACDase活性導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)C16-、C14-和C18-Cer的升高，Sph和 SlP的降低以及凋亡細(xì)胞死亡的刺激。參見Bielawska等人，Bioorg. Med. Chem.，16， 1032-1045(2008)。因此AOTase已成為癌癥療法中的靶標(biāo)，并且其抑制劑作為化療劑用于數(shù)種類型的癌癥。參見 Lju 等人，F(xiàn)ront. Biosci.，13, 2293-2298 (2008)和等人, Bioorg. Med. Chem.，16，1015-1031 (2008)。
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相應(yīng)地，不斷地需要新的AOTase抑制劑，其理想地具有一種或多種以下性質(zhì)容易遞送至細(xì)胞、優(yōu)先地在存在ACDase的溶酶體區(qū)室中聚集、并且不引起對溶酶體區(qū)室的永久損傷。發(fā)明概述在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制酸性神經(jīng)酰胺酶的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述抑制不具有永久的溶酶體失穩(wěn)和/或所述酸性神經(jīng)酰胺酶的蛋白水解降解， 其中所述化合物具有式(Ia)的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.抑制酸性神經(jīng)酰胺酶的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述抑制不具有永久的溶酶體失穩(wěn)和/或所述酸性神經(jīng)酰胺酶的蛋白水解降解，其中所述化合物具有式(Ia)的結(jié)
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是0。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是CH2。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中&是H。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是N02。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是CH2OTL
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中&是0H。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是7。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是NHR6，其中&是烷基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是NR6R7，其中R6和R7各自為烷基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是選自下組的N-雜環(huán)
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自(1R，2R) -2- [N- (12’ - {1 ”-咪唑}-十二烷?；?_ 氨基](4"-硝基苯基)-I，3-丙二醇(LCL433)；(1札21 )-2-例-(12’-{1”-嗎啉}-十二烷?；?-氨基]-144”-硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL449)；(1R，2R)-2_[N-(12’ -氨基-十二烷酰基)-氨基]-1- ”-硝基苯基)-1，3_丙二醇 (LCL463)；(1R，2R) -2- [N- (12’ -N，N- 二甲基氨基-十二烷?；?_氨基](4"-硝基苯基)-1， 3-丙二醇(LCL464)；(1R，2R) -2- [N- (6，- {N-辛基氨基}-己酰基)_氨基](4” -硝基苯基)-I，3-丙二醇(LCL488)；和(1R，2R) -2- [N- {12’ -N-甲基-氨基}-十二烷?；?_氨基](4” -硝基苯基)-1， 3-丙二醇(LCL506)。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述化合物是(lR，2R)-2-[N-(12’-N, N-二甲基氨基-十二烷酰基)-氨基]-1-(4"-硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL464)。
14.藥物組合物，其包含(a)如權(quán)利要求1所述的化合物；和(b)藥學(xué)可接受的載體。
15.
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R4是CH2O-C(= 0)-CH(R8)NR6R7。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中&是H，并且&和R7各自為烷基。
18.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中&是0C(= 0)CH(igNR6R7。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中&是H，并且&和R7各自為烷基。
20.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R4是CH2O-C(= 0) -CH(R8)NR6R7，并且&是 OC ( = 0)-01( ) NR6R7。
21.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中η是5。
22.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R1是正丁基。
23.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R3是N02。
24.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述化合物選自
25.藥物組合物，其包含(a)如權(quán)利要求15所述的化合物；和(b)藥學(xué)可接受的載體。
26.抑制酸性神經(jīng)酰胺酶的方法，所述方法包括使包含酸性神經(jīng)酰胺酶的樣品接觸有效量的式(Ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述樣品是體外細(xì)胞樣品或體內(nèi)細(xì)胞樣品。
28.在個(gè)體中治療或預(yù)防與不期望的神經(jīng)酰胺酶或鞘氨醇激酶活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給藥有效量的式(Ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
29.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述疾病或病癥選自癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化、狹窄、炎癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎和其它增殖性疾病。
30.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動物個(gè)體。
31.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中以藥物制劑的形式向所述個(gè)體給藥所述式(Ia)的化合物，所述藥物制劑包含所述式(Ia)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
32.治療癌癥的方法，所述方法包括向有此治療需要的個(gè)體給藥有效量的式(Ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、蜂窩狀癌和頭頸癌。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動物個(gè)體。
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其中以藥物制劑的形式給藥所述式(Ia)的化合物，所述藥物制劑包含所述式(Ia)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其中X是0。
37.如權(quán)利要求32所述的方法，其中Y是CH2。
38.如權(quán)利要求32所述的方法，其中&是H。
39.如權(quán)利要求32所述的方法，其中R3是N02。
40.如權(quán)利要求32所述的方法，其中R4是CH20H。
41.如權(quán)利要求32所述的方法，其中&是0扎
42.如權(quán)利要求32所述的方法，其中η是7。
43.如權(quán)利要求32所述的方法，其中R1是NHR6，其中&是烷基。
44.如權(quán)利要求32所述的方法，其中R1是NR6R7，其中R6和R7各自為烷基。
45.如權(quán)利要求32所述的方法，其中隊(duì)是選自下組的N-雜環(huán)
46.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述化合物選自(1R，2R) -2- [N- (12’ - {1 ”-咪唑}-十二烷酰基)_ 氨基](4"-硝基苯基)-I，3-丙二醇(LCL433)；(1札21 )-2-例-(12’-{1”-嗎啉}-十二烷?；?-氨基]-144”-硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL449)；(1R，2R)-2_[N-(12’ -氨基-十二烷?；?-氨基]-1- ”-硝基苯基)-1，3_丙二醇 (LCL463)；(1R，2R) -2- [N- (12’ -N，N- 二甲基氨基-十二烷酰基)_氨基](4"-硝基苯基)-1， 3-丙二醇(LCL464)；(1R，2R) -2- [N- (6，- {N-辛基氨基}-己?；?_氨基](4” -硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL488)；和(1R，2R) -2- [N- {12’ -N-甲基-氨基}-十二烷酰基)_氨基](4"-硝基苯基)-1， 3-丙二醇(LCL506)。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物是(lR，2R)-2-[N-(12’-N, N-二甲基氨基-十二烷?；?-氨基]-1-(4” -硝基苯基)-1，3-丙二醇(LCL464)。
48.抑制酸性神經(jīng)酰胺酶的方法，所述方法包括在其中酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑的酯前藥水解以提供所述抑制劑的條件下，使包含酸性神經(jīng)酰胺酶的樣品接觸有效量的所述前藥或其藥學(xué)可接受的鹽，所述前藥具有式(Ib)的結(jié)構(gòu)
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述樣品是體外細(xì)胞樣品或體內(nèi)細(xì)胞樣品。
50.在個(gè)體中治療或預(yù)防與不期望的神經(jīng)酰胺酶或鞘氨醇激酶活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給藥有效量的式(Ib)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述疾病或病癥選自癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化、狹窄、炎癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎和其它增殖性疾病。
52.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動物個(gè)體。
53.如權(quán)利要求50所述的方法，其中以藥物制劑的形式向所述個(gè)體給藥所述式(Ib)的化合物，所述藥物制劑包含所述式(Ib)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
54.治療癌癥的方法，所述方法包括向有此治療需要的個(gè)體給藥有效量的式(Ib)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
55.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動物個(gè)體。
56.如權(quán)利要求M所述的方法，其中以藥物制劑的形式給藥所述式(Ib)的化合物，所述藥物制劑包含所述式(Ib)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
57.如權(quán)利要求M所述的方法，其中R4是CH2O-C(= 0)-CH(R8)NR6R7。
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中&是H，并且&和R7各自為烷基。
59.如權(quán)利要求M所述的方法，其中&是0C(= 0)CH(igNR6R7。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中&是H，并且&和R7各自為烷基。
61.如權(quán)利要求M所述的方法，其中R4是CH2O-C( = 0) -CH(R8) NR6R7，并且&是OC (= 0) -CH(R8) M6R7。
62.如權(quán)利要求M所述的方法，其中η是5。
63.如權(quán)利要求M所述的方法，其中R1是正丁基。
64.如權(quán)利要求M所述的方法，其中R3是N02。
65.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述化合物選自
全文摘要
本發(fā)明提供式(Ia)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和n如本文所定義。本發(fā)明還公開了制備上述式的化合物的方法、所述化合物在抑制酸性神經(jīng)酰胺酶和與神經(jīng)酰胺酶相關(guān)的活性中的用途，以及所述化合物作為藥物和前藥在治療和/或預(yù)防與不期望的神經(jīng)酰胺酶或鞘氨醇激酶活性相關(guān)的疾病中的用途，所述疾病包括但不限于癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化、狹窄、炎癥、哮喘和特應(yīng)性皮炎
文檔編號A61K31/16GK102368905SQ200980154007
公開日2012年3月7日 申請日期2009年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月6日
發(fā)明者A·別拉夫斯基, J·諾里斯, Y·A·哈努恩, Z·M·肖爾茨, 白愛萍, 項(xiàng)柳 申請人:南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)研究發(fā)展基金會