專利名稱：增強聚原酸酯及其制劑的穩(wěn)定性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及用于增強受控釋放聚合物及其藥物組合物的穩(wěn)定性的新方法。在一種實施方式中，該藥物組合物包含聚原酸酯和活性成分。在另一種實施方式中，本申請公開了根據(jù)本申請描述的方法所制備的藥物組合物。
背景技術(shù)：
早在20世紀70年代初期，Yolles等人(Polymer News 1 :9-15(1970))利用聚乳酸的研究工作，已開始關(guān)注于用于全身遞送治療劑的合成可生物降解聚合物。從那時起，人們制備和研究了許多其它聚合物作為可生物蝕解(可生物消化，bioerodible)的基質(zhì)用于受控釋放治療劑。美國專禾IjNo. 4，079，038,4, 093，709,4, 131，648,4, 138，344 和 4，180，646 公開了
可生物降解或可生物蝕解的聚原酸酯。這些聚合物通過原酸酯(或原碳酸酯)如2，2-二乙氧基四氫呋喃和二醇如1，4_環(huán)己烷二甲醇反應生成。該反應需要升高的溫度、減壓以及相對較長的反應時間。藥物或其它活性劑滯留在該聚合物基質(zhì)中。當該聚合物因不穩(wěn)定連鍵(linkage)的水解而發(fā)生生物降解時，該藥劑被釋放。美國專利No. 4，304，767公開了由多元醇與多官能烯酮縮醛反應制得的聚合物。 這些聚合物相比美國專利 No. 4，079，038,4, 093，709,4, 131，648,4, 138，344 和 4，180，646 中的那些聚合物顯示出顯著的進步，因為該合成過程容易在室溫和大氣壓下進行，并且所得聚合物也披露為具有更優(yōu)越的性能。美國專利No. 4，957，998公開了另外的聚合物。這些聚合物包含縮醛、羧基-縮醛和羧基-原酸酯連鍵，并通過兩步反應過程制得，其中，首先由多官能烯酮縮醛與包含乙烯醚的化合物反應，然后與多元醇或多元酸反應。在美國專利No. 4，946，931中還公開了另外的相似類型的聚合物。該聚合物由包含多重羧酸酯官能的化合物與多官能烯酮縮醛反應生成。所得聚合物具有非?？斓奈g解時間。盡管原酸酯連鍵容易水解，但當將其置于含水緩沖液中時，或者當其存在于體內(nèi)時，本領(lǐng)域中已知的聚原酸酯是極其穩(wěn)定的物質(zhì)。這種穩(wěn)定性歸因于聚原酸酯極大的疏水性，其嚴重限制了可以滲透到該聚合物中的水量。為了達到有效的蝕解速率，必須向該聚合物中通過物理方式引入酸性賦形劑。盡管這允許控制蝕解速率，但通過物理方式引入的酸性賦形劑卻可以不同速率從該聚合物基質(zhì)擴散，使得該基質(zhì)中賦形劑被完全耗盡的同時， 該聚合物卻還具有非常長的有效壽命。美國專利No. 5，968，543公開了用作整形外科植入物(orthopedicimplant)或媒劑(vehicles)的聚原酸酯聚合物，其通過將短鏈α -羥基酸的酯，例如乙醇酸、乳酸或乙醇酸-乳酸共聚物的酯引入到聚原酸酯聚合物鏈中，以及改變這些酯相對于作為整體的聚合物的量，從而用于藥物、化妝品藥劑和其它有益藥劑的螯合(捕獲，sequestration)和持續(xù)
遞送，ο在存在水的情況下，當并入到該聚合物鏈中時，這些酯容易在37°C的體溫下和生理PH、特別是在pH為7. 4下發(fā)生水解，從而產(chǎn)生相應的α -羥基酸。該α -羥基酸于是用作酸性賦形劑來控制該聚合物的水解速率。當該聚合物用作俘獲(包裹，entrap)活性劑的媒劑或基質(zhì)時，該聚合物的水解使得活性劑被釋放。美國專利申請No. 2007/0265329公開了用于持續(xù)和受控釋放有效量的選擇性 5-羥基色胺3(5-ΗΤ;3)受體拮抗劑的藥物組合物和方法，其包含聚原酸酯和藥學上可接受的液體賦形劑。該(5-ΗΤ;3)受體拮抗劑對阻止、減輕或緩解致吐性(emetogenic)化療療程之后急性和延遲性化療誘導的惡心和嘔吐(CINV)有用。此部分以及本申請其它部分所列的專利和文獻都通過弓I用完整地合并在此。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本申請?zhí)峁┝嗽鰪姲钚詣┖途酆衔锏某掷m(xù)釋放藥物組合物的穩(wěn)定性的方法，其中，該方法包括在升高的溫度下加熱該藥物組合物足夠的時間段以提供當儲存在室溫下時比未經(jīng)加熱的藥物組合物更加穩(wěn)定的藥物組合物。在另一方面，本申請公開了增強該聚合物的穩(wěn)定性的方法，其中，該方法包括在升高的溫度下加熱該聚合物足夠的時間段以提供當儲存在室溫下時比未經(jīng)加熱的聚合物更加穩(wěn)定的聚合物。另一方面，本申請?zhí)峁┝嗽鰪姲钚詣┖途墼狨ゾ酆衔锏某掷m(xù)釋放藥物組合物的穩(wěn)定性的方法，其中，該方法包括在包含以下一種或多種的條件下處理該藥物組合物 升高的溫度、足夠的時間段、惰性氣體和減壓。另一方面，本申請?zhí)峁┝嗽鰪娀旧嫌删墼狨ゾ酆衔锝M成、而不含活性劑的持續(xù)釋放藥物組合物的穩(wěn)定性的方法，其中，該方法包括在包含以下一種或多種的條件下處理該藥物組合物升高的溫度、足夠的時間段、惰性氣體和減壓。另一方面，本申請?zhí)峁┝酥苽渚哂性鰪姷姆€(wěn)定性的持續(xù)釋放藥物組合物的方法， 其中，該方法包括在包含以下一種或多種的條件下處理該藥物組合物升高的溫度、足夠的時間段、惰性氣體和減壓，并且其中，該藥物組合物包含活性劑和聚合物。這些和其它實施方式進一步描述在下文中。


圖1描繪了在約5°C下、儲存在注射器中的藥物組合物(APF530，制劑F)隨時間而變化的平均分子量(Mw)，其中，該藥物組合物包含格拉司瓊(granisetron)和如下限定的聚原酸酯聚合物A。圖2描繪了在40°C下、儲存在注射器中的上述藥物組合物隨時間而變化的平均分子量(Mw)。圖3示出臨床上給予健康人的上述組合物(APF530)的藥物動力學曲線。圖4示出臨床上給予化療患者的上述組合物(APF530)的藥物動力學曲線。
圖5示出在25°C下、儲存在注射器中多達M個月的上述組合物(APF530)中的格拉司瓊的體外釋放曲線。圖6示出在5、25、30和40°C下、儲存在注射器中多達M個月的上述組合物 (APF530)的平均分子量。圖7示出在25°C下、儲存在注射器中多達9個月的穩(wěn)定性增強的組合物 (APF530R,制劑FR)中格拉司瓊的體外釋放曲線。圖8示出在5、25、30和40°C下、儲存在注射器中多達9個月的穩(wěn)定性增強的上述組合物(APF530R，制劑FR)的平均分子量。圖9示出在25°C下、儲存在注射器中多達15. 5個月的包含丁丙諾啡和如下限定的聚原酸酯聚合物A的藥物組合物(APF580R)中丁丙諾啡(buprenorphine)的體外釋放曲線。圖10示出在5、25、30和40°C下、儲存在注射器中多達15. 5個月的上述組合物 (APF580R)的平均分子量。圖11示出給予雄性和雌性畢爾格獵犬(Beagle dogs)的(穩(wěn)定性增強和穩(wěn)定性沒有增強的)多種丁丙諾啡組合物的藥物動力學曲線。
具體實施例方式定義除非本說明書中另有定義，否則本文中所有科技術(shù)語都是根據(jù)它們的傳統(tǒng)定義而使用，如合成化學和藥理學領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所使用和理解的那樣。如本文使用的“穩(wěn)定性”是指在特定條件下，如在特定儲存條件下，在從將該藥物組合物制成可給予患者的形式到將其給予患者之間的時間段內(nèi)，本文所述聚合物組合物或藥物組合物維持穩(wěn)定狀態(tài)的能力，在該穩(wěn)定狀態(tài)中該藥物組合物的特性基本上保持不變。 本發(fā)明藥物組合物的特性可以包括，但不局限于，組合物的粘度、聚合物的分子量和/或活性劑的釋放速率，等等。藥物組合物在如本文提供的特定條件下是基本上穩(wěn)定的，例如，在延長的時間段內(nèi)、在特定儲存條件下，該組合物沒有明顯程度的降解或水解。如果在特定的儲存條件下，在4周、8周、6個月、12個月或更長的時間段內(nèi)，該藥物組合物特性的變化不大于10%、不大于5%、不大于3%或不大于2%，則該藥物組合物處于穩(wěn)定狀態(tài)(或者是穩(wěn)定的)。一方面，在至少4周的時間段內(nèi)該組合物的變化不大于3%。因此，在一個方面中， 提供了增強本申請組合物的穩(wěn)定性的方法，以便在特定的儲存條件下，在4周、8周、6個月、 12個月或更長的時間段內(nèi)，該組合物特性的變化不大于10%、不大于5%、不大于3%或不大于2%?！耙资芩庥绊懙木酆衔铩笔侵改軌蛲ㄟ^與水分子反應而降解、分解 (disassembly)或消化(digestion)的聚合物。此種聚合物包含可水解基團，如在該聚合物中的酯基。易受水解影響的聚合物的實例包括，但不局限于聚原酸酯，如本文描述的那些以及美國專利 No. 4，079，038,4, 093，709,4, 131，648,4, 138，344,4, 180，646,4, 304，767、 4，957，998,4, 946，931和5，968，543和美國專利公開No. 2007/0265329中描述的那些，這些文獻通過引用完整地合并在此?！翱缮镂g解的”和“生物蝕解性”指的是通過生物環(huán)境的作用聚合物發(fā)生降解、分解或消化，該生物環(huán)境的作用包括活生物體的作用，并且在生理PH和溫度下最為顯著。例如，聚原酸酯生物蝕解的主要機理是該聚原酸酯單元之間和其內(nèi)部的連鍵的水解?！鞍?包括)，，是包含性術(shù)語，解釋為含有、包括、涵蓋或包含該術(shù)語后面所列出的要素，但不排除其它未列舉的要素?！俺掷m(xù)釋放”、“延長釋放”及類似術(shù)語用來指活性劑遞送模式，此時活性劑在一段時間內(nèi)以可確定和可控制的速率從遞送媒劑釋放，而不是在施用或注射之后立即分散。也可以利用本發(fā)明教導的方法加以控制的延長釋放或持續(xù)釋放，可以延續(xù)數(shù)小時、數(shù)天或數(shù)月，并可以作為多種因素的函數(shù)而改變。對于本申請的藥物組合物，釋放速率會取決于所選賦形劑的類型和賦形劑在該組合物中的濃度。釋放速率的另一個決定因素是該組合物中使用的聚合物的生物蝕解速率。生物蝕解速率主要受聚合物的水解控制，該水解速率反過來可受聚原酸酯的組成和聚原酸酯中的可水解鍵的數(shù)目所控制。決定本發(fā)明藥物組合物中活性成分釋放速率的其它因素包括活性劑的顆粒尺寸、溶解性、(基質(zhì)內(nèi)部或外部的)介質(zhì)的酸性和該基質(zhì)中活性劑的物化性質(zhì)、以及生物環(huán)境如PH和溫度。如本文使用的，與藥物組合物的“持續(xù)釋放”結(jié)合使用的“受控釋放”，還表示除了持續(xù)釋放或延長釋放時間段之外， 還可以對活性劑如格拉司瓊或丁丙諾啡的特定釋放曲線加以控制，從而提供具有期望治療效果的最佳功效?！斑f送媒劑”是指這樣的組合物，其具有這些功能，包括將活性劑運送到感興趣的部位、通過螯合或其它方式控制活性劑的進入速率或釋放速率、以及便于將該藥劑施用到需要其活性的區(qū)域中。在本文所述的藥物組合物中，該遞送媒劑包含易受水解影響的聚合物，如聚原酸酯。某些藥物組合物的遞送媒劑進一步包含與該聚合物相容的賦形劑?！熬墼狨ハ嗳菪缘?與聚原酸酯相容的)，，是指在聚原酸酯特性的一個特定方面，當與該聚原酸酯混合時，賦形劑可以形成單相并且不會致使該聚原酸酯發(fā)生任何物理或化學變化的特性?！鞍牍腆w”是指在中度壓力(moderate stress)下可流動的材料的機械物理 (mechano-physical)狀態(tài)。更具體地，該半固體材料應當具有約10，000 3，000, OOOcps, 尤其約30，000 500，OOOcps的粘度。優(yōu)選地，該組合物或制劑是容易推注(syringable) 或注射的，這意味著其容易由用于局部或眼科制劑的熟知類型的常用管、由無針注射器、或由帶有16號(gauge)或更小的針(如16-25號)的注射器來分配(給藥，dispense)?！膀?kquestration) ”是指將活性劑約束或滯留在聚合物基質(zhì)的內(nèi)部空間中。 該活性劑在基質(zhì)中的螯合可以限制該藥劑的毒性作用、以受控方式延長該藥劑的作用時間、使該藥劑在有機體內(nèi)準確限定的區(qū)域中釋放、或保護不穩(wěn)定藥劑免受環(huán)境作用的影響?！盎钚詣被颉盎钚猿煞帧笔侵府a(chǎn)生有益或有用結(jié)果的任何化合物或化合物的混合物?；钚詣┎煌谥T如媒劑、載體、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑的組分以及其它配方助劑(配制助劑，formulating aids)、和膠囊化(encapsulating)組分或其它保護組分。活性劑的實例是藥用、農(nóng)用或化妝品試劑。合適的藥用試劑包括局部或全身起作用的藥物活性劑， 其可以通過局部施用或病灶內(nèi)施用(包括，例如，施用到擦傷的皮膚、裂傷、刺傷處等，以及施用到手術(shù)切口中)或通過注射施用，如皮下注射、皮內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、眼內(nèi)注射或關(guān)節(jié)內(nèi)注射而給予主體。合適的藥用試劑包括多糖、DNA和其它多核苷酸、反義寡核苷酸、抗原、抗體、疫苗、維生素、酶、蛋白質(zhì)、天然存在的物質(zhì)或通過生物工程制得的物質(zhì)等、抗感染
11藥(包括抗生素、抗病毒藥、殺真菌劑、滅疥螨藥或滅虱藥)、殺菌劑(如苯扎氯銨、芐索氯銨、葡萄糖酸洗必太(chlorhexidine gluconate)、醋酸磺胺米隆、甲芐索氯銨、呋喃西林 (nitrofurazone)、硝甲酚汞(nitromersol)等)、類固醇(例如，雌激素、孕激素、雄激素、腎上腺類皮質(zhì)激素等)、類鴉片(如，丁丙諾啡、布托啡諾(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、 美普他酷(m印tazinol)、納布啡(nalbuphine)、氧嗎啡麗(oxymorphone)禾口噴他佐辛 (pentazocine))、治療性多肽(如，胰島素、紅細胞生成素、形態(tài)發(fā)生蛋白(morphogenic protein)如骨形態(tài)發(fā)生蛋白等)、止痛藥和抗炎藥(如，阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮咯酸(ketorolac) XOX-I抑制劑、C0X-2抑制劑等)、抗精神病藥(如， 盼噻嗪(phenothiazine)，包括氯丙嗪(chlorpromazine)、三氟丙嗪(triflupromazine) > 美索達嗪(mesoridazine)、派西他嗪(piperacetazine)禾口硫利達嗪(thioridazine)；噻噸(thioxanthene)，包括氯普噻噸(chlorprothixene)等)、抗血管生成劑(如，康姆伯勒斯亭(combresiatin)、蛇毒解聚素(contortrostatin)、抗-VEGF藥等)、抗焦慮劑(例如，苯二氮卓，包括地西泮(diaz印am)、阿普唑侖(alprazolam)、氯硝西泮(clonaz印am)、 奧沙西泮(oxaz印am)；以及巴比妥鹽(barbiturates))、抗抑郁劑(包括三環(huán)抗抑郁劑和單胺氧化酶抑制劑，包括丙咪嗪(imipramine)、阿密曲替林(amitriptyline)、 多慮平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、反苯環(huán)丙胺 (tranylcypromine)、苯乙胼(phenelzine)等)、刺激劑(如哌醋甲酯(methylphenidate)、 多沙普侖(doxapram)、尼可剎米(nikethamide)等)、麻醉劑(如丁丙諾啡、嗎啡、度冷丁(m印eridine)、可待因(codeine)等)、鎮(zhèn)痛-解熱及抗炎藥(如阿司匹林、布洛芬、 萘普生等)、局部麻醉藥(例如，酰胺或?；桨?anilide)型局部麻醉藥如布比卡因 (bupivacaine)、二丁卡因(dibucaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、普魯卡因(procaine)、 利多卡因(Iidocaine)、丁卡因(tetracaine)等)、生育控制劑、化療和抗腫瘤劑(如氮芥(mechlorethamine)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、5_氟脲嘧啶、硫鳥嘌呤、卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀(Iomustine)、馬法蘭(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、 鏈脲菌素(str印tozocin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、長春新堿(vincristine)、博萊霉素 (bleomycin)、長春喊(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、更生霉素(dactinomycin)、 柔紅霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)等)、心血管和抗高血壓劑(如普魯卡因胺(procainamide)、亞硝酸異戊酯(amylnitrite)、硝酸甘油 (nitroglycerin)、心得安(propranolol)、美托洛爾(metoprolol)、哌唑嗪(prazosin)、 酚妥拉明(phentolamine)、咪噻吩(trimethaphan)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等)、治療肺疾病的藥物、抗癲癇藥物(如苯妥英(phenytoin)、乙妥英 (ethotoin)等)、止汗劑、角質(zhì)促成劑(keratoplastic agent)、著色劑或潤膚劑、止吐劑 (如昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、托烷司瓊(tropisetron)、胃復安 (metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、東莨菪堿(scopolamine)等)。本申請組合物也可適用于其它局部起作用的活性劑，如收斂劑、止汗劑、刺激劑、發(fā)紅劑(rubefacient)、 糜爛劑(vesicant)、硬化劑、腐蝕劑(caustic)、苛性藥(escharotic)、角質(zhì)分離劑 (keratoIyticagent)、遮光劑以及各種皮膚病藥，包括減色和止癢劑(hypopigmenting andantipruritic agent)。術(shù)語“活性劑”進一步包括殺生物劑，如殺真菌劑、殺蟲劑和除草劑、植物生長促進劑或抑制劑、防腐劑、消毒劑、空氣凈化劑和營養(yǎng)劑?；钚詣┑那八幒退帉W上可接受的鹽也包括在本申請的范圍內(nèi)。“治療有效量”是指當給予動物以治療疾病時，足以實現(xiàn)該疾病治療效果的量。疾病的“治療(treating) ”或“處理(treatment) ”包括阻止該疾病在易罹患該疾病但還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病癥狀的動物中發(fā)生(預防性治療)、抑制該疾病(減慢或遏制病情的發(fā)展)、減緩該疾病的癥狀或副作用(包括姑息療法(安寧療法，palliative treatment))、和緩解該疾病(使該疾病消退)。方法當儲存在環(huán)境溫度下時，包含特定聚合物作為遞送媒劑從而向患者提供活性藥用試劑的受控釋放和/或持續(xù)釋放的持續(xù)釋放藥物組合物表現(xiàn)出不穩(wěn)定性。此種不穩(wěn)定性可以表現(xiàn)為以下形式分子量減小、粘度降低、和/或活性劑釋放增多(提高)。例如，當儲存在40°C下2 4周時，以下實施例中的制劑中的藥物組合物表現(xiàn)為分子量減小、粘度降低、 活性劑體外釋放增多(提高)。然而，當將相同的制劑儲存在2 8°C下至少1年時，其分子量和粘度基本上保持不變。所以，為了避免該藥物組合物在儲存和運輸期間降解，須將此種藥物組合物保存在冷凍條件下，這導致儲存和運輸成本提高。進一步地，如果未滿足嚴格的儲存條件，則該組合物可能會降解，以至于不能提供所需的活性劑釋放速率，這會導致給予患者的活性劑的量不當或并非所需。在一種實施方式中，提供了增強包含活性劑和生物相容性聚合物的持續(xù)釋放藥物組合物的穩(wěn)定性的方法。在一些實施方式中，該聚合物是易受水解影響的聚合物。在一些實施方式中，該方法包括降低該藥物組合物中的水含量或降低該聚合物中的水含量。在一些實施方式中，通過在包含以下一種或多種的條件下處理該藥物組合物來降低水含量升高的溫度、足夠的時間段、惰性氣體和/或減壓。在一些實施方式中，該條件包括升高的溫度和足夠的時間段。在一些實施方式中，該條件包括升高的溫度、足夠的時間段和惰性氣體。 在一些實施方式中，該條件包括升高的溫度、足夠的時間段和減壓。在一些實施方式中，該方法包括在升高的溫度下加熱該藥物組合物足夠的時間段以提供當儲存在室溫下時比未經(jīng)加熱的藥物組合物更加穩(wěn)定的藥物組合物。也就是說，當在相同條件下將兩種組合物儲存在室溫下相同的時間段時，由以上加熱處理方法獲得的藥物組合物比未經(jīng)加熱處理的相同藥物組合物更加穩(wěn)定。在另一方面，本申請?zhí)峁┝嗽鰪姲钚詣┖途墼狨ゾ酆衔锏某掷m(xù)釋放藥物組合物的穩(wěn)定性的方法，其中，該方法包括在包含以下一種或多種的條件下處理該藥物組合物升高的溫度、足夠的時間段、惰性氣體和減壓。在一些實施方式中，該條件包含升高的溫度和足夠的時間段。在一些實施方式中，該條件包含升高的溫度、足夠的時間段和惰性氣體。在一些實施方式中，該條件包含升高的溫度、足夠的時間段和減壓。在另一方面，本申請?zhí)峁┝嗽鰪姲墼狨ゾ酆衔锏乃幬锝M合物的穩(wěn)定性的方法，其中，該方法包括在包含以下一種或多種的條件下處理該藥物組合物升高的溫度、足夠的時間段、惰性氣體和減壓。在一些實施方式中，該條件包含升高的溫度和足夠的時間段。在一些實施方式中，該條件包含升高的溫度、足夠的時間段和惰性氣體。在一些實施方式中，該條件包含升高的溫度、足夠的時間段和減壓。在另一方面，本申請?zhí)峁┝酥苽渚哂性鰪姷姆€(wěn)定性的持續(xù)釋放藥物組合物的方法，其中，該方法包括在包含以下一種或多種的條件下處理該藥物組合物升高的溫度、足夠的時間段、惰性氣體和減壓，并且其中，該藥物組合物包含活性劑和聚原酸酯聚合物。在一些實施方式中，該條件包含升高的溫度和足夠的時間段。在一些實施方式中，該條件包含升高的溫度、足夠的時間段和惰性氣體。在一些實施方式中，該條件包含升高的溫度、足夠的時間段和減壓。在以上方法的一些實施方式中，該升高的溫度為至少約40°C、至少約50°C、至少約70°C、或至少約80°C。在一些實施方式中，該升高的溫度為約80°C 約120°C。在一些實施方式中，該升高的溫度為約85°C 約100°C。在一些實施方式中，該升高的溫度為約 90°C 約 95"C。在以上方法的一些實施方式中，該時間段為至少約12小時。在某些變型中，在以上列舉的升高的溫度下該時間段為至少12小時。在以上的一種實施方式中，該時間段為至少M小時。在以上方法的一種實施方式中，該惰性氣體是氬氣，或者該惰性氣體是氮氣。在以上方法的一些實施方式中，該減壓為或低于約50%的大氣壓。在一些實施方式中，該減壓為或低于約25%的大氣壓。在一些實施方式中，為或低于約10%的大氣壓。在一些實施方式中，為或低于約的大氣壓。 在以上方法的一些實施方式中，該聚合物的分子量減小。在一些實施方式中，該分子量與處理之前的分子量相比減小了至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、 至少約40%、或至少約50%。在以上方法的一些實施方式中，該藥物組合物的粘度降低。在一些實施方式中，該粘度與未經(jīng)以上公開的方法加熱處理的藥物組合物的粘度相比，降低了至少約5%、至少約 10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、或至少約50%。在以上方法的一些實施方式中，該藥物組合物中活性劑的釋放速率提高。在一些實施方式中，該釋放速率相比處理之前的釋放速率提高了至少約5%、至少約10%、至少約 20%、至少約30%、至少約40%或至少約50%。在某些情況下，將本文所述的藥物組合物裝載在注射器中，并密封儲存。因而，在本申請的一些實施方式中，該方法包括在包含以下一種或多種的條件下處理藥物組合物 升高的溫度、足夠的時間段、惰性氣體和減壓；將經(jīng)處理的藥物組合物裝載到注射器中； 以及密封該注射器。在一些實施方式中，該方法進一步包括在環(huán)境溫度(室溫，ambient temperature)下儲存裝載有經(jīng)處理的藥物組合物的注射器一段延長的時間，其中，該藥物組合物對其預期用途而言保持穩(wěn)定。此種延長的時間段可以是至少4周、至少8周、至少3 個月、至少6個月、至少12個月、至少18個月、或至少兩年。聚合物考慮在內(nèi)的是，本申請的方法對增強包含聚合物的藥物組合物的穩(wěn)定性是有利的。在本方法的一方面，該藥物組合物包含聚合物，而不含活性劑。可利用本申請的方法來穩(wěn)定的聚合物包括能夠通過與水分子反應而降解、分解或消化的聚合物，如在其聚合物鏈結(jié)構(gòu)中具有可水解基團如酯基的聚合物。易受水解影響的聚合物的實例可以包括，但不局限于聚原酸酯，如本文所述的那些和美國專利No. 4，079，038,4, 093，709,4, 131，648、 4，138，344,4, 180，646,4, 304，767,4, 957，998,4, 946，931 和 5，968，543 及美國專利公開 No. 2007/0265329中描述的那些，這些文獻通過引用完整地合并在此。在以上方法的一些實施方式中，該聚合物是具有式I、式II、式III或式IV的聚原酸酯
權(quán)利要求
1.一種增強包含活性劑和聚合物的持續(xù)釋放藥物組合物的穩(wěn)定性的方法，其中，所述方法包括在升高的溫度下加熱所述藥物組合物足夠的時間段，以提供當儲存在室溫下時比未經(jīng)加熱的藥物組合物更加穩(wěn)定的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物的加熱在惰性氣體下進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物的加熱導致所述組合物中水含量降低。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物的加熱在高于50°C下進行至少 1小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物的加熱在高于50°C下進行至少 3小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物的加熱在約90°C下進行至少3 小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物的加熱在90°C下進行24小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述聚合物是可生物蝕解的聚合物、或易受水解影響的聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述聚合物是聚原酸酯。
10.一種增強包含聚合物的持續(xù)釋放藥物組合物的穩(wěn)定性的方法，其中，所述方法包括在升高的溫度下加熱所述藥物組合物足夠的時間段，以提供當儲存在室溫下時比未經(jīng)加熱的藥物組合物更加穩(wěn)定的藥物組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述聚合物是聚原酸酯聚合物，且所述藥物組合物的加熱在高于50°c下進行至少3小時。
12.一種增強包含活性劑和聚原酸酯聚合物的持續(xù)釋放藥物組合物的穩(wěn)定性的方法， 其中，所述方法包括在一種或多種以下條件下處理所述藥物組合物升高的溫度、足夠的時間段、惰性氣體和減壓。
13.一種制備穩(wěn)定性增強的持續(xù)釋放藥物組合物的方法，其中，所述方法包括在一種或多種以下條件下處理所述藥物組合物升高的溫度、足夠的時間段、惰性氣體和減壓，并且其中，所述藥物組合物包含活性劑和聚原酸酯聚合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求12或權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述溫度為至少約 80 "C。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述溫度為約80°C至約120°C。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，將所述升高的溫度維持至少24小時的時間段。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，在所述處理之后，所述聚合物的平均分子量減
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，在所述處理之后，所述藥物組合物的粘度降低。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，在所述處理之后，所述藥物組合物中的所述活性劑的釋放速率提高。
20.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求12或權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述聚合物選自以下構(gòu)成的組
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，A是R1、R3、或R4,其中R1是
22.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求12或權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述活性劑是甲哌卡因或丁丙諾啡。
23.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求12或權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述活性劑是選擇性5-羥基色胺3 (5-HT3)受體拮抗劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述5-HT3受體拮抗劑是格拉司瓊。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述組合物包含格拉司瓊、半固體遞送媒劑和藥學上可接受的液體賦形劑；其中(A)所述半固體遞送媒劑，包含 (i)具有式I的聚原酸酯其中
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述藥物組合物包含(i)2%格拉司瓊(ii)78.4重量％的具有式I的聚原酸酯
27. 一種通過根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求12或權(quán)利要求13所述的方法制備的穩(wěn)定化的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明披露了增強包含活性劑和聚合物的持續(xù)(釋放)藥物組合物的穩(wěn)定性的方法以及制備此種穩(wěn)定性增強的藥物組合物的方法。
文檔編號A61K9/52GK102292076SQ200980155328
公開日2011年12月21日 申請日期2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月11日
發(fā)明者德萬格·T·薩赫, 約翰·巴爾 申請人:阿帕醫(yī)藥有限公司