專利名稱：作為抗癌劑的苯并噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物和其用途，具體地說(shuō)，涉及具有強(qiáng)的Raf抑制活性并可用于預(yù)防或治療癌癥等的雜環(huán)化合物和其用途。
背景技術(shù)：
癌細(xì)胞的許多活性(例如生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移病變、侵入等等)是通過(guò)源于RTK (受體酪氨酸激酶(EGFR，HER2等等))的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所導(dǎo)致的，RTK通過(guò)生長(zhǎng)因子和突變的刺激而活化，并且其活化信號(hào)通過(guò)RAS蛋白傳遞至下游。對(duì)于通過(guò)Ras、Ras/Raf/MEK/ERK途徑的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑為大家所熟知，它們強(qiáng)烈地參與各種細(xì)胞功能的控制，例如細(xì)胞增殖、細(xì)胞活動(dòng)性、轉(zhuǎn)化、細(xì)胞凋亡(細(xì)胞死亡)抗性等等。為了阻斷該途徑，近年來(lái)，生長(zhǎng)因子受體的抑制劑，例如，上皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR)抑制劑吉非替尼(gefinitib)(商品名易瑞沙(Iressa))和埃洛替尼(商品名特羅凱(Tarceva))和人上皮生長(zhǎng)因子受體II型(HEM)抑制抗體曲妥珠單抗(商品名賀賽汀)，已經(jīng)投入市場(chǎng)。據(jù)報(bào)道，它們?cè)谂R床實(shí)施中可有效治療一些癌類型，例如，肺癌、乳腺癌，等等。另外，已經(jīng)證明，抵御血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的抑制性抗體貝伐單抗(商品名阿瓦斯汀(Avastin))可在瘤內(nèi)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中抑制VEGFR的活化，并且顯示了抗癌活性。當(dāng)在作為靶細(xì)胞的癌和血管內(nèi)皮細(xì)胞中顯示腫瘤生長(zhǎng)抑制活性時(shí)，這些藥物通過(guò)抑制受體酶活性和抑制受體活化，可以在下游抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)。另一方面，大家熟知Ras/Raf/MEK/ERK途徑可以在癌中導(dǎo)致高度頻繁的突變。據(jù)報(bào)道，Ras基因在各種惡性腫瘤的密碼子12、13或61處進(jìn)行活化類型突變，例如，大約90% 的全部胰腺癌，大約35%的非小細(xì)胞肺癌，大約30%的肝癌等等，并且有許多關(guān)于Ras突變和形成惡性腫瘤之間的關(guān)系的報(bào)道。關(guān)于Raf基因，已經(jīng)報(bào)道了癌中的B-Raf的激酶區(qū)域的活化突變。眾所周知，B-Raf 突變，尤其是V600E，存在于各種腫瘤中，例如，大約60%的全部惡性黑色素瘤，大約30%的甲狀腺癌，大約15%的結(jié)腸癌，等等。具體地說(shuō)，與野生型B-Raf激酶相比較，B-Raf (V600E) 激酶具有大約13倍MEK磷酸化活性，并且B-Raf的活性強(qiáng)烈地參與在B-Raf中具有突變的癌的生長(zhǎng)。在這些癌中，抑制上游生長(zhǎng)因子受體活性和Ras，不能抑制Raf激酶下游的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，其能夠不斷地被活化。在這種情況下，由于不能期望抑制下游信號(hào)(Raf/MEK/ERK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng))，所以也不能期望腫瘤生長(zhǎng)抑制活性。例如，顯示高度頻繁的B-Raf突變的黑素瘤具有高度轉(zhuǎn)移性，并且5年存活率為大約6%，目前不存在有希望的治療藥物。在Ras/Raf/MEK/ERK途徑中，Raf激酶是被突變活化的最下游分子。人們認(rèn)為抑制 Raf活性的化合物可有效作為由生長(zhǎng)因子受體的突變或通過(guò)配體刺激而造成過(guò)度活化所引起的任何癌、或由Ras的活化類型突變所引起的癌的治療藥物。Raf是絲氨酸/蘇氨酸激酶，并已知包括A-Raf、B_Raf和C-Raf三種異構(gòu)型。Raf 是通過(guò)Ras活化的，并且將下游分子MEK磷酸化?；罨腗EK將ERK進(jìn)一步磷酸化，以便向更遠(yuǎn)下游傳輸信號(hào)。三種異構(gòu)型當(dāng)中，B-Raf激酶顯示了將基礎(chǔ)狀態(tài)下的MEK磷酸化的極強(qiáng)活性，其大約是A-Raf、c-Raf激酶活性的15至20倍。此外，為了進(jìn)行活化過(guò)程，C-Raf 需要在活化循環(huán)中將338th絲氨酸磷酸化，以便得到最大活性(對(duì)于A-Raf是一樣的)。然而，已經(jīng)知道，與A-Raf和c-Raf相比較，B-Raf容易被活化，這是由于相應(yīng)的序列總是被磷酸化。人們認(rèn)為，抑制B-Raf激酶活性和突變體B-Raf激酶的化合物可以尤其在具有預(yù)后差的癌中抑制細(xì)胞增殖。相應(yīng)地，因?yàn)樯L(zhǎng)因子受體酶活性抑制劑對(duì)這些癌癥無(wú)效，這種化合物變成所述癌癥的有效治療藥物。對(duì)于Raf抑制劑，已知的有索拉非尼(sorafenib)相關(guān)的衍生物(專利文獻(xiàn)1-3， 非專利文獻(xiàn)1)，亞芐基衍生物(專利文獻(xiàn)4)，咪唑衍生物(專利文獻(xiàn)5-8)，吡啶基呋喃衍生物(專利文獻(xiàn)9-12)，吲哚衍生物(專利文獻(xiàn)13-15)，噻唑并吡啶衍生物(專利文獻(xiàn)16和
ι 7、 絕絕
此外，對(duì)于癌癥的治療藥物，苯并噻唑衍生物描述在專利文獻(xiàn)18-20中。
[現(xiàn)有技術(shù)參考文獻(xiàn)]
專利文獻(xiàn)1 W02000/42012
專利文獻(xiàn)2 W02000/41698
專利文獻(xiàn)3 W02002/62763
專利文獻(xiàn)4 :W099/10325
專利文獻(xiàn)5 W02002/94808
專利文獻(xiàn)6 W02002/24680
專利文獻(xiàn)7 W02001/66540
專利文獻(xiàn)8 W02001/66539
專利文獻(xiàn)9 W02003/22838
專利文獻(xiàn)10:W02003/22837
專利文獻(xiàn)11:W02003/22836
專利文獻(xiàn)12:W02003/22833
專利文獻(xiàn)13:W02003/082272
專利文獻(xiàn)14:W02005/032548
專利文獻(xiàn)15:W02007/030377
專利文獻(xiàn)16:W02006/071035
專利文獻(xiàn)17:W02007/058482
專利文獻(xiàn)18:W02002/044156
專利文獻(xiàn)19:W02003/082272
專利文獻(xiàn)20:W02005/032548
[非專利文獻(xiàn)]
非專利文獻(xiàn) 1 :Current Pharmaceutical Design, 2000,8, 2269-2278

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問(wèn)題
期望在效果表達(dá)、藥物動(dòng)力學(xué)、溶解度、與其它藥物產(chǎn)品相互作用、安全性(低毒) 和穩(wěn)定性方面優(yōu)越的Raf抑制劑可以在治療方面顯示優(yōu)良的效果。然而，目前，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)充分滿足上述要求的物質(zhì)。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供在上述各方面優(yōu)越的、并且充分滿足藥物產(chǎn)品要求的化合物。解決問(wèn)題的方法為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，并且發(fā)現(xiàn)，下式代表的化合物具有優(yōu)良的Raf抑制活性，從而完成了本發(fā)明。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了下列內(nèi)容。[1]下式代表的化合物或其鹽(在本說(shuō)明書中有時(shí)縮寫為“化合物(I)”)，
權(quán)利要求
1.下式代表的化合物或其鹽，
2.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中， R1是(1)任選具有取代基的Cp6烷基，(2)任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基，或(3)任選具有取代基的3至8元單環(huán)非芳香雜環(huán)基團(tuán)， X 是-0-，-NH-或-N (CH3)-,Y是
3.按照權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中，R1是(1)任選具有一個(gè)3至8元單環(huán)非芳香雜環(huán)基團(tuán)的CV6烷基，其中該雜環(huán)基團(tuán)任選具有 1至3個(gè)CV6烷基，或 0)C3_8環(huán)烷基。
4.按照權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中，X是-0-。
5.按照權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中，Y是
6.按照權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中，Z是(1)-NHCO-，(2)-NHCO-Wlb-其中Wlb是CV6亞烷基，(3)-NHCONH-，或(4)-CONH-。
7.按照權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中，R5是 (1)任選具有1至3個(gè)選自下列的取代基的苯基，(a)鹵素原子，(b)任選具有1至3個(gè)選自下列的取代基的Cp6烷基， (i)鹵素原子，和( )氰基，(c)任選具有1至3個(gè)選自下列的取代基的Cp6烷氧基，(1)鹵素原子，和 ( )氰基，(d)任選具有1至3個(gè)氰基的C3_8環(huán)烷基，和(e)C2_6炔基，或(2)任選具有1至3個(gè)選自下列的取代基的5或6元單環(huán)芳香雜環(huán)基團(tuán)(a)鹵素原子，(b)任選具有1至3個(gè)鹵素原子的Cp6烷基，(c)C3_8環(huán)烷基，和(d)苯基。
8.按照權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中，R6是氰基。
9.2-氯-N- [3- ({7-氰基-2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}氧基)苯基]-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，或其鹽。
10.2-氯-N-[3-({7-氰基-2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}氧基) 苯基]-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺。
11.N-{7-氰基-6-[4-氟-3-( {[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲?；鶀氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺，或其鹽。
12.N-{7-氰基-6-[4-氟-3-( {[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺。
13.N-{7-氰基-6-[3-({[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀氨基)苯氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺，或其鹽。
14.N-{7-氰基-6-[3-({[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀氨基)苯氧基]-1，3-苯并噻唑_2_基}環(huán)丙烷甲酰胺。
15.N-{7-氰基-6-[3-(116-(三氟甲基)吡啶_3_基]氨基甲酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺，或其鹽。
16.N-{7-氰基-6-[3-(116-(三氟甲基)吡啶_3_基]氨基甲?；鶀氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺。
17.N-{7-氰基-6-[4-氟-3-( {[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺，或其鹽。
18.N-{7-氰基-6-[4-氟-3-( {[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯氧基]_1， 3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺。
19.權(quán)利要求1的化合物或其鹽的前體藥物。
20.包含權(quán)利要求1的化合物或其鹽或它們的前體藥物的藥物。
21.權(quán)利要求20的藥物，其是Raf抑制劑。
22.權(quán)利要求20的藥物，其是癌癥的預(yù)防或治療藥物。
23.—種抑制Raf的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽或它們的前體藥物。
24.一種預(yù)防或治療癌癥的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽或它們的前體藥物。
25.權(quán)利要求1的化合物或其鹽或它們的前體藥物用于制備Raf抑制劑的用途。
26.權(quán)利要求1的化合物或其鹽或它們的前體藥物用于制備癌癥的預(yù)防或治療藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種顯示出強(qiáng)的Raf抑制活性的稠合雜環(huán)衍生物。式(I)代表的化合物或其鹽，其中每個(gè)符號(hào)如說(shuō)明書所定義。
文檔編號(hào)A61K31/428GK102300854SQ20098015578
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月2日
發(fā)明者岡庭正格, 廣瀬雅朗, 高木輝文 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社