專利名稱：：治療肥胖癥和糖尿病的膽汁酸再循環(huán)抑制劑的制作方法治療肥胖癥和糖尿病的膽汁酸再循環(huán)抑制劑交叉引用本申請要求2008年11月沈日提交的美國臨時申請?zhí)?1/118,356;2009年9月3日提交的美國臨時申請?zhí)?1/239,657;2009年9月3日提交的美國臨時申請?zhí)?1/239,636；2009年9月3日提交的美國臨時申請?zhí)?1/239，663；和2009年10月27日提交的美國臨時申請?zhí)?1/255，205的優(yōu)先權(quán)；它們各通過全文引用結(jié)合于本文中。
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：肥胖癥是影響全世界許多國家的許多人的醫(yī)學(xué)疾病，并涉及或介導(dǎo)其它病癥或疾病。尤其是，肥胖是病癥和疾病諸如糖尿病、高血壓、膽囊疾病、癌癥、多囊卵巢病和動脈硬化的嚴重風(fēng)險因素，并可能促使血液中的膽固醇水平升高。此外，由于肥胖而增加的體重將負擔(dān)置于關(guān)節(jié)，產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎、疼痛和僵硬。暴食和肥胖癥已經(jīng)成為一般人群的難題。因此，有興趣減少食物攝取、減輕體重、減少體重和/或保持健康體重和生活方式。發(fā)明概述在某些實施方案中，本文提供采用抑制頂膜鈉依賴性膽汁轉(zhuǎn)運蛋白(ASBT)或任何有恢復(fù)力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運蛋白的化合物的治療方法。在某些實例中，采用這些化合物減少或抑制膽汁酸鹽在胃腸道中的循環(huán)。在某些實施方案中，膽汁轉(zhuǎn)運抑制劑是非系統(tǒng)化合物。在其它實施方案中，膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑是系統(tǒng)化合物。在某些實施方案中，本文所述的膽汁轉(zhuǎn)運抑制劑促進腸內(nèi)分泌肽(enteroendocrine)的L-細胞分泌。在某些實例中，增加的腸內(nèi)分泌肽的L-細胞分泌與介導(dǎo)飽食感和/或減少食物攝取(熱量攝取)及隨后的體重減輕有關(guān)。在某些實施方案中，增加的腸內(nèi)分泌肽的L-細胞分泌與高血糖個體的血液和/或血漿葡萄糖水平下降有關(guān)。在某些實例中，增加的腸內(nèi)分泌肽的L-細胞分泌與增加的胰島素敏感性有關(guān)。在某些上述任何實施方案中，ASBTI是抑制膽汁酸在個體胃腸道中再循環(huán)的本文所述的任何化合物。在某些上述任何實施方案中，ASBTI是(_)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮雜草1，1_二氧化物；(“化合物100A”)或任何其它鹽或其類似物。在某些上述任何實施方案中，ASBTI是1-W-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氫-4-羥基-1，1-二氧化-1-苯并硫雜草(1^皿0讓1印^1)-5-基]苯氧基]丁基]4-氮雜-1-氮鏘雙環(huán)(anoniabicyclo)[2.2.2]辛烷甲磺酸鹽(“化合物100B，，)或任何其它鹽或其類似物。在某些上述任何實施方案中，ASBTI是N，N-二甲基亞氨基-二甲亞氨酸(dicarbonimidic)二酰胺(“化合物100C”)或任何鹽或其類似物。本文提供治療方法，其包括a.包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，減少有需要的個體的食物攝取；b.包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，介導(dǎo)有需要的個體的飽食感；C.包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，減少有需要的個體的血液和/或血漿葡萄糖水平；d.包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，治療有需要的個體的代謝障礙；e.包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，減輕有需要的個體的體重；f.包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，刺激有需要的個體的胃腸道末端中的L-細胞；g.包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，增加有需要的個體的胃腸道末端中的L-細胞附近的膽汁酸及其鹽的濃度；h.包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，促進有需要的個體的腸內(nèi)分泌肽分泌；或者i.它們的任何組合。在某些實施方案中，ASBTI不被系統(tǒng)吸收。在其它某些實施方案中，ASBTI被系統(tǒng)吸收。本文提供用于減少有需要的個體的食物攝取的方法，其包括給予有需要的個體頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)，其中的ASBTI在個體的回腸末端非系統(tǒng)地傳遞或釋放。本文提供用于降低有需要的個體循環(huán)的血液或血漿葡萄糖水平的方法，其包括給予有需要的個體頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)，其中的ASBTI在個體的回腸末端非系統(tǒng)地傳遞或釋放。本文提供用于增加有需要的個體的胰島素分泌的方法，其包括給予有需要的個體頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)，其中的ASBTI在個體的回腸末端非系統(tǒng)地傳遞或釋放。在某些實施方案中，上述方法進一步包括給予選自DPP-IV抑制劑、雙胍、腸降血糖素模擬物(incretinmimetic)、噻唑烷二酮、GLP-I或其類似物和TGR5激動劑的第二種藥物。在某些實施方案中，第二種藥物是DPP-IV抑制劑。在某些方法實施方案中，個體是肥胖或病態(tài)超重的個體。在某些方法實施方案中，個體是糖尿病個體。在某些方法實施方案中，個體是非糖尿病個體。在某些實施方案中，本文所述的方法減少有需要的個體的食物攝取(熱量攝取)。在某些實施方案中，本文所述的方法介導(dǎo)有需要的個體的飽食感。在某些實施方案中，本文所述的方法治療有需要的個體的代謝障礙。在某些實施方案中，本文所述的方法減少有需要的個體的體重。在某些實施方案中，本文所述的方法刺激有需要的個體的結(jié)腸或直腸中的L-細胞。在某些實施方案中，本文所述的方法增加個體結(jié)腸和直腸中的L-細胞附近的膽汁酸及其鹽的濃度。在某些實施方案中，本文所述的方法促進有需要的個體的腸內(nèi)分泌肽分泌。在某些這類實施方案中，腸內(nèi)分泌肽是GLP-1、GLP-2、PYY、泌酸調(diào)節(jié)肽，或它們的組合。在某些實施方案中，用ASBTI接觸有需要的個體的回腸末端，將個體血液和/或血漿中的GLP-I水平增加到用ASBTI接觸個體回腸末端之前個體的血液和/或血漿中的GLP-I水平的約2-約6倍。在某些實施方案中，用ASBTI接觸有需要的個體的回腸末端，與用ASBTI接觸個體回腸末端之前的個體的血液和/或血漿葡萄糖水平相比，將個體的血液和/或血漿中的葡萄糖水平降低至少30%。在某些實施方案中，用ASBTI接觸有需要的個體的回腸末端，與用ASBTI接觸個體回腸末端之前的個體的血液和/或血漿葡萄糖水平相比，維持個體降低的血液和/或血漿葡萄糖水平至少M小時。在某些實施方案中，ASBTI經(jīng)口服。在某些實施方案中，ASBTI作為遞送ASBTI至個體的回腸末端、結(jié)腸和/或直腸的回腸-PH敏感釋放制劑給予。在某些實施方案中，ASBTI作為腸溶衣制劑給予。在上述方法的某些實施方案中，ASBTI是如本文所述的式I化合物。在上述方法的某些實施方案中，ASBTI是如本文所述的式II化合物。在上述方法的某些實施方案中，ASBTI是如本文所述的式III化合物。在上述方法的某些實施方案中，ASBTI是如本文所述的式IV化合物。在上述方法的某些實施方案中，ASBTI是如本文所述的式V化合物。在上述方法的某些實施方案中，ASBTI是如本文所述的式VI或式VID化合物。在上述方法的某些實施方案中，ASBTI在攝取食物前給予。在上述方法的某些實施方案中，ASBTI在攝取食物前不到約60分鐘內(nèi)給予。在上述方法的某些實施方案中，ASBTI在攝取食物前不到約30分鐘內(nèi)給予。在上述方法的某些實施方案中，ASBTI在攝取食物后給予。本文還提供用于治療肥胖癥和/或糖尿病的方法，其包括給予有需要的個體治療有效量ASBTI。在某些實施方案中，本文提供用于治療肥胖癥和/或糖尿病的方法，其包括給予有需要的個體治療有效量ASBTI和DPP-IV抑制劑的組合。在某些實施方案中，本文提供用于治療肥胖癥和/或糖尿病的方法，其包括給予有需要的個體治療有效量ASBTI和TGR5激動劑的組合。在某些實施方案中，本文提供用于治療的方法肥胖癥和/或糖尿病，其包括給予有需要的個體治療有效量ASBTI和噻唑烷二酮的組合。在某些實施方案中，本文提供用于治療肥胖癥和/或糖尿病的方法，其包括給予有需要的個體治療有效量ASBTI和腸降血糖素模擬物的組合。在某些實施方案中，本文提供用于治療肥胖癥和/或糖尿病的方法，其包括給予有需要的個體治療有效量ASBTI和GLP-I或其類似物的組合。在某些實施方案中，本文提供用于治療肥胖癥和/或糖尿病的方法，其包括給予有需要的個體治療有效量ASBTI和雙胍的組合。本文提供用于預(yù)防和/或治療充血性心力衰竭、心室功能障礙、中毒性血溶量過多、多囊卵巢綜合征、炎癥性腸病、腸完整性受損、短腸綜合征、胃炎、消化性潰瘍或過敏性腸道疾病(irritableboweldisease)的方法，其包括用ASBTI接觸有需要的個體的回腸末端。在某些實施方案中，該方法進一步包括給予DPP-IV抑制劑、TGR5激動劑、雙胍、腸降血糖素模擬物或GLP-I或其類似物。本文提供用于預(yù)防和/或治療放射性腸炎的方法，其包括用ASBTI接觸有需要的個體的回腸末端。在某些實施方案中，該方法進一步包括給予DPP-IV抑制劑、TGR5激動劑、雙胍、腸降血糖素模擬物或GLP-I或其類似物。本文提供用于減少有需要的個體的熱量攝取的組合物，其包含頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)和藥學(xué)上可接受的載體，其中的ASBTI在個體的回腸末端非系統(tǒng)地傳遞或釋放。本文提供用于降低有需要的個體的循環(huán)血液和/或血漿葡萄糖水平的組合物，其包含頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)和藥學(xué)上可接受的載體，其中的ASBTI在個體的回腸末端非系統(tǒng)地傳遞或釋放。本文提供用于增加有需要的個體的胰島素分泌的組合物，其包含頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)和藥學(xué)上可接受的載體，其中的ASBTI在個體的回腸末端非系統(tǒng)地傳遞或釋放。在上述任何實施方案中，組合物進一步包含DPP-IV抑制劑、TGR5激動劑、雙胍、腸降血糖素模擬物或GLP-I或其類似物。在某些實施方案中，本文提供用于減少食物攝取(熱量攝取)或降低循環(huán)血液或血漿葡萄糖水平的ASBTI，其中的ASBTI在口服后不被系統(tǒng)吸收。在某些這類實施方案中，ASBTI是如本文所述的式I、II、III、IV、V或VI化合物。在某些這類實施方案中，由于ASBTI存在于在回腸中釋放它的制劑中，避免了其在胃中被吸收。在某些這類實施方案中，與選自DPP-IV抑制劑、雙胍、噻唑烷二酮、腸降血糖素模擬物、GLP-I或其類似物或TGR5激動劑的第二種治療劑聯(lián)合給予ASBTI。圖的簡述圖1說明在口服0、0.l、l、10mg/kg劑量的ASBTI(-)-(3R,5R)-反式_3_丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氫_7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮雜簞1，1_二氧化物和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制劑)的組合和單獨ASBTI后，糖尿病db/db小鼠的血漿葡萄糖水平的變化。圖2說明在口服0、3、30、100mg/kg劑量ASBTI1<4-[4-[(4R，5R)_3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)_2，3，4，5-四氫-4-羥基-1，1-二氧化-1-苯并硫雜草_5_基]苯氧基]丁基]4-氮雜-1-氮鏘雙環(huán)[2.2.2]辛烷甲磺酸和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制劑)的組合后，糖尿病db/db小鼠的血漿葡萄糖水平的變化。圖3說明在口服0、3、30、100、300mg/kg劑量的二甲雙胍和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制劑)的組合后，糖尿病db/db小鼠的血漿葡萄糖水平的變化。圖4說明在以0、3、30和100mg/kg的劑量口服ASBTI1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-^丁基-7-(二甲基氨基)_2，3，4，5-四氫-4-羥基-1，1-二氧化-1-苯并硫雜罩_5_基]苯氧基]丁基]4-氮雜-1-氮鏘雙環(huán)[2.2.2]辛烷甲磺酸鹽后，糖尿病db/db小鼠的血漿葡萄糖水平的變化。圖5表明在給予二甲雙胍(0、30、100、300mg/kg)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制劑)的組合時，正常大鼠的血漿GLP-I水平的劑量依賴性增加的時間過程(timecourse)。圖6表明在給予ASBTI1<4-[4-[(4R，5R)_3，3_二丁基_7_(二甲基氨基)_2，3，4，5-四氫-4-羥基-1，1-二氧化-1-苯并硫雜蕈-5-基]苯氧基]丁基]4-氮雜-1-氮鏘雙環(huán)[2.2.2]辛烷甲磺酸(100B)(0、3、30、100mg/kg)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制劑)的組合和單獨ASBTI時，正常大鼠的血漿GLP-I水平的劑量依賴性增加。圖7A和圖7B表明在給予ASBTI1<4-[4-[(4R，5R)_3，3_二丁基_7_(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氫-4-羥基-1，1-二氧化-1-苯并硫雜草-5-基]苯氧基]丁基]4-氮雜-1-氮錫雙環(huán)[2.2.2]辛烷甲磺酸(0、3、30、100mg/kg)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制劑)的組合和單獨ASBTI時，正常大鼠的血漿GLP-I水平的劑量依賴性增加的時間過程。圖8說明在聯(lián)合給予0、3、30、100mg/kg劑量的ASBTI1-[4-[4-[(4R,5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)_2，3，4，5-四氫-4-羥基-1，1-二氧化-1-苯并硫雜草_5_基]苯氧基]丁基]4-氮雜-1-氮錨雙環(huán)[2.2.2]辛烷甲磺酸(100B)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制劑)24h后的體重變化。圖9說明在給予0、0·1、1、10mg/kg劑量ASBTI㈠-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮雜寞1，1-二氧化物(100A)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制劑)的組合以及單獨給予ASBTI24h后的體重變化。圖10表明(1)口服0、0.l、l、10mg/kg劑量的(_)_(3R，5R)-反式_3_丁基_3_乙基-2，3，4，5-四氫-7,8-二甲氧基-5-苯基-1,4-苯并硫氮雜直1，1_二氧化物(100A)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制劑)的組合，對糖尿病db/db小鼠給藥3小時時的血糖水平的比較；和(2)口服0、3、30、100mg/kg劑量的1<4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氫-4-羥基-1，1-二氧化-1-苯并硫雜草-5-基]苯氧基]丁基]4-氮雜-1-氮錨雙環(huán)[2.2.2]辛烷甲磺酸鹽(100B)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制劑)的組合，對糖尿病db/db小鼠給藥3小時時的血糖水平的比較；相對于(3)以0.02,0.2和2mg.kg的劑量皮下推注艾塞那肽(oxenatide)，對糖尿病db/db小鼠給藥3小時時的血糖水平的比較。發(fā)明詳述本文描述在胃腸(GI)道中有活性的頂膜鈉依賴性膽汁轉(zhuǎn)運蛋白(ASBT)或任何有恢復(fù)力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑在介導(dǎo)有需要的個體體重減輕中的用途。在某些實施方案中，這類ASBT抑制劑被系統(tǒng)吸收。在某些實施方案中，這類ASBT抑制劑不被系統(tǒng)吸收。在某些這類實施方案中，這類膽汁鹽轉(zhuǎn)運抑制劑包括預(yù)防、減少或抑制化合物體在內(nèi)系統(tǒng)吸收的部分或基團。在某些實施方案中，化合物上的帶電部分或基團預(yù)防、減少或抑制化合物離開胃腸道并降低源于系統(tǒng)吸收的副作用的風(fēng)險。在某些實施方案中，配制用于遞送至回腸末端的ASBTIs。在某些實施方案中，本文所述的ASBTIs抑制胃腸道末端(例如，回腸末端、結(jié)腸和/或直腸)中有恢復(fù)力的膽汁酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白清除膽汁鹽。在某些實例中，膽汁鹽再循環(huán)的抑制導(dǎo)致在胃腸道末端或其部分(例如，末端小腸和/或結(jié)腸和/或直腸)的內(nèi)腔中更高的膽汁鹽濃度。如本文所用的那樣，胃腸道末端包括自回腸末端至肛門的區(qū)域。在某些實施方案中，末端小腸和/或結(jié)腸和/或直腸中的更高的膽汁鹽濃度調(diào)節(jié)(例如，促進)腸內(nèi)分泌肽在胃腸道末端的分泌。在某些實施方案中，本文所述化合物促進腸內(nèi)分泌肽(例如，GLP-I、GLP-2、泌酸調(diào)節(jié)肽、PYY或它們的組合)自存在于回腸末端、結(jié)腸和/或直腸的L-細胞的分泌。在某些實施方案中，L-細胞腸內(nèi)分泌肽的增強的分泌調(diào)節(jié)(例如，減慢或抑制)胃排空和胃酸分泌。在某些實例中，L-細胞腸內(nèi)分泌肽的增強的分泌介導(dǎo)飽食感。在某些實施方案中，L-細胞腸內(nèi)分泌肽的增強的分泌減少食物攝取，從而介導(dǎo)體重減輕。本文還描述這類化合物減輕或保持個體(例如，對減輕體重、降低體重和/或保持健康體重和生活方式有興趣的個體)體重的用途。在某些實例中，本文所述的化合物用于治療受到被胃腸道末端的L-細胞，包括回腸末端、結(jié)腸和/或直腸中的L-細胞分泌的腸內(nèi)分泌肽調(diào)節(jié)的病癥或疾病。在某些實例中，增強的腸內(nèi)分泌肽分泌(例如，GLP-I分泌的增加)降低血液或血漿葡萄糖水平。在某些實施方案中，本文所述的化合物也用來治療代謝障礙(例如，糖尿病、代謝綜合征等)，因為它們不引起與針對代謝障礙的常規(guī)治療有關(guān)的副作用(例如，體重增加)?；衔镌谀承嵤┓桨钢?，本文提供ASBT抑制劑，其減少或抑制膽汁酸在末端胃腸(GI)道，包括回腸末端、結(jié)腸和/或直腸中的再循環(huán)。在某些實施方案中，ASBTIs被系統(tǒng)吸收。在某些實施方案中，ASBTIs不被系統(tǒng)吸收。在某些實施方案中，本文所述ASBTIs被修飾或取代(例如，被-L-K基團)為非系統(tǒng)的。在某些實施方案中，任何ASBT抑制劑被一個或多個帶電基團(例如，K)和任選地，被一個或多個連接基(例如，L)修飾或取代，其中L和K如本文所定義。在某些實施方案中，適于本文所述方法的ASBTI是式I化合物及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)上的功能衍生物權(quán)利要求1.一種治療方法，其包括a)包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，減少有需要的個體的食物攝??；b)包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，介導(dǎo)有需要的個體的飽食感；c)包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，減少有需要的個體的血液和/或血漿葡萄糖水平；d)包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，治療有需要的個體的代謝障礙；e)包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，減輕有需要的個體的體重；f)包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，刺激有需要的個體的胃腸道末端中的L-細胞；g)包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，增加有需要的個體的胃腸道末端中的L-細胞附近的膽汁酸及其鹽的濃度；h)包括用頂膜鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)接觸個體的回腸末端，促進有需要的個體的腸內(nèi)分泌肽分泌；或者i)它們的任何組合。2.權(quán)利要求1的方法，其中的ASBTI不被系統(tǒng)吸收。3.權(quán)利要求1的方法，其還包括給予選自DPP-IV抑制劑、雙胍、腸降血糖素模擬物、噻唑烷酮、GLP-I或其類似物和TGR5激動劑的第二種藥物。4.權(quán)利要求1的方法，其還包括給予DPP-IV抑制劑。5.權(quán)利要求1的方法，其中的個體是肥胖或病態(tài)超重的個體。6.權(quán)利要求1的方法，其中的個體是糖尿病個體。7.權(quán)利要求1的方法，其中的個體是非糖尿病個體。8.權(quán)利要求1的方法，其中的方法減少有需要的個體的食物攝取。9.權(quán)利要求1的方法，其中的方法介導(dǎo)有需要的個體的飽食感。10.權(quán)利要求1的方法，其中的方法減少有需要的個體的體重。11.權(quán)利要求1的方法，其中的方法促進有需要的個體的腸內(nèi)分泌肽分泌。12.權(quán)利要求11的方法，其中的腸內(nèi)分泌肽是GLP-1、GLP-2、PYY、泌酸調(diào)節(jié)肽，或它們的組合。13.權(quán)利要求1的方法，其中用ASBTI接觸有需要的個體的回腸末端，將個體血液和/或血漿中的GLP-I水平增加到用ASBTI接觸個體回腸末端之前的個體的血液和/或血漿中的GLP-I水平的約2-約6倍。14.權(quán)利要求1的方法，其中用ASBTI接觸有需要的個體的回腸末端，與用ASBTI接觸個體回腸末端之前的個體的血液和/或血漿葡萄糖水平相比，將個體血液和/或血漿中的葡萄糖水平降低至少30%。15.權(quán)利要求1的方法，其中用ASBTI接觸有需要的個體的回腸末端，與用ASBTI接觸個體回腸末端之前的個體的血液和/或血漿葡萄糖水平相比，維持個體降低的血液和/或血漿葡萄糖的水平持續(xù)至少M小時。16.權(quán)利要求1的方法，其中的ASBTI是式I化合物及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)上的功能衍生物17.權(quán)利要求1的方法，其中的ASBTI是式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。18.權(quán)利要求1的方法，其中的ASBTI是式III化合物或其藥學(xué)上可接受的前藥19.權(quán)利要求1的方法，其中的ASBTI是式IV化合物及其鹽20.權(quán)利要求1的方法，其中的ASBTI是式V化合物或根據(jù)其可得到的羧基或羥基形成的藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯或酰胺21.權(quán)利要求1的方法，其中的ASBTI是式VI化合物或藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或這類鹽的溶劑合物，或根據(jù)其可得到的羧基或羥基形成的可體內(nèi)水解的酯，或根據(jù)其可得到的羧基形成的可體內(nèi)水解的酰胺22.權(quán)利要求1的方法，其中的ASBTI在攝取食物前給予。23.權(quán)利要求1的方法，其中的ASBTI在攝取食物前不到約60分鐘給予。24.權(quán)利要求1的方法，其中的ASBTI在攝取食物前不到約30分鐘給予。25.權(quán)利要求1的方法，其中的ASBTI口服。26.權(quán)利要求1的方法，其中的ASBTI作為回腸-ρΗ敏感釋放制劑給予。27.權(quán)利要求1的方法，其中的ASBTI作為腸溶衣制劑給予。28.一種治療肥胖癥或糖尿病的方法，其包括用ASBTI接觸有需要的個體的回腸末端。29.一種預(yù)防或治療充血性心力衰竭、心室功能障礙、中毒性血溶量過多、多囊卵巢綜合征、炎癥性腸病、腸完整性受損、短腸綜合征、胃炎、消化性潰瘍或過敏性腸道疾病的方法，其包括用ASBTI接觸有需要的個體的回腸末端。30.一種預(yù)防或治療放射性腸炎的方法，其包括用ASBTI接觸有需要的個體的回腸末端。全文摘要本發(fā)明提供利用膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑治療肥胖癥和糖尿病的方法。文檔編號A61P3/04GK102316872SQ200980155848公開日2012年1月11日申請日期2009年11月23日優(yōu)先權(quán)日2008年11月26日發(fā)明者A·A·楊,B·格杜林,霍華德·E·格林申請人:薩蒂奧根制藥公司