專利名稱：防止誤用的控釋配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及用于遞送至少一種藥物活性劑的控釋配方，并且更具體地，本發(fā)明涉及一種防止誤用的控釋配方，即使當(dāng)被一分為二或壓碎并暴露于各種介質(zhì)時(shí)，其也能夠保持至少一種藥物活性劑的控釋特性。
背景技術(shù)：
盡管藥物遞送領(lǐng)域已有了顯著發(fā)展，但仍具有對被濫用的藥物的關(guān)注(例如，阿片類止痛劑)。此外，故意或意外誤用這樣的藥物的合法患者數(shù)目代表了嚴(yán)重的醫(yī)療問題。 尤其是，當(dāng)使用控釋配方時(shí)，增加了患者的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@些配方中通常加入了更大量的藥物活性劑從而有利于降低劑量頻率。然而，雖然控釋配方提供了更大的便利性和改善的不利事件情況，但如果控釋機(jī)制以任意方式被破壞，例如，通過意外地咀嚼或磨碎藥片或?qū)λ幤钠渌茐?，或與酒精一起攝入，就會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的問題。在這些情況下，藥物活性劑快速釋放，隨后被快速吸收達(dá)到藥劑的總?cè)談┝康目赡芫哂袧撛诘闹旅院蠊?。雖然已經(jīng)嘗試了多種方法來解決某些藥物的濫用和誤用，包括，例如，使用制止劑 (deterrent)配方、激動(dòng)劑/拮抗劑配方和前藥配方，但至今這些方法的商業(yè)化還是有限的。制止劑配方是含有有害物質(zhì)的配方，如辣椒堿、催吐劑或煙酸。目的是通過施加痛苦或不悅的反應(yīng)，在吸收之前配方被消滅或破壞，從而防止故意濫用。美國專利公開第 2003/0068370號、第2003/0068392號和第2007/0020188號描述了在含有阿片類止痛劑的藥劑中加入令人厭惡的藥劑(例如，苦味劑、刺激劑或催吐劑)。該令人厭惡的藥劑阻止了濫用者擅自改變劑型和此后吸入或注射改變的劑型。這樣配方并未解決這樣的添加劑對意外破壞藥片的合法使用者造成潛在風(fēng)險(xiǎn)的問題。拮抗劑配方含有治療藥物的抑制劑(拮抗劑)。當(dāng)蓋配方被壓碎時(shí)，抑制劑會(huì)抑制或抵消藥物活性劑的作用，從而降低或消除非藥物用途的任意利益。例如，納洛酮與噴他佐辛聯(lián)用(Talwin ，san0fi-Winthr0p銷售)來制止噴他佐辛的注射濫用。納洛酮會(huì)阻斷噴他佐辛與阿片類受體的結(jié)合。類似地，將納洛酮加入含有丁丙諾啡的配方(Temgesic ， Reckitt &Colman銷售)中。另外，納曲酮(其是一種阿片類受體拮抗劑)已被加入到含嗎啡的配方(Embeda ，King Pharmaceuticals, Inc.銷售)中。但是應(yīng)理解，這種方法可能會(huì)使合法患者接觸不必要的藥物并且可能會(huì)由于在經(jīng)胃腸道的正常通過過程中釋放抑制劑而抑制有效治療。這些配方還假設(shè)可實(shí)現(xiàn)有效的抑制(即，激動(dòng)劑和拮抗劑的生物利用度、藥代動(dòng)力學(xué)和相對親和力可以是匹配的從而引起預(yù)期接受者的有效抑制)。例如， 美國專利第3，773，955號和第3，966，940號描述了含有阿片止鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑的組合的配方，其中當(dāng)混合物口服給藥時(shí)，拮抗劑不阻斷治療效果，但是當(dāng)濫用者以壓碎的形式經(jīng)腸胃外給藥時(shí)，拮抗劑就會(huì)阻斷麻醉、安樂感或軀體依賴性。前藥配方依賴于例如在胃腸道中發(fā)現(xiàn)的酶，將前藥體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化成活性藥物。雖然這些配方可防止經(jīng)由靜脈或經(jīng)鼻藥物給藥的安樂感，但是其未能解決與口服給藥后可能的中毒(例如，酒精中毒)相關(guān)的問題。因?yàn)楝F(xiàn)有的技術(shù)具有這樣的限制，因此對于可降低有意濫用和意外誤用含有藥物活性劑配方的風(fēng)險(xiǎn)的防止誤用的控釋配方存在持續(xù)需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分是基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即可以創(chuàng)造一種藥物遞送平臺，其中的組合物是允許配方中的至少一種藥物活性劑即使在被分開(例如，一分為二)或壓碎之后也可受控釋放的口服劑型。該平臺尤其可用于會(huì)被誤用(故意地或無意的，但是在任一情況下都會(huì)造成傷害)、濫用和/或治療指數(shù)窄的藥物活性劑的給藥。會(huì)被有害誤用或?yàn)E用的藥劑包括，例如鎮(zhèn)痛劑(例如，阿片類鎮(zhèn)痛劑)、安眠劑、抗焦慮劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ藥劑、和呼吸刺激劑。具有窄治療指數(shù)藥物的實(shí)例包括茶堿、碳酸鋰、和地高辛。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于口服給藥至少一種藥物活性劑的固體組合物(口服劑型)。該組合物包含(a)第一層，包含其中具有至少一種藥物活性劑的第一類群控釋微粒；(b)第二層，包含設(shè)置于其中的藥物活性劑；和(C)超吸收材料，設(shè)置于第一層、第二層中、或設(shè)置于第一層和第二層二者中。在另一方面，本發(fā)明提供了用于口服給藥至少一種藥物活性劑的固體組合物(口服劑型)。該組合物包含(a)第一層，包含超吸收材料和其中具有至少一種藥物活性劑的第一類群控釋微粒；和(b)第二層，包含設(shè)置于其中的藥物活性劑。在每一個(gè)前述方面中，當(dāng)組合物完整地暴露于水性環(huán)境時(shí)，第二層中的藥物活性劑以比第一層中的藥物活性劑更快的速率釋放。至少一種藥物活性劑延長的時(shí)間段內(nèi)從完整配方釋放(例如，至少6小時(shí)，至少8小時(shí)，至少12小時(shí)，至少18小時(shí)，或至少M(fèi)小時(shí))。 在某些實(shí)施方式中，至少50 %，優(yōu)選60 %，更優(yōu)選70 %，甚至更優(yōu)選80 %的至少一種藥物活性劑被阻止從完整配方基本上立即釋放(例如，30分鐘內(nèi))。此外，當(dāng)組合物被壓碎并暴露于水性環(huán)境時(shí)，超吸收材料發(fā)生溶脹從而產(chǎn)生堅(jiān)硬的剛性凝膠，其捕獲基本保持完整的微粒。因此，除了由微粒本身提供的控釋特性之外，取決于其組成的硬凝膠可提供其中至少一種藥物活性劑的受控釋放。根據(jù)濫用的模式，本發(fā)明的組合物對于濫用者產(chǎn)生不快的感覺，使其難于提取藥物活性劑，和/或防止劑量傾卸 (dose dumping)。例如，當(dāng)超吸收材料形成的硬凝膠被壓碎和鼻孔吸入時(shí)會(huì)產(chǎn)生令人不快的感覺。此外，如果該超吸收材料被壓碎或暴露于提取介質(zhì)，能夠吸收所有的提取介質(zhì)。產(chǎn)生的凝膠難于通過注射器針頭推進(jìn)。此外，當(dāng)微?；蛭⒘：湍z的組合被壓碎并給藥時(shí)保持藥物活性劑的受控釋放，并且降低或消除劑量傾卸的可能性。在某些實(shí)施方式中，至少 50 %，優(yōu)選60 %，更優(yōu)選70 %，甚至更優(yōu)選80 %的至少一種的藥物活性劑被阻止從配方基本上立即釋放(例如，30分鐘內(nèi))。因此，即使該配方已破壞或被壓碎，本發(fā)明的組合物也能夠防止在水、醇類(例如，乙醇)和各種PH的其他介質(zhì)中發(fā)生劑量傾卸。第一層中的藥物活性劑和第二層中的藥物活性劑可以是相同的。可替代地，它們可以是不同的，從而第一藥物活性劑存在于第一層中的微粒內(nèi)，不同的第二藥物活性劑存在于第二層中。此外，第一層還可包括其他的藥物活性劑，其可以是游離的形式或存在于微粒內(nèi)。此外，設(shè)置于第二層中的藥物活性劑可以存在于第二類群的控釋微粒中。組合物是多層的，可包括兩層、三層、四層或更多個(gè)不同的層。在一個(gè)實(shí)施方式中， 第一層鄰近第二層。依此，這兩層可形成雙層組合物。在另一實(shí)施方式中，組合物包括第三層，其可鄰近第一層，鄰近第二層，或位于第一層和第二層之間。第二層中存在的至少一種藥物活性劑最初以比第一層中的藥物活性劑更快的速率釋放(例如，在暴露于水性環(huán)境之后的15分鐘內(nèi)或30分鐘內(nèi))。這可以通過多個(gè)方法實(shí)現(xiàn)。例如，第一層中的藥物活性劑設(shè)置于控釋微粒中，而第二層中的藥物活性劑不存在于控釋微粒中或不與控釋微粒相連。此外，第一層可包含第一控釋基質(zhì)，而第二層可包含立即釋放基質(zhì)?？商娲?，第一層可包含第一控釋基質(zhì)，而第二層包含不同的第二控釋基質(zhì)，其中第一控釋基質(zhì)具有比第二控釋基質(zhì)更慢的釋放動(dòng)力學(xué)。應(yīng)該理解，特定劑型可根據(jù)藥物活性劑或要被遞送的藥劑和每一種藥物活性劑理想的釋放曲線進(jìn)行變化。多種超吸收材料可用于本發(fā)明的實(shí)施中。該超吸收材料可以是聚合物，其可包括， 例如，多糖、多糖衍生物、和合成聚合物。示例性聚合物包括，例如，淀粉接枝共聚物、交聯(lián)羧甲基纖維素衍生物、交聯(lián)羥丙基二淀粉磷酸酯、水解淀粉-丙烯腈接枝共聚物和中性淀 i)" - 1 ^ (neutralized starch-acrylic acid graft copolymer) ,MWM 酸、聚丙烯酰胺甲基丙磺酸、聚乙烯基醋酸、聚乙烯基磷酸、聚乙烯基磺酸、異丁烯-馬來酸酐共聚物、羧甲基纖維素、褐藻酸、角叉菜膠(canageenan)、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚乙烯胺、聚二丙烯基二甲基氫氧化銨、聚丙烯酰胺基丙基三甲基氫氧化銨、聚氨基丙醇乙烯醚、 聚烯丙胺、殼聚糖、聚賴氨酸、多谷氨酰胺、聚卡波非、聚卡波非鈣、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸、和它們的混合物。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該超吸收材料是聚卡波非。超吸收材料可構(gòu)成其存在的層(例如，第一層、第二層、或同時(shí)包括第一層和第二層或可選的第三層)的約至約70% (w/w)，或其存在的層(例如，第一層、第二層、或同時(shí)包括第一層和第二層或可選的第三層)的約4%至約50% (w/w) 0如上文討論的，第一層、第二層、或第一層和第二層同時(shí)還可包含控釋劑。示例性的控釋劑包括，例如，醋酸琥珀酸酯(acetate succinate)、聚乙烯基衍生物、聚氧乙烯、聚丙烯酸、改性淀粉、交聯(lián)高直鏈淀粉、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素、微晶纖維素、羧甲基乙基纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、泊洛沙姆、聚維酮、褐藻酸、海藻酸鈉、聚乙二醇、聚乙二醇藻酸鹽、樹膠(例如，黃原膠)、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸酐的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸或其乙酯、異丙酯、正丁酯的共聚物、玉米蛋白、和前述任意的混合物。此外，第一層、第二層或第一層和第二層二者可還包含稀釋劑、潤滑劑、助流劑、或它們的混合物。第二層還可包含崩解劑。優(yōu)選第一層不包含崩解劑，因?yàn)楫?dāng)完整的組合物暴露于水性環(huán)境時(shí)，第一層中的崩解劑會(huì)造成第一層崩解，從而致使該超吸收材料過早地發(fā)生溶脹并且產(chǎn)生硬凝膠。應(yīng)當(dāng)理解，組合物還可包含包衣，其包封第一層和第二層。包衣可以是非功能性的 (美觀包衣)或是功能性包衣。示例性功能性包衣包括控釋包衣(例如，緩釋包衣，如腸溶衣)、隔氣層或掩味包衣。控釋包衣可包括控釋劑和/或可以是控釋膜包衣。第一層中存在的和第二層中可選地存在的控釋微粒可包含控釋劑(例如， Labopharm, Inc.，Laval5Canada的以商品名為CONTRAMID 出售的交聯(lián)高直鏈淀粉)， 其控制其中存在的和/或控釋包衣或薄膜中存在的藥物活性劑的釋放。微粒的平均直徑范圍為約1 μ m至約1000 μ m。由于微粒的尺寸小且曲率半徑大，因此如果配方被粉碎，例如通過常規(guī)的藥丸粉碎器或夾在湯匙之間或用研杵和研缽，微?？煽箟核?。在一個(gè)實(shí)施方式中， 微粒的平均直徑范圍為約200 μ m至約900 μ m,或約300 μ m至約800 μ m。在某些情況下， 微粒的平均直徑為約700 μ m。在另一實(shí)施方式中，控釋微粒的平均直徑范圍為約1 μ m至約 400 μ m，約5 μ m至約300 μ m,或約10 μ m至約200 μ m。微粒的平均直徑可以為約100 μ m。 第一層和可選地第二層中包括的控釋微?？赏扛灿幸粚踊蚨鄬涌蒯屇?。本發(fā)明的組合物具有某些特性。例如，在某些實(shí)施方式中，當(dāng)該組合物被壓碎并暴露于在37°C下以IOOrpm攪拌30分鐘的U. S. P I型裝置中的900ml水時(shí)，少于按重量計(jì)約 50%或可選地少于按重量計(jì)約25%的在其被壓碎之前原始存在于組合物中的藥物活性劑被釋放到水中。可替代地或另外，當(dāng)該組合物被壓碎并暴露于在37°C下以IOOrpm攪拌30 分鐘的U. S. PI型裝置中的900ml含有60% (ν/ν)乙醇的含水溶液時(shí)，少于按重量計(jì)約50% 或可選地少于按重量計(jì)約25%的在其被壓碎之前原始存在于組合物中的藥物活性劑被釋放到該含水溶液中。應(yīng)理解，本發(fā)明的口服劑型可以是膠囊劑、囊片、丸劑或壓制片劑。在另一方面，本發(fā)明提供了對哺乳動(dòng)物，例如人，提供藥物活性劑的受控釋放的方法。該方法包括向需要藥物活性劑的個(gè)體口服給藥一種或多種本文所述的控釋組合物。


通過以下的優(yōu)選實(shí)施方式的描述，如

的，本發(fā)明的前述和其他目標(biāo)、特征和優(yōu)勢會(huì)變得顯而易見。相似的參考元素說明了對應(yīng)附圖中的相同特征。附圖不一定是成比例的，重點(diǎn)在于說明本發(fā)明的原理，其中圖1示出了示例性防止誤用、控釋組合物的示意性圖示。在圖IA和圖IB中，該組合物是不具有包衣的雙層；在圖IC和圖ID中，組合物是具有包衣的雙層。在圖IA和圖IC 中，含有藥物活性劑的控釋微粒設(shè)置于第一層內(nèi)(圖IA和圖1C)，并且相同或不同的藥物活性劑設(shè)置于雙層組合物的第二層內(nèi)。在圖IB和圖ID中，該雙層組合物的第二層還包括含有與設(shè)置于第一層內(nèi)的微粒中的藥物活性劑相同或不同的藥物活性劑的微粒。圖2示出了示例性防止誤用、控釋組合物的示意性圖示，其與圖IC和圖ID中顯示的相似，除了包衣是功能性包衣，例如，可通過以下的一種或多種-控釋膜、控釋劑和控釋微粒得到的控釋包衣。在圖2Α中，含有藥物活性劑的控釋微粒設(shè)置于第一層內(nèi)，在圖2Β中， 控釋微粒同時(shí)存在于第一層和第二層內(nèi)。圖3Α和圖;3Β是示出了鹽酸羥考酮(圖3Α)和醋氨酚(圖3Β)來自U. S. P. III型裝置中的本發(fā)明的完整的示例性控釋配方體外溶解曲線的圖示。圖3Α示出了鹽酸羥考酮在ρΗ6. 8的磷酸鉀緩沖液中12小時(shí)的(_Δ-)、ρΗ 1.2的0· IM鹽酸中的12小時(shí)的(_·_)、 pHl. 2的0. IM鹽酸中1小時(shí)隨后在pH 6. 8的磷酸鉀緩沖液中11小時(shí)(_ ■ _)、和40%乙醇 (_▼_)的釋放曲線。圖;3B示出了醋氨酚在pH 6. 8的磷酸鉀緩沖液中的12小時(shí)的(-Δ-)、pH 1. 2的0. IM鹽酸中的12小時(shí)的(-·_)、pH 1. 2的0. IM鹽酸中1小時(shí)隨后在pH 6. 8 的磷酸鉀緩沖液中11小時(shí)(-■ _)、和40%乙醇(-▼-)的釋放曲線。圖4A和圖4B是示出了鹽酸羥考酮在pH 6. 8的磷酸鉀緩沖液中來自U. S. P. I型裝置中的三組本發(fā)明的示例性控釋配方的半片(圖4A)和四分之一片(圖4B)的體外溶解曲線的圖示。圖5A和圖5B是示出了醋氨酚在pH 6. 8的磷酸鉀緩沖液中從U. S. P. I型裝置中的三組本發(fā)明的示例性控釋配方的半片(圖5A)和四分之一片(圖5B)的體外溶解曲線的圖示。圖64和圖68是示出了鹽酸羥考酮(圖6幻和醋氨酚(圖68)來自仏5. I型裝置中的本發(fā)明的壓碎的示例性控釋配方體外溶解曲線的圖示。圖6A示出了鹽酸羥考酮在 PH 3. 0的酸化的磷酸鉀水溶液中(-□ -)、pH 6. 8的磷酸緩沖液中(-▲ -)、pH 10. 0的堿化磷酸鉀水溶液中(-O -)、水(-· -)、20%乙醇(-· ·)、和40%乙醇(- -)中的釋放曲線。圖6B示出了醋氨酚在pH 3. 0的酸化的磷酸鉀水溶液中(-□_)、pH 6. 8的磷酸鉀緩沖液中(-▲ “)、PH 10. 0的堿化磷酸鉀水溶液中(-O -)和、水(-·-)中的釋放曲線。圖7A和圖7B示出了鹽酸羥考酮(圖7A)和醋氨酚(圖7B)來自U. S. P. II型裝置中的本發(fā)明的完整的示例性控釋配方體外溶解曲線的圖示。圖7A示出了鹽酸羥考酮在 pH 1. 2的0. IM鹽酸中12小時(shí)(-· -)、pH 6. 8的磷酸鉀緩沖液中12小時(shí)(-O -)、和pH 1. 2的0. IM鹽酸中1小時(shí)隨后在pH 6. 8的磷酸鉀緩沖液中11小時(shí)(_ ■ _)的釋放曲線。 圖7B示出了醋氨酚在pH 1. 2的0. IM鹽酸中12小時(shí)(_·_)、pH 6. 8的磷酸鉀緩沖液中 12小時(shí)(-Δ-)、*ρΗ 1.2的0. IM鹽酸中1小時(shí)隨后在ρΗ6. 8的磷酸鉀緩沖液中11小時(shí) (-■“)的釋放情況。圖8Α和圖8Β是示出了鹽酸羥考酮(圖8Α)和醋氨酚(圖8Β)來自U. S. P. I型裝置中的本發(fā)明的壓碎的示例性控釋配方體外溶解曲線的圖示。圖8Α示出了鹽酸羥考酮在 PH 6. 8磷酸鉀緩沖液中(-Δ-)、和pH 1.2的0. IM鹽酸中(-·-)的釋放曲線。圖8Β示出了醋氨酚在ΡΗ6. 8磷酸鉀緩沖液中(-Δ-)、*ρΗ 1.2的0. IM鹽酸中(-·-)的釋放曲線。圖9是示出了含有20mg鹽酸羥考酮/650mg醋氨酚的具有包衣的雙層實(shí)施方式的體外溶解曲線的圖示，其中在轉(zhuǎn)速為IOOrpm的U. S. P. III型裝置中測量羥考酮的釋放12 小時(shí)、在pH 1.2的0. IM鹽酸中1小時(shí)、然后在pH 6. 8的磷酸鉀緩沖液中11小時(shí)。圖IOA和圖IOB是示出了鹽酸羥考酮(圖10A)和醋氨酚(圖10B)來自U. S. P. III 型裝置中的本發(fā)明的完整的示例性控釋配方體外溶解曲線的圖示。圖IOA示出了鹽酸羥考酮在PH 6. 8的磷酸鉀緩沖液中(-·-)的釋放曲線。圖IOB示出了醋氨酚在pH 6. 8的磷酸鉀緩沖液中(-·_)的釋放曲線。圖IlA和圖IlB是示出了鹽酸羥考酮(圖11A)和醋氨酚(圖11B)來自U. S. P. I 型裝置中的本發(fā)明的壓碎的示例性控釋配方體外溶解曲線的圖示。圖IlA示出了鹽酸羥考酮在PH 6. 8的磷酸鉀緩沖液中(-·-)的釋放曲線。圖IlB示出了醋氨酚在pH 6. 8的磷酸鉀緩沖液中(-·_)的釋放曲線。圖12是示出了哌醋甲酯在pH 3.5的酸化水中從U. S. P II型裝置中的四種本發(fā)明的完整的示例性控釋配方體外溶解曲線的圖示。
圖13A和圖1 是示出了鹽酸羥考酮(圖13A)和醋氨酚(圖13B)在pH 6.8的磷酸緩沖液中從U. S. P III型儀器中的三種本發(fā)明的完整的示例性控釋配方體外溶解曲線的圖示。圖14A和圖14B是示出了鹽酸羥考酮(圖14A)和醋氨酚(圖14B)在pH 1.2(-·-)、ρΗ 6.8(-口-)和？!1 ΙΟ(-Τ-)的磷酸鉀緩沖液中，水(-▲-)和40%乙醇 (- -)從U. S. P I型裝置中的本發(fā)明的未包衣的壓碎的示例性控釋配方體外溶解曲線的圖示。圖15A和圖15B是示出了鹽酸羥考酮(圖15A)和醋氨酚(圖15B)來自U. S. P III型裝置中的本發(fā)明的完整的和二等分的示例性控釋配方體外溶解曲線的圖示。圖15A 示出了完整藥片中的鹽酸羥考酮在PH 6.8的磷酸緩沖液中(-■_)、完整藥片在40%乙醇中(- _)、二等分藥片在PH 6. 8的磷酸緩沖液中(-·_)、和二等分藥片在40%乙醇中(-Δ-)的釋放曲線。圖15B示出了完整藥片中的醋氨酚在ρ H 6.8的磷酸緩沖液中 (-■-)、完整藥片在40%乙醇中(- _)、二等分藥片在pH 6. 8的磷酸緩沖液中(-·-)、 和二等分藥片在40%乙醇中(-Δ-)的釋放曲線。圖16是示出了鹽酸羥考酮(-·-)和醋氨酚(-〇_)在pH 1. 2的酸介質(zhì)中1小時(shí)，隨后在PH 6.8的磷酸緩沖液中11小時(shí)測量的來自U. S. P III型裝置中的本發(fā)明的完整的示例性控釋配方體外溶解曲線的圖示。圖17是示出了鹽酸羥考酮(-·-)和醋氨酚(-〇-)在去離子水中測量的來自 U. S. P I型裝置中的本發(fā)明的壓碎的示例性控釋配方體外溶解曲線的圖示。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明部分是基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即可以產(chǎn)生一種使藥物組合物比其他的控釋組合物更不易于被故意濫用和偶然的誤用，且同時(shí)不含有毒的添加物、活性成分拮抗劑、前藥等的控釋平臺。當(dāng)患者或照料者將藥品弄成兩半從而更易于吞咽藥片而將藥片一分為二(碎成兩半)時(shí)，該配方保持其控釋性能。即使當(dāng)被壓碎時(shí)，本發(fā)明的組合物也能防止劑量傾卸，因?yàn)樵摻M合物中所包含的微?；颈３滞暾⑶冶３制淇蒯屝阅?。由于形成了硬凝膠， 該被壓碎的配方不容易通過靜脈內(nèi)注射給藥，并且如果將其壓碎并且鼻部給藥，其溶脹會(huì)產(chǎn)生不舒服的感覺。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了控釋多層組合物，包括(a)第一層，包含其中具有至少一種藥物活性劑的第一類群控釋微粒；(b)第二層，包含設(shè)置于其中的藥物活性劑；和(C) 超吸收材料(例如，聚卡波非)，設(shè)置于第一層、第二層中、或設(shè)置于第一層和第二層二者中。在另一方面，本發(fā)明提供了一種控釋多層組合物，包括(a)包括超吸收材料(例如，聚卡波非)和其中具有至少一種藥物活性劑的多個(gè)控釋微粒的第一層。第二層包含與第一層的微粒中的藥物活性劑相同或不同的藥物活性劑。在本發(fā)明的每一方面，第一層和第二層可包封有非功能性包衣或功能性包衣。當(dāng)組合物被壓碎時(shí)，微?；颈３滞暾⑶铱刂破渲械乃幬锘钚詣┑尼尫挪⑶曳乐箘┝績A卸。如本文中所使用的，術(shù)語“劑量傾卸”被理解為表示藥物活性劑的不受控制的釋放，其中配方中至少80%的藥物活性劑在30分鐘內(nèi)被釋放(可被用于將配方的特征描述為速釋配方的說明)。圖1和圖2示出了本發(fā)明的口服劑型的某些實(shí)施方式。每一示例性配方包含具有第一層20和第二層30的雙層組合物10。在每一個(gè)配方中，第一層含有包含藥物活性劑的多個(gè)控釋微粒40。每一個(gè)配方的第二層含有第二藥物活性劑50，其可以與第一層中的微粒中存在的藥物活性劑相同或不同。第一層或第二層或第一層和第二層可同時(shí)含有超吸收材料。在圖IB和圖ID中，第二層也含有控釋微粒40’，其與第一層10中的微粒40相同或不同。在圖IA和圖IB所示的實(shí)施方式中，雙層是不具有包衣的；但是，在圖IC和圖ID所示的實(shí)施方式中，雙層被包封在包衣中，例如，非功能性(美觀)包衣。圖2A和圖2B所描述的實(shí)施方式與圖IC和圖ID描述的相似，除了包衣60是功能性包衣之外。如圖所示，該包衣是由控釋膜限定的控釋包衣，或者是含有控釋劑和/控釋微粒40”的包衣，控釋微粒40” 可以與第一層中的控釋微粒40或第二層30中的可選的控釋微粒40’相同或不同。在圖 1和圖2所示的每一個(gè)實(shí)施方式中，微粒控制活性成分的釋放，不管藥片是否是完整的或被破壞的(例如，通過一分為二或壓碎)。此外，應(yīng)理解每一幅圖中描述的原理可存在于含有超過兩層的多層劑型中。在一個(gè)實(shí)施方式中，第一層20是控釋層，其中微粒40使藥物活性劑可從配方長期受控釋放。層20也可包括或限定控釋基質(zhì)。層20、層30或?qū)?0和層30中的超吸收材料也表現(xiàn)出緩慢釋放藥物活性劑，通過暴露于含水介質(zhì)具有最小的溶脹。但是，當(dāng)組合物被壓碎時(shí)，超吸收材料的更多表面積被暴露，從而其發(fā)生快速溶脹從而通過與水性溶劑接觸而形成硬凝膠。在一個(gè)實(shí)施方式中，第二層30是速釋層，其可以使第二藥物活性劑50快速分解和釋放。藥劑50可以與藥劑40相同或不同。第二層也可含有微粒40’，其會(huì)提供相對于藥劑50延遲的藥物活性劑的釋放。在另一實(shí)施方式中，組合物10可具有含有微粒40”的包衣60。正常使用中，壓縮多層組合物10具有的硬度范圍是，例如，約100N至約500N，從而防止第一層20、第二層30或第一層20和第二層30中存在的超吸收材料吸收水性溶劑。因此，即使當(dāng)該組合物與水性溶劑結(jié)合時(shí)，也能夠保持充分的完整性，從而防止大部分超吸收材料發(fā)生溶脹并破壞多層組合物的完整性。此外，產(chǎn)生的硬度使組合物難以被壓碎。當(dāng)與水性溶劑結(jié)合時(shí)，溶劑同時(shí)逐漸滲入第一層20和第二層30，第二層30中的藥物活性劑比第一層20中的微粒中的藥物活性劑更快地被初始釋放。本文中所使用的術(shù)語“初始釋放”表示在組合物暴露于水性溶劑后的15分鐘或30分鐘內(nèi)至少一種藥物活性劑被釋放。但是， 當(dāng)被壓碎并暴露于水溶劑時(shí)，超吸收材料發(fā)生溶脹從而形成包裹微粒的硬凝膠。應(yīng)理解，該微粒是控制其中的藥物活性劑釋放的基本機(jī)制。但是，圍繞微粒形成的硬質(zhì)凝膠，和組合物的其他成分一起，也可賦予除了微粒提供的以外的控釋特性?？紤]到本文所述的組合物可用于遞送一種或多種(例如，兩種、三種、四種或更多種)藥物活性劑。對于圖1和2描述的所有實(shí)施方式，應(yīng)理解，例如，第一層20中的微粒40 可含有與第二層30中的藥物活性劑50相同的藥物活性劑。因此，這樣的雙層組合物可產(chǎn)生理想的釋放情況，例如，從第二層30快速初始釋放，隨后為從第一層20較慢的隨之釋放。 或者，第一層中的微粒40中的藥物活性劑可與第二層中的游離藥物活性劑50不同。例如， 第一層中的微粒40中的藥物活性劑可以是羥考酮，而第二層30中的游離藥物活性劑50可以是醋氨酚。此外，應(yīng)理解，第二層中相同的藥物活性劑(例如，醋氨酚)也可以以游離的形式(即，未被包括在微粒中或與微粒相連)存在于第一層中。在實(shí)施例1和2中描述了這樣的實(shí)施例，其中第一層中的微粒含有羥考酮，醋氨酚以游離的形式同時(shí)存在于第一層禾口第一層。此外，考慮到圖1和圖2描述的雙層中，第一層20可包含或限定控釋基質(zhì)，而第二層30可限定速釋基質(zhì)?；蛘?，第一層20和第二層30可同時(shí)包含或確定兩種不同的控釋基質(zhì)。此外，組合物還可包含非功能性或美觀包衣(見，圖IC和圖1D)或功能性包衣(見，圖 2A和圖2B)。但是，應(yīng)理解組合物可根據(jù)要釋放什么藥物活性劑或藥劑和每一藥劑需要什么樣的釋放曲線來進(jìn)行變化。在完整組合物的情況下，當(dāng)暴露于水性環(huán)境(例如，含有至少10% (ν/ν)水的溶液)時(shí)，第二層中的藥物活性劑被以比第一層中的藥物活性劑更快的速率初始釋放(例如， 暴露于水性溶劑后的15分鐘或30分鐘內(nèi))。經(jīng)過長期(例如，至少6小時(shí)，至少8小時(shí)，至少12小時(shí)，至少18小時(shí)或至少M(fèi)小時(shí))從完整配方釋放至少一種藥物活性劑。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)暴露于提取介質(zhì)時(shí)(例如，水，PH為1.2至6. 8的含水溶液，和不同的乙醇介質(zhì)(例如，含有20 %乙醇、40 %乙醇、60 %乙醇或80 %乙醇的水和100 %乙醇)，至少50 %， 優(yōu)選60 %，更優(yōu)選70 %，甚至更優(yōu)選80 %的至少一種藥物活性劑被阻止從完整配方基本快速釋放(例如，30分鐘內(nèi))。當(dāng)本發(fā)明的口服劑型被一分為二時(shí)，例如，沿中軸二等分，當(dāng)患者將藥片分成兩半從而易于吞咽時(shí)會(huì)發(fā)生，第一層和/或第二層被破壞從而暴露更多的超吸收材料。但是，基于第一層的硬度，只有少量的超吸收材料發(fā)生溶脹，將藥片一分為二所得到的部分保持其完整性。因此，本發(fā)明的組合物的一分為二的部分具有與完整組合物基本相同的藥物活性劑釋放曲線。例如，在實(shí)施例1和圖3-5中說明了這些原理，其中超吸收材料設(shè)置于第一層中。此外，即使是被一分為二時(shí)，本發(fā)明的配方也可使藥物活性劑經(jīng)過至少6小時(shí)，至少12 小時(shí)，至少18小時(shí)或經(jīng)過至少M(fèi)小時(shí)釋放。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)暴露于提取介質(zhì)時(shí)(例如，水，ρΗ為1.2至6. 8的含水溶液，和不同的乙醇介質(zhì)(例如，含有20%乙醇、40%乙醇、 60 %乙醇或80 %乙醇的水和100 %乙醇)，至少50 %，優(yōu)選60 %，更優(yōu)選70 %，甚至更優(yōu)選 80%的至少一種藥物活性劑被阻止從完整配方基本快速釋放(例如，30分鐘內(nèi))。當(dāng)本發(fā)明的口服劑型被壓碎(例如，通過市售的藥片壓碎器從而將配方分成至少 10個(gè)或更多個(gè)顆粒)然后暴露于水性環(huán)境時(shí)，超吸收材料快速發(fā)生溶脹(例如，約30秒內(nèi)) 從而產(chǎn)生帶有微粒的硬凝膠。部分基于其尺寸小(曲率半徑大)，微?？箟核檫^程并且基本保持完整。如果被壓碎的組合物被鼻孔吸入并且在鼻孔內(nèi)形成凝膠，該硬凝膠會(huì)產(chǎn)生令人不快的感覺。該過程具有的優(yōu)勢是，通過防止活性成分被吸收到血管中所需要的鼻分泌物經(jīng)該途徑中毒的超吸收材料吸收。同樣，如果組合物被壓碎并且暴露于提取藥物活性劑的水性環(huán)境時(shí)，核中的超吸收材料可吸收提取介質(zhì)，留下很少量或沒有提取介質(zhì)用于給藥。此外，在該過程中形成的硬凝膠不能從注射器針頭抽出或通過注射器針頭。在組合物具有控釋包衣的情況下，通過壓碎會(huì)破壞包衣。但是微粒仍然可以控釋藥物活性劑并且防止藥物活性劑從配方中被基本迅速釋放(即，微粒提供藥物活性劑的受控釋放)并且形成凝膠從而捕獲微粒。例如，至少50%，優(yōu)選60%，更優(yōu)選70%，甚至更優(yōu)選80%的至少一種藥物活性劑被阻止從配方基本快速釋放(例如，30分鐘內(nèi))(參見圖6Α， 其在實(shí)施例1中進(jìn)行了討論)。因此，本發(fā)明防止在水、20%乙醇、40%乙醇和60%乙醇中的劑量傾卸，即使是配方已破碎或被粉碎也是如此。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物當(dāng)被壓碎并暴露于在37°C下以IOOrpm攪拌 30分鐘的U. S. P I型裝置中的900mL的水時(shí)，少于按重量計(jì)約50%，少于約45%，少于約 40%，少于約35%，少于約30%，少于約25%或少于約20 %的原始存在于配方中的至少一種藥物活性劑在其被壓碎前被釋放至水中。在某些其他的實(shí)施方式中，當(dāng)本發(fā)明的配方被壓碎并暴露于在37°C下以IOOrpm攪拌30分鐘的U. S. P I型裝置中的900mL的含有60% (ν/ν)的含水溶液時(shí)，少于按重量計(jì)約50 %，少于約45 %，少于約40 %，少于約35 %，少于約30%，少于約25%或少于約20%的在其被壓碎前原始存在于配方中的至少一種藥物活性劑被釋放至含水溶液中。在以下部分中討論了本發(fā)明的配方的每一個(gè)成分。Α.多層成分的考虎理解了多層可包括兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)不同的層。在一個(gè)實(shí)施方式中，多層是雙層，其中第一層和第二層彼此鄰近。在另一實(shí)施方式中，組合物可包括第三層，其可鄰近第一層，鄰近第二層或位于第一層和第二層之間。第一層包括第一類群的控釋微粒，其中具有至少一種藥物活性劑。第二層包括設(shè)置于其中的藥物活性劑，其可與第一層的微粒中的藥物活性劑相同或不同。第一層、第二層，第一層和第二層同時(shí)，或可選地第三層可包括超吸收材料。第二層中的藥物活性劑以比第一層中的微粒內(nèi)的藥物活性劑更快的速度被初始釋放。這可以以多種不同的方式實(shí)現(xiàn)， 可包括在第一層但是不在第二層中的微粒中具有至少一種藥物活性劑。此外，第一層可包括控釋劑或確定控釋基質(zhì)，而第二層可確定速釋基質(zhì)。或者，第一層和第二層可同時(shí)包括控釋劑或確定控釋基質(zhì)，但是可選擇每一層的組合物從而藥物活性劑從第二層以比從第一層更快的速度被初始釋放。本文所用的術(shù)語“超吸收材料”被理解為表示吸收溶劑的任意材料，例如，1克的材料吸收至少30mL，更優(yōu)選50mL的溶劑，其通過吸收溶劑膨脹從而產(chǎn)生水合凝膠(水凝膠)。 一般，可用的超吸收材料當(dāng)暴露于含水介質(zhì)時(shí)(例如，水)，吸收超過自身重量的10-15倍的水，如至少查過30倍，更優(yōu)選50倍。在某些實(shí)施方式中，超吸收材料是聚合物?？赏ㄟ^多糖衍生物或交聯(lián)聚電解質(zhì)制造超吸收材料。多糖超吸收材料包括，但不限于，淀粉接枝共聚物、交聯(lián)羧甲基纖維衍生物、水解淀粉-丙烯腈接枝共聚物和中和淀粉-丙烯酸接枝共聚物。交聯(lián)聚電解質(zhì)可含有如羧基、磺酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、 胺、亞胺、氨基、季胺或其混合物的官能團(tuán)。聚電解質(zhì)聚合物的實(shí)施例包括，但不限于，聚丙烯酸、聚丙烯酰胺甲基丙磺酸、聚乙烯基醋酸、聚乙烯基磷酸、聚乙烯基磺酸、異丁烯-馬來酸酐共聚物、羧甲基纖維素、褐藻酸、角叉菜膠、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚乙烯胺、聚二丙烯基二甲基氫氧化銨、聚丙烯酰胺基丙基三甲基氫氧化銨、聚氨基丙醇乙烯醚、聚烯丙胺、殼聚糖、聚賴氨酸、多谷氨酰胺、以及它們的共聚物或混合物的鹽或部分鹽。示例性超吸收材料可包括選自由聚卡波非、聚卡波非鈣、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸和其混合物構(gòu)成的組中的聚合物。聚卡波非是能夠吸收和保持大量水的超吸收聚合物。聚卡波非是與聯(lián)乙烯乙二醇交聯(lián)的高分子量丙烯酸聚合物，由Lubrizol Corporation OH, USA以商品名NOVEON AA-I銷售。應(yīng)了解1克的聚卡波非吸收約62克的水。聚卡波非是穩(wěn)定的，在正常的條件下不會(huì)發(fā)生水解或氧化?？墒褂镁劭úǚ堑拟}鹽(聚卡波非鈣)，Lubrizol Corporation 0H，USA市售的商品名NOVEON CA-l或CA-2。其他的示例性超吸收材料包括，但不包括，例如Lubrizol Corporation, OH, USA的Carbopol 71G、 Carbopol 97 IP、Carbopol 974。超吸收材料提供了兩個(gè)功能。第一，當(dāng)含有超吸收材料(例如，聚卡波非)的組合物被壓碎并且與溶劑(例如，水)結(jié)合用于非腸道給藥時(shí)，超吸收材料快速吸收水，溶脹并且形成硬凝膠，從而防止注射。此外，根據(jù)添加的溶劑量，所有的溶劑可被吸收，不留下可被給藥的殘余溶劑。第二，如果組合物被壓碎并且吸入鼻內(nèi)，超吸收材料吸收鼻內(nèi)的液體造成超吸收材料溶脹。不僅該溶脹引起不快，而且防止配方中的藥物被迅速釋放(例如，小于30 分鐘內(nèi))。一般，第一層中的超吸收材料的比例在第一層的約(w/w)至約70% (w/w)之間變化，更優(yōu)選第一層的約2% (w/w)至約50% (w/w)之間。此外，第一層中的超吸收材料在最終的完整組合物的約3% (w/w)至約20% (w/w)之間變化，更優(yōu)選最終的完整組合物的約4% (w/w)至約14% (w/w)之間，更優(yōu)選最終的完整組合物的約4% (w/w)至約10% (w/w)之間。在以下的C部分中描述了示例性控釋微粒的組成和其制造方法。除了超吸收材料和微粒，第一層可選地還包括或確定了控釋基質(zhì)。此外，根據(jù)環(huán)境，第二層可選地還包括或確定了速釋基質(zhì)或控釋基質(zhì)。應(yīng)理解可被用于產(chǎn)生合適的控釋基質(zhì)的材料包括，例如，乙酰琥珀酸，聚乙烯衍生物(例如，聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯和丁烯酸、聚乙烯吡咯烷酮)，聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酸、多糖(例如，改性淀粉、交聯(lián)高直鏈淀粉、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素和纖維素衍生物(例如，微晶纖維素、羧甲基乙基纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、偏苯三酸醋酸纖維素)，聚甲基乙烯醚和丙二酸酐的共聚物，聚甲基乙烯醚和丙二酸酐或其乙酯、異丙酯、正丁酯的共聚物，玉米蛋白和前述的混合物。應(yīng)理解可被用于產(chǎn)生速釋基質(zhì)的材料包括，例如，微晶纖維、磷酸鈣(單鹽、二鹽和/或三鹽)，糖，如乳糖、蔗糖、糊精，超級崩解劑，如交聯(lián)甲羧纖維素鈉(croscarmalose sodium)、羧甲淀粉鈉和交聚維酮。此外，第一層和第二層可包括其他的賦形劑和生產(chǎn)輔助物，包括，例如，稀釋劑 (例如，微晶纖維素、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖)、潤滑劑(例如，硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油)、助流劑(例如，膠態(tài)二氧化硅和滑石)、染料(例如，氧化鐵) 和填料(例如，乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖、磷酸鈣(單鹽、二鹽和/或三鹽)、微晶淀粉中的一種或多種。此外，第二層可選地包括崩解劑從而有助于第二層的分解。但是，崩解劑一般不包括在第一層中，從而將第一層通過暴露于含水介質(zhì)分解而暴露超吸收材料體的風(fēng)險(xiǎn)最小。 優(yōu)選當(dāng)暴露于水性環(huán)境時(shí)，第一層保持完整。可用的崩解劑包括，例如，交聚維酮、羧甲淀粉鈉、藻酸鈉和交聯(lián)甲羧纖維素。B.包衣的考慮應(yīng)理解A部分描述的多層組合物還可包括包衣(例如，圖IC和圖ID所示的非功能性(美觀)包衣或功能性包衣(例如，圖2A和圖2B所示的控釋包衣))。常規(guī)使用中，包衣還提供堅(jiān)硬的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其包括多層并且可有助于將超吸收材料的膨脹最小化。
示例性的非功能性包衣包括，例如，Innovative Material ^Technologies的水基蟲膠分散物MARCOAT 125 ，F(xiàn)MC Biopolymers的乙基纖維素的水分散物，BASF的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物KOLLICOAT ，Aqualon的羥丙基纖維素KLUCEL ，Roquette 的改性豌豆淀粉基水性薄膜包衣系統(tǒng)LYCOAT ，Shin-Etsu的醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯AQOAT 和都來自于 Colorcon (PA，USA)的OPADRY 、OPADRY TM 、OPADRY FX 、 OPALUX 、OPAGLOS 、Ethocel I0、45、l00cps (乙基纖維素)。但是，應(yīng)理解包衣可以是功能性包衣。換句話說，包衣提供超越了美觀的功能，其可包括，例如，組合物中的控釋(例如延緩釋放)劑、隔濕層、和掩味薄膜。當(dāng)提取介質(zhì)的PH變化時(shí)(例如，當(dāng)配方與常規(guī)的碳酸飲料結(jié)合時(shí))，控釋包衣可抵抗藥物的釋放。此外，當(dāng)提取介質(zhì)存在酒精，即使其水平超過了酒精飲料的酒精含量，控釋包衣也可抵抗藥物的釋放。在某些實(shí)施方式中，控釋包衣包含控釋劑。可替代地，或另外，包衣是控釋膜。示例性的控釋劑和薄膜包衣可選自由以下物質(zhì)組成的組醋酸琥珀酯、聚乙烯衍生物(例如， 聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸鹽、乙烯乙酸酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、乙烯乙酸酯和巴豆酸的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮)、聚氧乙烯、聚丙烯酸、多糖(例如，改性淀粉、交聯(lián)高直鏈淀粉、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素和纖維素衍生物(例如，微晶纖維素、羧甲基乙基醚纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素))、泊洛沙姆、聚乙烯吡啶酮、褐藻酸、海藻酸鈉、聚乙二醇、聚乙二醇藻酸鹽、樹膠(例如，黃原膠)、 聚甲基丙烯酸酯(包括，例如，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，和甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸酐的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸或其乙酯、異丙酯、正丁酯的共聚物、玉米蛋白、和前述任意的混合物。控釋膜包衣聚合物的其他實(shí)施例包括，但不限于，甲基纖維素、乙基纖維素(例如，F(xiàn)MC Corp.的Aquacoat 類型)、甲基羥乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素(例如，Siin Etsu Corp.的Pharaiacoat 類型)、乙基羥乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素或甲基羧甲基纖維素、丙烯酸類聚合物、聚乙烯乙酸酯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、或氯乙烯、乙烯醇和乙酸乙烯酯的三元共聚物、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(例如，Shin Etsu的HP類型)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸鹽(例如，Shin Etsu的iVqoat)、 鄰苯二甲酸醋酸纖維素(例如，Colorcon的Sureteric)、羧甲基乙基纖維素、和共聚合的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(例如，Degussa/Evonik Industries的Eudragit、或BASF的 Kollicoat、或 Colorcon 的 Acryl-Eze、或 Eastman Chemical 的 Eastacryl)。例如，Kollidon SR(由聚乙酸乙烯酯(8份，w/w)和聚乙烯吡咯烷酮O份，w/w) 構(gòu)成的粉末)可與黃原膠組合使用?？蓮腂ASF，ON, Canada獲得Kollidon Sr。或者，包衣可以是，例如從Degussa/Evonik Industries，NJ，USA得到的Eudragit L30D 55。此外， 理解了根據(jù)需要的釋放動(dòng)力學(xué)，相同的控釋劑和包衣可以位于下文C部分描述的微?；蚩砂挛⒘Ｖ?。
示例性的隔濕層包括，例如Opadry 水性隔濕層(Aqueous Moisture Barrier, AMB)，高性能Opadry II (Co 1 or con，PA，USA)。示例性的掩味薄膜包括，例如Opadry (Colorcon, PA, USA)。此外，包衣可包含粘度增加劑(例如，黃原膠、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素和蔗糖衍生物)、潤滑劑(例如，硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油)、 助流劑(例如，膠態(tài)二氧化硅和滑石)、染料(例如，氧化鐵)中的一種或多種。此外，包衣可包括增塑劑。增塑劑的實(shí)例包括，但不限于，十六烷醇、甘油醋酸酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、丁二酸二丁酯、乙酰單酸甘油乙酯、乙?；』?、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、苯甲酸芐酯、硬脂酸鈣、蓖麻油、氯丁酸、膠態(tài)二氧化硅、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、馬來酸二乙酯、丙二酸二乙酯、延胡索酸二乙酯、膦鄰苯二甲酸二乙酯、安息香酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁辛脂、 丙三醇、三丁酸甘油酯、三醋酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、 卵磷脂、白氨酸、硅酸鎂、硬脂酸鎂、聚乙二醇、丙烯、乙二醇、聚山梨醇酯、硅酮、硬脂酸、滑石、二氧化鈦、甘油醋酸酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鋅、PEG(聚乙二醇)等。此外，包衣可包括含有感興趣的藥物活性劑的控釋微粒。在以下的部分中描述了示例性的控釋微粒的組成和其制造方法。C.控釋微粒的考虎如圖1和圖2所示，本發(fā)明的組合物包括設(shè)置于多層組合物中的至少一層內(nèi)(見， 圖1A、圖IC和圖2A)，多層組合物的兩層內(nèi)(見圖1B、圖ID和圖2B)或設(shè)置于控釋包衣內(nèi) (見圖2A和圖2B)的控釋微粒，控釋微粒包含藥物活性劑并且有助于其中的藥物活性劑的控釋。根據(jù)選擇的構(gòu)造，配方可長期釋放藥物活性劑，例如，至少6小時(shí)，至少8小時(shí)，至少12小時(shí)，至少18小時(shí)或至少24小時(shí)。盡管控釋粒子可具有多種形式，它們具有幾個(gè)共同的特性，包括(i)它們具有控釋性能和(ii)它們具有即使當(dāng)以常規(guī)的藥片粉碎器等壓碎配方時(shí)也難于被壓碎的尺寸。 微?？删哂泻撕桶?，其中之一或兩者都提供控釋性能。微粒的核可包括藥物活性劑和多種賦形劑，其包括，例如，成丸劑(spheronizing agent)、增塑劑和控釋劑。示例性的成丸劑包括，例如，微晶纖維素、乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素和二水磷酸二鈣。優(yōu)選微晶纖維素，F(xiàn)MC BioPolymer, DE, USA市售的商品名 Avicel PHlOl0通過被弄濕，微晶纖維素形成可塑的具有內(nèi)聚力的塊體，其對于成功的生產(chǎn)球形顆粒是理想的。微晶纖維素被認(rèn)為像分子海綿通過吸收水來輔助成丸過程，并且有助于在擠出的過程中濕潤粉末體的結(jié)合和潤滑。在成丸過程中，微晶纖維素微纖維中攜有的水分增加壓出型材的可塑性并且有助于將通過擠出得到的短的圓的壓出型材轉(zhuǎn)變成圓球。市售不同級別的微晶纖維素，適合于擠出成丸的優(yōu)選級別是Avieel PH 101，因?yàn)槠漕w粒尺寸小，組裝密度小和保水性能高。此外，微粒核可包含增塑劑。示例性增塑劑包括，例如，IMTech, PA、USA的 Plasacryl 、和 Morflex，NC, USA 的檸檬酸三乙酯。此外，微粒的核可選地包含控釋劑，其控制藥物活性劑的釋放。示例性的控釋劑可選自由淀粉、淀粉衍生物、纖維素衍生物、黃原膠、聚乙二醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇和其混合物構(gòu)成的組。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，控釋賦形劑包括是交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉衍生物，其提供藥物活性劑的控釋達(dá)至少12小時(shí)，至少18小時(shí)，或至少M(fèi)小時(shí)。交聯(lián)高直鏈淀粉可以與三氯氧化磷交聯(lián)和/或含有羥丙基側(cè)鏈。在某些實(shí)施方式中，合適的控釋劑是Labopharm，Inc.，Laval, Canada市售的，商品名為CONTRAMID 。在美國專利第 No. 6，607，748號中描述了CONTRAMID 賦形劑的合成。可通過多種方法制備含有藥物活性劑的微粒的核，包括，例如濕法造粒和擠出成丸。在濕法造粒過程中，使用例如流化床轉(zhuǎn)子造粒機(jī)，制備微粒。濕法造粒法包括，例如(i) 濕化粉末從而形成濕顆粒；( )將濕顆粒進(jìn)行滾轉(zhuǎn)或成丸，和(iii)干燥所得到的產(chǎn)品。或者，可通過擠出成丸產(chǎn)生圓球，其具有高度可重復(fù)、易于擴(kuò)大規(guī)模、具有成本效益的優(yōu)勢，并且產(chǎn)生基本完全球形的微粒。擠出成丸包括，例如，(i)以一般含有粘合劑的水性或有機(jī)溶劑濕化粉末混合物從而形成適合于濕法擠出的濕的均一的物質(zhì)，( )擠出濕物質(zhì)從而形成均一形狀和尺寸的圓柱狀擠出型材，和(iii)使用球形機(jī)使?jié)駭D出型材成球，其中例如快速渦流盤將擠出型材分成更小的微粒并且使它們圓化成球形。微粒的核可具有控釋包衣，其足夠柔軟從而在藥片形成過程中受到壓縮發(fā)生變形而不破碎。在前述部分中描述了合適的控釋劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，控釋包衣包括聚甲基丙烯酸酯(例如，Degussa/Evonik Industries, NJ, USA 的Eudragit RS)。尤其有用的 Eudragit RS30D是比例為1 2 0. 1 (w/w)的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酰氧乙基三甲基銨鹽(trimethylammonioethyl methacrylate)的聚合混合物的水性分散物。Eudragit RS級被設(shè)計(jì)為形成不溶于水的薄膜包衣用于持續(xù)釋放的配方。Eudragit RS形成高度柔軟、低滲透性的包衣。另外一種可用的包衣材料包括Degussa/Evonik Industries, NJ, USA 的Eudagrit RL30D 55。另外一種控釋包衣包括以商品名
銷售的乙基纖維素。另外一種控釋包衣包括BASF Fine Chemicals的Kollicoat SR。在一種方法中，使用裝配了底部噴霧的流化床包衣機(jī)包衣微粒的核。所產(chǎn)生的微粒根據(jù)其組成和制造方法，具有約1 μ m至約1000 μ m的平均直徑范圍。在某些實(shí)施方式中，微粒具有約200 μ m至約900 μ m,或約300 μ m至約800 μ m的平均直徑范圍。在某些實(shí)施方式中，所產(chǎn)生的微粒具有的平均直徑為700 μ m。在某些其他的實(shí)施方式中，微粒的平均直徑為約1 μ m至約400 μ m,或約5 μ m至約300 μ m,或約10 μ m至約 200 μ m。在某些實(shí)施方式中，所產(chǎn)生的微粒的平均直徑為約100 μ m。P.藥物活性劑應(yīng)理解本文所述的組合物可用于遞送一種或多種藥物活性劑。在某些實(shí)施方式中，控釋微?？砂环N或多種藥物活性劑。此外，應(yīng)理解本發(fā)明的組合物可包含多種不同的微粒，一種類群的微粒包含一種藥物活性劑，另外一種類群的微粒包含第二種不同的藥物活性劑。此外，應(yīng)理解一種或多種藥物活性劑可存在于微粒中，而一種或多種其他的藥物活性劑可以游離的形式存在于組合物中(即，不在微粒內(nèi)或不與微粒相連)。多種藥物活性劑可得益于使用本文所述的配方進(jìn)行遞送。1970年的綜合藥物濫用預(yù)防禾口控制綜合法案(Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Act)的第二章，藥物控制條例(Controlled Substances Act，CSA)根據(jù)物質(zhì)的藥用價(jià)值、危害性和濫用或成癮的潛在性將在現(xiàn)有聯(lián)邦法律下被管制的所有物質(zhì)列入五個(gè)清單之一。本發(fā)明的配方優(yōu)選用于遞送被分類為清單II、III、IV和V藥物的藥物。同樣，盡管其中得益于具有藥物控釋的任意藥物可被整合到本發(fā)明的配方中，本文所述的配方還是特別可用于遞送，例如， CNS和呼吸刺激劑、鎮(zhèn)痛劑(例如，阿片類鎮(zhèn)痛劑)、安眠劑、抗焦慮劑和具有窄治療指數(shù)的藥劑。基于本發(fā)明的目的，藥物活性劑要包括藥物活性劑的鹽、酯和前藥。示例性阿片類鎮(zhèn)痛劑包括，例如阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、卡芬太尼、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡、雙氫可待因、二氫嗎啡、二丙諾菲、埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、羥基-3-甲基芬太尼、左旋α-醋美沙醇、羥甲左嗎喃、洛芬太尼、度冷丁、美沙酮、 嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、哌替啶、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、 鹽酸曲馬多、或它們的混合物。在某些包含阿片類鎮(zhèn)痛劑的實(shí)施方式中，固體組合物還可包括醋氨酚作為第二種不同的藥物活性劑。根據(jù)組合物理想的特性，醋氨酚可被包括在第一層、第二層或同時(shí)包括在第一層和第二層中。在某些實(shí)施方式中，醋氨酚未被包括在微粒內(nèi)，因?yàn)檎J(rèn)為對于某些使用者，醋氨酚的快速釋放可額外地阻止組合物壓碎，因?yàn)榇装狈颖还J(rèn)為在高濃度下具有毒性。示例性的安眠藥包括，例如，苯并二氮類和非苯并二氮類。示例性的苯并二氮類包括，但不限于，阿普唑侖、安定、氟胺安定、氯普唑侖、美沙唑侖、硝基安定等。示例性非苯并二氮類包括，但不限于，巴比妥酸鹽類(例如，正丁巴比妥、苯巴比通或戊巴比妥)，氯甲噻唑、左旋佐匹克隆、雷美替胺、扎來普隆、佐匹克隆、唑吡坦等。示例性的抗焦慮劑包括，但不限于，安非他明、丁螺環(huán)酮、巴比妥酸鹽、苯并二氮 (例如，阿普唑蘭、溴基安定、溴替唑侖、氨酯安定、利眠寧、氯巴占、氯硝西泮、脫羥基氟胺安定、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、勞拉西泮、氯甲西泮、美達(dá)西泮、美他西泮、咪唑安定、硝基安定、去甲西泮、奧沙西泮、戊撐四唑、普拉西泮、羥基安定、四氫西泮和三唑侖)等。示例性CNS和呼吸刺激劑包括，但不限于，黃嘌呤(例如，咖啡因和茶堿)，安非他明類(例如，安非他明、鹽酸芐非他明、優(yōu)選安非他明、右旋苯丙胺硫酸鹽、右旋苯丙胺、鹽酸右旋苯丙胺、甲基苯丙胺和鹽酸甲基苯丙胺)，和不同種類的刺激劑，如哌醋甲酯、鹽酸甲基苯丙胺、莫達(dá)非尼、帕嗎啉、西布曲明、和鹽酸西布曲明。具有窄治療指數(shù)的藥物活性劑包括，例如胺碘酮，兩性霉素、卡馬西平、氯氮平、地高辛、丙吡胺、碳酸鋰、米諾地爾、苯妥英、撲米酮、普魯卡因胺、奎尼丁、茶堿、丙戊酸、和華法林。認(rèn)識到，抗濫用配方中的藥物活性劑的量取決于常規(guī)藥片中需要的治療劑量。一般而言，每一種藥物活性劑的存在量范圍是按重量計(jì)的約0. 5mg至約900mg，按重量計(jì)的約 Img至約700mg，按重量計(jì)的約Img至約600mg，按重量計(jì)的約Img至約500mg，按重量計(jì)的約Img至約400mg，按重量計(jì)的約Img至約300mg，按重量計(jì)的約Img至約200mg，和按重量計(jì)的約IOmg至約200mg。但是應(yīng)理解確切的劑量會(huì)取決于特定的藥物活性劑和其建議用途。應(yīng)理解可使用配方技術(shù)領(lǐng)域中已知的技術(shù)生產(chǎn)本文所述的完整組合物。在實(shí)施例 1中描述產(chǎn)生控釋藥片的示例方案。但是應(yīng)理解其他的方法可用于制造本發(fā)明的配方。在某些實(shí)施方式中，配方具有約100N至約500N的硬度范圍，或約150N至約400N， 或約200N至約400N，或約300N至約400N。在某些實(shí)施方式中，配方可具有約130N至約280N的硬度，約130N至約210N，約130N至約195N，約150N至約250N，約150N至約200N， 約150N至約180N，約160N至約195N，約160N至約180N，約180N至約230N，約200N至約 250N,約 200N 至約 ^ON,約 205N 至約 ^ON,約 2100N 至約 250N，或約 2ION 至約 230N。在某些實(shí)施方式中，例如，含有羥考酮和醋氨酚的口服劑型可具有如上所述的一種或多種硬度范圍。當(dāng)制成組合物時(shí)，組合物可被用于將藥物活性劑給藥于需要該藥物活性劑(例如，用于處理疼痛的阿片類鎮(zhèn)痛劑)的哺乳動(dòng)物，例如人。應(yīng)理解確切的劑量會(huì)根據(jù)癥狀、 年齡、體重、所治療疾病的嚴(yán)重性進(jìn)行變化，并且可通過所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化。實(shí)施例通過前文的實(shí)施例會(huì)更全面地理解本發(fā)明的操作，在這里提供實(shí)施例只是基于說明的目的，不應(yīng)被理解為以任何方式限定了本發(fā)明。實(shí)施例1-示例性鹽酸羥考酮/醋氨酚片本實(shí)施例描述了示例性防止誤用的藥片和其制造方法。組合物包含醋氨酚 (650mg)和鹽酸羥考酮Q5mg)的混合物。羥考酮是用于治療中等至中等嚴(yán)重的疼痛的藥物，其可被濫用并且由于誤用的過度暴露可造成有害的副作用。該藥片是具有非功能性 (美觀)包衣的雙層核。在該實(shí)施例中，超吸收材料設(shè)置于控釋層中。表1列出了藥片的配方，本實(shí)施例的以下部分具有配方的每一成分的制造。表 1
成分藥片Il1成第一層(控釋)(Mg)(%)羥考酮(羥考酮微粒)173.7924.72COMPAP (包括醋氨酚)433.3361.64Carbopol71G42.025.98黃原膠80目42.025.98膠態(tài)二氧化硅(CabOsil)2.950.42硬脂富馬酸鈉(Pmv)8.861.26總計(jì)703.00100.00成分藥片IIi成第二層(速釋)(Mg)(%)COMPAP (包括醋氨酚)288.8989.72微晶纖維素PH10219.776.14交聯(lián)甲羧纖維素鈉AcDiSol6.702.08膠態(tài)二氧化硅(CabOsil)1.680.52硬脂富馬酸鈉(Pmv)4.831.50FD&C 黃#60.130.04總計(jì)322.00100.00 在整個(gè)該實(shí)施例中，COMPAP (Mailinckrodt, Inc.)是可壓縮組合物，其包括醋氨酚和預(yù)膠化淀粉的混合物，其中組合物中的醋氨酚的百分比可根據(jù)COMPAP 的批次進(jìn)行輕微的變化。為了補(bǔ)償該變化，COMPAP 的量在要被壓縮的賦形劑混合物中進(jìn)行變化。對微晶纖維素的量進(jìn)行相應(yīng)的改變從而保持藥片的重量。此外，微粒中含有的羥考酮或其他活性劑的量可變化，從而可調(diào)整微粒的量保持藥物含量穩(wěn)定。A.制造羥考酮微粒通過混合表2列出的成分來產(chǎn)生微粒(除了丙烯酸樹脂Eudragit NE30D和滑石)。產(chǎn)生的混合物進(jìn)行擠出和成丸，產(chǎn)生的微粒在配備了底部噴霧的流化床包衣機(jī)中包衣丙烯酸樹脂Eudragit NE 30D和滑石。藥片的核是雙層。含有羥考酮的微粒結(jié)合到雙層的緩釋層中，而醋氨酚，作為以游離形式的未結(jié)合到微粒中的COMPAP 同時(shí)存在于速釋層和緩釋層中。表權(quán)利要求
1.一種用于口服給藥至少一種藥物活性劑的固體組合物，包含(a)第一層，包含其中設(shè)置有藥物活性劑的第一類群的控釋微粒；(b)第二層，包含設(shè)置于其中的藥物活性劑；和(c)超吸收材料，設(shè)置于所述第一層、所述第二層中，或設(shè)置于所述第一層和所述第二層兩者中，其中所述組合物，(i)當(dāng)完整并暴露于含水環(huán)境時(shí)，設(shè)置于所述第二層中的所述藥物活性劑以比設(shè)置于所述第一層中的所述藥物活性劑更快的速率被初始釋放，和( )當(dāng)被壓碎并暴露于含水環(huán)境時(shí)，所述超吸收材料發(fā)生溶脹從而產(chǎn)生捕獲所述微粒的硬凝膠，由此所述硬凝膠、所述微粒、或所述硬凝膠和微粒提供設(shè)置于所述微粒中的至少一種藥物活性劑的受控釋放。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述超吸收材料設(shè)置在所述第一層中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述超吸收材料設(shè)置于所述第二層中。
4.一種用于口服給藥至少一種藥物活性劑的固體組合物，包含(a)第一層，包含超吸收材料和其中設(shè)置有藥物活性劑的第一類群的控釋微粒；(b)第二層，包含設(shè)置于其中的藥物活性劑，其中所述組合物，(i)當(dāng)完整并暴露于含水環(huán)境時(shí)，設(shè)置于所述第二層中的所述藥物活性劑以比設(shè)置于所述第一層中的所述藥物活性劑更快的速率被初始釋放，和( )當(dāng)被壓碎并暴露于含水環(huán)境時(shí)，所述超吸收材料發(fā)生溶脹從而產(chǎn)生捕獲所述微粒的硬凝膠，由此所述硬凝膠、所述微粒、或所述硬凝膠和微粒提供設(shè)置在所述微粒中的至少一種藥物活性劑的受控釋放。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，設(shè)置于所述第二層中的所述藥物活性劑存在于第二類群的控釋微粒中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，存在于所述第一層中的所述藥物活性劑與存在于所述第二層中的所述藥物活性劑是相同的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，存在于所述第一層中的所述藥物活性劑與存在于所述第二層中的所述藥物活性劑是不同的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述第一層鄰近所述第二層。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中，所述組合物為雙層。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，第三層設(shè)置于所述第一層和所述第二層之間。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，存在于所述第一層中的所述藥物活性劑在至少6小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)釋放。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中，存在于所述第一層中的所述藥物活性劑在至少12小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)釋放。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中，存在于所述第一層中的所述藥物活性劑在至少M(fèi)小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)釋放。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述超吸收材料是選自由淀粉接枝共聚物、交聯(lián)羧甲基纖維素衍生物、交聯(lián)羥丙基二淀粉磷酸酯、水解淀粉-丙烯腈接枝共聚物以及中性淀粉-丙烯酸接枝共聚物組成的組中的多糖衍生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述超吸收材料是選自由聚丙烯酸、聚丙烯酰胺甲基丙磺酸、聚乙烯基醋酸、聚乙烯基磷酸、聚乙烯基磺酸、異丁烯-馬來酸酐共聚物、羧甲基纖維素、褐藻酸、角叉菜膠、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚乙烯胺、聚二丙烯基二甲基氫氧化銨、聚丙烯酰胺基丙基三甲基氫氧化銨、聚氨基丙醇乙烯醚、聚烯丙胺、殼聚糖、聚賴氨酸、多谷氨酰胺、聚卡波非、聚卡波非鈣、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸、和它們的混合物組成的組中的聚合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述超吸收材料構(gòu)成所述第一層或所述第二層的約至約70% (w/w)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述超吸收材料構(gòu)成所述第一層或所述第二層的約2%至約50% (w/w) 0
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述第一層、所述第二層、或所述第一層和第二層還包含控釋劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中，所述控釋劑選自由醋酸琥珀酯、聚乙烯基衍生物、聚氧乙烯、聚丙烯酸、改性淀粉、交聯(lián)高直鏈淀粉、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素、微晶纖維素、羧甲基乙基纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸纖維素偏苯三酸酯、泊洛沙姆、聚維酮、褐藻酸、海藻酸鈉、聚乙二醇、聚乙二醇藻酸鹽、樹膠、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸酐的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸或其乙酯、異丙酯、正丁酯的共聚物、玉米蛋白、以及前述任意的混合物組成的組。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述第一層、所述第二層、或所述第一層和第二層兩者還包含稀釋劑、潤滑劑、助流劑、或它們的混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述第二層還包含崩解劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物還包含包封所述第一層和所述第二層的包衣。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中，所述包衣是控釋包衣。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物，其中，所述控釋包衣包含控釋劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，其中，所述控釋劑選自由醋酸琥珀酯、聚乙烯基衍生物、聚氧乙烯、聚丙烯酸、改性淀粉、交聯(lián)高直鏈淀粉、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素、微晶纖維素、羧甲基乙基醚纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、泊洛沙姆、聚維酮、褐藻酸、海藻酸鈉、聚乙二醇、聚乙二醇藻酸鹽、樹膠、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸酐的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸或其乙酯、異丙酯、正丁酯的共聚物、玉米蛋白、以及前述任意的混合物組成的組。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物，其中，所述控釋包衣包含其中設(shè)置有藥物活性劑的第三類群的微粒。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的組合物，其中，所述第三類群的微粒與所述第一類群的微粒相同。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈或27所述的組合物，其中，所述第三類群的微粒中的所述藥物活性劑與所述第一類群的微粒中的所述藥物活性劑相同。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的組合物，其中，所述第三類群的微粒與所述第二類群的微粒相同。
30.根據(jù)權(quán)利要求沈-29中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述第三類群的控釋微粒中的所述藥物活性劑與所述第二類群的控釋微粒中的所述藥物活性劑相同。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述控釋微粒涂覆有控釋膜。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中，所述控釋膜選自由聚甲基丙烯酸酯、纖維素、纖維素衍生物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、和它們的混合物組成的組。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中，所述纖維素衍生物選自由微晶纖維素、羧甲基乙基纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 鄰苯二甲酸纖維素、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、和醋酸偏苯三酸纖維素組成的組。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中，所述聚甲基丙烯酸酯包含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酰氧乙基三甲基銨鹽的聚合物混合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述微粒的平均直徑范圍為約 1 μ m 1000 μ m。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中，所述微粒的平均直徑范圍為約200μ m至約 900 μ Hlo
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中，所述微粒的平均直徑范圍為約300μ m至約 800 μ Hlo
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中，所述微粒的平均直徑為約700μ m。
39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中，所述微粒的平均直徑范圍為約Ιμπι至約 400 μ m0
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其中，所述微粒的平均直徑范圍為約5μπι至約 300 μ HIo
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中，所述微粒的平均直徑范圍為約IOym至約 200 μ Hlo
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中，所述微粒的平均直徑為約100μ m。
43.一種用于口服給藥至少一種藥物活性劑的固體組合物，包含(a)第一層，包含其中設(shè)置有藥物活性劑的第一類群的控釋微粒；(b)第二層，包含設(shè)置在其中的藥物活性劑；(c)超吸收材料，設(shè)置在所述第一層、所述第二層中，或設(shè)置在所述第一層和所述第二層中，和(d)包衣，包封所述第一層和所述第二層，其中，所述組合物，(i)當(dāng)完整并暴露于含水環(huán)境時(shí)，設(shè)置在所述第二層中的所述藥物活性劑以比設(shè)置在所述第一層中的所述藥物活性劑更快的速率被初始釋放，和( )當(dāng)被壓碎并暴露于含水環(huán)境時(shí)，所述超吸收材料發(fā)生溶脹從而產(chǎn)生捕獲所述微粒的硬凝膠，由此所述硬凝膠、所述微粒、或所述硬凝膠和微粒提供設(shè)置在所述微粒中的至少一種藥物活性劑的受控釋放。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的組合物，其中，所述超吸收材料設(shè)置在所述第一層中。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的組合物，其中，所述超吸收材料設(shè)置在所述第二層中。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的組合物，其中，所述第一層鄰近所述第二層。
47.根據(jù)權(quán)利要求43所述的組合物，其中，第三層設(shè)置在所述第一層和所述第二層之間。
48.根據(jù)權(quán)利要求43-47中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述第一層、所述第二層、或所述第一層和所述第二層還包含控釋劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求43-48中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述包衣是控釋膜。
50.根據(jù)權(quán)利要求43-48中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述包衣包含控釋劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求43-48和50中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述包衣包含第二類群的控釋微粒。
52.根據(jù)權(quán)利要求43-51中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述第二層中的所述藥物活性劑設(shè)置在第二類群的微粒中。
53.根據(jù)權(quán)利要求43-52中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，設(shè)置于所述第一層中的所述微粒中的所述藥物活性劑與設(shè)置于所述第二層中的所述藥物活性劑不同。
54.根據(jù)權(quán)利要求43-53中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述第一層還包含不設(shè)置在微粒中的、與存在于所述第二層中的所述藥物活性劑相同的藥物活性劑。
55.根據(jù)權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，當(dāng)所述組合物被壓碎并且暴露于在37°C下以IOOrpm攪拌30分鐘的U. S. P. I型裝置中的900mL水時(shí)，少于按重量計(jì)約 50%的在被壓碎之前原始存在于所述組合物中的藥物活性劑被釋放到水中。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的組合物，其中，少于按重量計(jì)約25%的原始存在于所述組合物中的藥物活性劑被釋放到水中。
57.根據(jù)權(quán)利要求1-56中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，當(dāng)所述組合物被壓碎并且暴露于在37°C下以IOOrpm攪拌30分鐘的U. S. P. I型裝置中900mL含有60% (ν/ν)乙醇的水溶液時(shí)，少于按重量計(jì)約50%的在其被壓碎之前原始存在于所述組合物中的藥物活性劑被釋放到所述水溶液中。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的組合物，其中，少于按重量計(jì)約25%的原始存在于所述組合物中的藥物活性劑被釋放到所述水溶液中。
59.根據(jù)權(quán)利要求1-58中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物是膠囊劑、囊片、丸劑或壓制片劑的形式。
60.根據(jù)權(quán)利要求1-59中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，存在于所述第一層或所述第二層中的至少一種所述藥物活性劑是能濫用的藥物。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的組合物，其中，所述藥物是阿片類鎮(zhèn)痛劑、安眠劑、抗焦慮劑或呼吸刺激劑。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的組合物，其中，所述阿片類鎮(zhèn)痛劑選自由阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、卡芬太尼、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡、雙氫可待因、二氫嗎啡、二丙諾菲、埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、羥基-3-甲基芬太尼、左旋α-醋美沙醇、羥甲左嗎喃、洛芬太尼、度冷丁、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、哌替唆、丙氧芬、 瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲馬多、以及它們的藥物可接受鹽、酯和前藥組成的組。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的組合物，其中，所述安眠劑選自由阿普唑侖、安定、氟胺安定、氯普唑侖、美沙唑侖、硝基安定、巴比妥酸鹽、氯甲噻唑、左旋佐匹克隆、雷美替胺、扎來普隆、佐匹克隆、唑吡坦、以及它們的藥物可接受鹽、酯和前藥組成的組。
64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的組合物，其中，所述抗焦慮劑選自由安非他明、阿普唑蘭、 地西泮、勞拉西泮、美達(dá)西泮、奧沙西泮、戊四唑、以及它們的藥物可接受鹽、酯和前藥組成的組。
65.根據(jù)權(quán)利要求61所述的組合物，其中，所述呼吸刺激劑選自由咖啡因、茶堿、安非他明、鹽酸芐非他明、右旋安非他明、右旋苯丙胺硫酸鹽、左旋苯丙胺、鹽酸左旋苯丙胺、甲基苯丙胺、鹽酸甲基苯丙胺、莫達(dá)非尼、帕嗎啉、西布曲明和鹽酸西布曲明、以及它們的藥物可接受鹽、酯和前藥組成的組。
66.一種提供藥物活性劑的受控釋放的方法，所述方法包括向需要所述藥物活性劑的個(gè)體口服給予權(quán)利要求1-65中任一項(xiàng)所述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多層的口服劑型形式的防止誤用的控釋組合物。第一層含有多個(gè)具有藥物活性劑(例如，阿片類鎮(zhèn)痛劑)的控釋微粒。第二層可鄰近第一層，其可包括與第一層的微粒中的藥物活性劑相同或不同的藥物活性劑。該組合物還包括設(shè)置于第一層中、第二層中、或設(shè)置于第一層和第二層中的超強(qiáng)吸收材料(例如，聚卡波非)。在完整的情況下，藥物活性劑從第二層比第一層中的藥物活性劑更快地釋放。當(dāng)被故意或無意壓碎并暴露于含水介質(zhì)時(shí)，存在的超強(qiáng)吸收材料發(fā)生溶脹從而包封該微粒，微粒基本保持完整從而延遲藥物活性劑從組合物釋放。本發(fā)明還公開了該防止誤用的控釋組合物的使用方法，從而將至少一種藥物活性劑遞送至需要其的哺乳動(dòng)物，例如人。
文檔編號A61K9/30GK102316857SQ200980156857
公開日2012年1月11日 申請日期2009年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月16日
發(fā)明者博比-恩斯特·布爾西克奧特, 弗雷德里克·杜法耶特, 戴蒙·史密斯, 米勞德·拉赫穆尼, 索尼亞·格爾瓦伊斯, 維納亞克·桑特, 薩姆斯·魯斯托姆, 讓-米歇爾·恩東, 阿里·埃爾-亞馬爾, 阿里·比查拉 申請人:萊博法姆(巴巴多斯)公司, 萊博法姆公司, 萊博法姆歐洲公司