專利名稱：活化凝血因子X(FXa)抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及降低由受體患者的血栓栓塞治療引起的出血風(fēng)險(xiǎn)的活化凝血因子X (FXa)抑制劑，其中可以基于需要給藥的患者的劑量決定因素的參考值選擇該試劑的劑量。
背景技術(shù)：
下示式(1)所示的N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) _4_ [ ( 二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺或其可藥用鹽或其水合物表現(xiàn)出直接對(duì)活化凝血因子X (FXa)的強(qiáng)抑制作用，其作為血栓栓塞的預(yù)防藥物，特別是基于深部靜脈血栓形成(DVT)、靜脈血栓栓塞(VTE)或非瓣膜性心房顫動(dòng)(NVAF)的血栓栓塞的預(yù)防治療藥物的有用性在臨床試驗(yàn)中越來越明顯(參見例如專利文獻(xiàn)1至4和非專利文獻(xiàn)1至3)。此外，根據(jù)該報(bào)道，低分子FXa抑制劑預(yù)計(jì)對(duì)抗凝血藥-誘發(fā)的血栓栓塞而非基于疾病如深部靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞(VTE)或非瓣膜性心房顫動(dòng)(NVAF)，例如腦梗塞、腦栓塞、心肌梗死、心絞痛、肺梗塞、肺栓塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、伯格氏病、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征、人工瓣膜/關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成、 血管重建后的血栓形成和再閉塞、多器官功能障礙綜合征(MODS)、體外循環(huán)時(shí)的血栓形成或采血時(shí)的凝血的血栓栓塞(參見例如非專利文獻(xiàn)1)具有治療作用。[式1]
權(quán)利要求
1.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺或其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的口服抗凝血?jiǎng)?[式1]
2.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺或其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的口服抗凝血?jiǎng)?[式2]
3.根據(jù)權(quán)利要求2的口服抗凝血?jiǎng)?，其?ii)當(dāng)測(cè)量值等于或小于劑量決定因素的參考值時(shí)，劑量為(i)測(cè)量值大于劑量決定因素的參考值的情況下的1/2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的口服抗凝血?jiǎng)?，其中需要給藥的患者的劑量決定因素是體重和/或肌酸酐清除率。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的口服抗凝血?jiǎng)?，其中該劑量決定因素是肌酸酐清除率。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的口服抗凝血?jiǎng)?，其中該肌酸酐清除率的參考值?0毫升/分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的口服抗凝血?jiǎng)渲性搫┝繘Q定因素是體重。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的口服抗凝血?jiǎng)?，其中體重的參考值為65公斤。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的口服抗凝血?jiǎng)?，其中體重的參考值為60公斤。
10.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基) 羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}環(huán)己基) 乙二酰胺或其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的口服抗凝血?jiǎng)?br> 11.根據(jù)權(quán)利要求10的口服抗凝血?jiǎng)?，其?iv)當(dāng)體重等于或小于60公斤時(shí)，劑量為 (iii)體重大于60公斤的情況下的1/2。
12.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基) 羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}環(huán)己基) 乙二酰胺或其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的口服抗凝血?jiǎng)?br> 13.包含下式(1)所示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [ ( 二甲基氨基) 羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}環(huán)己基) 乙二酰胺或其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的口服抗凝血?jiǎng)式5]
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的口服抗凝血?jiǎng)渲锌鼓獎(jiǎng)┦腔罨蜃覺抑制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的口服抗凝血?jiǎng)渲锌鼓獎(jiǎng)┦茄ㄋㄈ委焺?br> 16.根據(jù)權(quán)利要求15的口服抗凝血?jiǎng)?，其中血栓栓塞是選自下列的一種或多種疾病 腦梗塞、腦栓塞、心肌梗死、心絞痛、肺梗塞、肺栓塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、伯格氏病、 深部靜脈血栓形成、彌漫性血管內(nèi)凝血綜合征、人工瓣膜/關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成、血管重建后的血栓形成和再閉塞、多器官功能障礙綜合征、體外循環(huán)時(shí)的血栓形成、采血時(shí)的凝血、靜脈血栓栓塞和非瓣膜性心房顫動(dòng)或歸因于這些疾病的血栓栓塞。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的口服抗凝血?jiǎng)?，其中該血栓栓塞是基于深部靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞或非瓣膜性心房顫動(dòng)的血栓栓塞。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的口服抗凝血?jiǎng)?，其中該藥劑為片劑形式?br> 19.根據(jù)權(quán)利要求18的口服抗凝血?jiǎng)渲芯褪?1)的化合物的量而言該片劑含有30 或60毫克/片劑并具有用于等分該片劑中的活性成分的一條劃線。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的口服抗凝血?jiǎng)?，其中?1)的化合物或其可藥用鹽或其水合物是下式(la)所示的一水合N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- ((IS, 2R, 4S) _4_[ ( 二甲基氨基)羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基} 環(huán)己基)乙二酰胺對(duì)甲苯磺酸鹽
21.治療血栓栓塞的方法，包括給予包含下式(1)所示的N1-G-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [(二甲基氨基)羰基]_2_ {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺或其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的口服抗凝血?jiǎng)┑牟襟E [式7]
22.確定包含下式(1)所示的N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) _4_ [(二甲基氨基)羰基]-2- {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺或其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的口服抗凝血?jiǎng)┑膭┝繕?biāo)準(zhǔn)的方法 [式8]
23.下式(1)所示的N1- (5-氯吡啶-2-基)-N2- ((1 S，2R，4S) -4- [ ( 二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺 [式9]
24.選擇體重和/或肌酸酐清除率作為包含下式(1)所示的N1-G-氯吡啶-2-基)-N2- ((1S，2R, 4S) -4- [(二甲基氨基)羰基]_2_ {[ (5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺或其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的抗凝血?jiǎng)┑膭┝繘Q定因素的方法 [式 10]
25.治療血栓栓塞的藥劑盒，包含下列組分(a)和(b)(A)根據(jù)(1)至(13)任一項(xiàng)的口服抗凝血?jiǎng)?；?B)說明書，其說明選擇抗凝血?jiǎng)┑膭┝恳允巩?dāng)劑量決定因素的測(cè)量值大于參考值時(shí)，就式(1)的化合物的量而言劑量為30至60毫克/天；或(ii)當(dāng)劑量決定因素的測(cè)量值等于或小于參考值時(shí)，劑量為測(cè)量值大于劑量決定因素的參考值的情況下的1/4至1/2。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供降低由血栓栓塞治療引起的出血風(fēng)險(xiǎn)的活化凝血因子X(FXa)抑制劑。本發(fā)明提供包含下式(1)所示的化合物或其可藥用鹽或其水合物作為活性成分的口服抗凝血?jiǎng)┢渲?A)選擇由該抗凝血?jiǎng)┰斐傻某鲅L(fēng)險(xiǎn)中涉及的因素作為劑量決定因素；(B)設(shè)定該劑量決定因素的參考值；(C)測(cè)量需要給藥的患者的該劑量決定因素；和(D)用該參考值作為指標(biāo)選擇抗凝血?jiǎng)┑膭┝俊?br> 文檔編號(hào)A61P9/08GK102325528SQ200980157009
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者內(nèi)山和久, 安孫子尚史, 本橋知子, 松田智子, 須田朱春 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社