專利名稱：伴有心血管病變風(fēng)險(xiǎn)的女性陰道萎縮的治療的制作方法
伴有心血管病變風(fēng)險(xiǎn)的女性陰道萎縮的治療本發(fā)明涉及雌三醇在制備用于陰道給藥的能夠自我限制雌三醇吸收的藥物制劑中的用途。該制劑可用于預(yù)防和/或治療有發(fā)生心血管疾病高度可能性或患有或已經(jīng)患有心血管疾病的女性的泌尿生殖器萎縮。
背景技術(shù)：
雌激素和其它雌性激素主要在卵巢產(chǎn)生，并且一生中都在不同的組織和器官發(fā)揮作用。這些器官的細(xì)胞具有雌激素和其它的激素的受體，其中乳房和子宮最多。雌激素通過(guò)與所述受體結(jié)合并且啟動(dòng)不同生理或病理過(guò)程來(lái)發(fā)揮它們的作用。在其它生理功能中， 它們導(dǎo)致乳房和子宮在不同的生命階段(青春期、懷孕期、哺乳期、絕經(jīng)期)中的發(fā)育和改變。但是雌激素也可以與病理過(guò)程有關(guān)，引發(fā)如冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管意外或血栓栓塞性疾病。在女性更年期，由卵巢產(chǎn)生的雌激素會(huì)逐步下降，這常常伴隨一系列的體征、癥狀和病變。主要的體征是停經(jīng)以及多種激素和精神癥狀的開始，血管舒縮紊亂(熱潮紅和出汗)和泌尿生殖系統(tǒng)的萎縮最為常見。當(dāng)雌激素產(chǎn)生減少時(shí)，陰道、尿道和膀胱的粘膜也會(huì)逐漸萎縮。當(dāng)萎縮很明顯時(shí)， 就會(huì)出現(xiàn)生殖器的癥狀如瘙癢、陰道灼燒、萎縮性陰道炎、性交疼痛和創(chuàng)傷性出血，以及泌尿系統(tǒng)癥狀如反復(fù)性感染、排尿困難和尿失禁。激素的缺乏還會(huì)引起支持組織的萎縮從而導(dǎo)致下垂和壓迫性尿失禁。雖然泌尿生殖系統(tǒng)的萎縮是更年期和絕經(jīng)期的一個(gè)自然結(jié)果，但是相關(guān)的病癥頻繁地影響女性的生活質(zhì)量，所以醫(yī)師的早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療非常重要。需要注意的是，出現(xiàn)陰道萎縮的癥狀以及需要治療的大部分都是比較年長(zhǎng)的絕經(jīng)后女性。然而年齡越大，出現(xiàn)心血管病變的幾率越大，因?yàn)榘l(fā)生血栓栓塞性疾病、冠狀動(dòng)脈疾病或腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加。盡管雌激素治療通常對(duì)于逆轉(zhuǎn)由于激素缺乏導(dǎo)致的泌尿生殖系統(tǒng)萎縮非常有效， 但是對(duì)于既往有靜脈血栓栓塞性疾病(如深靜脈血栓或肺血栓栓塞癥)、冠狀動(dòng)脈或腦血管疾病(如心肌梗死或猝發(fā))病史的患有陰道萎縮的女性不推薦使用雌激素治療，因?yàn)榇萍に刂委熡酗L(fēng)險(xiǎn)。同樣原因，對(duì)于有發(fā)生心血管疾病高度可能性的女性(如老年絕經(jīng)后女性)也不推薦應(yīng)用雌激素。雖然由于雌激素缺乏引起的泌尿生殖系統(tǒng)萎縮并不是全部需要通過(guò)口服激素替代療法的全身治療，經(jīng)陰道給藥雌激素的方法更為可取，但是需要注意的是經(jīng)陰道給藥也不是完全沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。局部給藥的雌激素同樣可以被吸收而進(jìn)入全身的組織，增加了引發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管意外(猝發(fā))和/或血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。雌三醇是一種用于治療泌尿生殖系統(tǒng)萎縮的雌激素，特別是通過(guò)陰道途徑給藥。 目前市售的陰道雌三醇制劑通常是在治療開始2 3周以0. 5mg/天(500yg/天)的劑量給藥，繼之以每次0. 5mg、每周2或3次的劑量給藥，但是由于它存在的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦患有心血管疾病或者存在發(fā)生心血管疾病高度可能性的女性用藥。
因此，對(duì)于患有冠狀動(dòng)脈疾病、猝發(fā)或靜脈血栓栓塞性疾病或者有忠心血管疾病高度可能性的女性，由于激素缺乏導(dǎo)致的泌尿生殖系統(tǒng)萎縮的治療是一個(gè)仍未解決的問(wèn)題。具體地，對(duì)于已經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間停經(jīng)的絕經(jīng)后女性即老年女性，它是一個(gè)未解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，特定的陰道雌三醇制劑形成了一種能夠自我限制雌三醇吸收的系統(tǒng)。已經(jīng)觀察到，當(dāng)陰道上皮萎縮，開始使用本發(fā)明制劑治療時(shí)，雌三醇具有低吸收率，其在血漿雌三醇濃度隨時(shí)間變化的曲線下的面積(AUC)為1000pg/ml χ h，優(yōu)選的小于 750pg/ml χ h。在開始治療幾天后(在2 15天之間，特別是在2 10天之間，更特別的是在2 7天之間，尤其特別的是在2 5天之間)，一旦該制劑的重復(fù)給藥逆轉(zhuǎn)了陰道萎縮，則會(huì)令人驚訝地出現(xiàn)這樣一個(gè)事實(shí)，即雌三醇的吸收非常不顯著，并且曲線下面積相對(duì)于初始顯著地降低，變得小于500pg/ml χ h，優(yōu)選地小于250pg/ml χ h。因此，本發(fā)明的制劑可以應(yīng)用于有發(fā)生心血管疾病高度可能性的女性或者患有或已經(jīng)患有心血管疾病的女性的泌尿生殖系統(tǒng)萎縮的治療或者預(yù)防，其沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)或具有顯著減少的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的發(fā)明人還意外地觀察到，在用市售的制劑治療陰道萎縮時(shí)，在整個(gè)治療過(guò)程中全身暴露于雌三醇沒(méi)有顯示出顯著的變化(雖然最后上皮變得具營(yíng)養(yǎng)佳良特征)， 然而，如已經(jīng)提及的，在用本發(fā)明的制劑治療時(shí)，在治療期間顯著地減少了全身性暴露。因此，本發(fā)明的雌三醇制劑通過(guò)陰道途徑給藥，可預(yù)防和/或治療由于雌激素缺乏引起的泌尿生殖系統(tǒng)萎縮，同時(shí)可以預(yù)防或非常顯著地降低與雌激素治療相關(guān)的心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及雌三醇在用于陰道給藥的藥物制劑的制備方面的用途，這種藥物制劑具有自我限制雌三醇吸收的能力，該制劑用于預(yù)防和/或治療女性泌尿生殖系統(tǒng)萎縮，所述女性有發(fā)生心血管疾病的高度可能性或者患有或既往患有心血管疾病。換言之，本發(fā)明涉及一種于陰道給藥的含有雌三醇的藥物制劑，其具有自我限制雌三醇吸收的能力，并用于預(yù)防和/或治療女性泌尿生殖系統(tǒng)萎縮，所述女性有發(fā)生心血管疾病的高度可能性或者患有或既往患有心血管疾病。因此本發(fā)明的第二個(gè)方面涉及一種用于預(yù)防或治療女性泌尿生殖系統(tǒng)萎縮的方法，所述方法包括通過(guò)陰道給藥一種雌三醇制劑，這種制劑具有自我限制該激素吸收的能力，所述女性有發(fā)生心血管疾病的高度可能性或者患有或既往患有心血管疾病。


圖1 作為時(shí)間函數(shù)的血漿雌三醇濃度。發(fā)明詳述在本發(fā)明的范圍內(nèi)，有心血管疾病病史和/或有至少一個(gè)確定的危險(xiǎn)因素即增加的年齡(女性大于50歲或者60歲)、基因易感性(如心血管疾病家族史、心血管疾病相關(guān)的基因突變)、并發(fā)癥(如嚴(yán)重的伴先兆偏頭痛、高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、 胰島素依賴型糖尿病、心臟病、心臟瓣膜病等等)和生活方式(如吸煙、久坐、肥胖、高脂肪飲食等等)的女性被認(rèn)為是有發(fā)生心血管疾病(CVD)高度可能性的女性。更具體地，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，心血管病變包括任何和雌激素的作用相關(guān)的或者可以被認(rèn)為是雌激素治療的禁忌癥的心血管系統(tǒng)的疾病或障礙。比如冠狀動(dòng)脈疾病(或冠心病)、腦血管意外(CVD或中風(fēng))、靜脈血栓栓塞性疾病(VTD，包括深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞)、淺表血栓性靜脈炎或易栓癥。特別的，絕經(jīng)后女性，優(yōu)選年齡大于55歲、更優(yōu)選年齡大于60歲、最優(yōu)選年齡大于 65歲的絕經(jīng)后女性，構(gòu)成了一個(gè)人群，該人群發(fā)生與雌激素治療相關(guān)的心血管疾病的可能性較高，這個(gè)人群可以通過(guò)本發(fā)明的自我限制雌三醇吸收的制劑的治療而獲益。另一方面，具有靜脈血栓栓塞病變(如深靜脈血栓、肺動(dòng)脈栓塞、淺表血栓性靜脈炎或易栓癥)、冠脈或腦血管疾病(如心肌梗死或中風(fēng))或伴先兆偏頭痛病史的女性同樣可以通過(guò)本發(fā)明的自我限制雌三醇吸收的制劑的治療而獲益。比較容易理解的是，當(dāng)提及“雌三醇吸收”時(shí)，它是指進(jìn)入血漿的雌三醇的吸收。本發(fā)明的一實(shí)施方式中涉及了所述的自我限制雌三醇吸收的制劑在預(yù)防和/或治療女性泌尿生殖系統(tǒng)萎縮中的用途，所述女性具有忠心血管病變的高度可能性。它也涉及使用本發(fā)明的自我限制雌三醇吸收的制劑來(lái)預(yù)防和/或治療具有忠心血管疾病的高度可能性的女性的泌尿生殖系統(tǒng)萎縮的方法?！獋€(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式涉及所述制劑在長(zhǎng)時(shí)間停經(jīng)的絕經(jīng)后女性(如老年女性)中的應(yīng)用。在一個(gè)特別的實(shí)施方式中，在治療開始時(shí)，所述女性已經(jīng)進(jìn)入絕經(jīng)期至少5年，優(yōu)選10年，更優(yōu)選15年，最優(yōu)選20年或更長(zhǎng)時(shí)間。另外一實(shí)施方式涉及所述的自我限制雌三醇吸收的制劑在預(yù)防和/或治療女性泌尿生殖系統(tǒng)萎縮中的用途，所述女性患有或者既往患有心血管病變。它也涉及使用本發(fā)明的自我限制雌三醇吸收的制劑來(lái)預(yù)防和/或治療患有或者既往患有心血管病變的女性泌尿生殖系統(tǒng)萎縮的方法。一優(yōu)選的實(shí)施方式涉及所述制劑應(yīng)用于患有或既往患有冠脈疾病、中風(fēng)、深靜脈血栓、肺動(dòng)脈栓塞、淺表性血栓靜脈炎、易栓癥和/或嚴(yán)重伴先兆偏頭痛的女性，尤其是絕經(jīng)后女性。另一實(shí)施方式也涉及用于預(yù)防與雌激素治療相關(guān)的全身性水平上發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述治療方法包含陰道給藥雌三醇制劑，該制劑具有該激素吸收的自我限制能力。如上所述，用于本發(fā)明的治療方法的藥物制劑可以形成雌三醇吸收的自我限制系統(tǒng)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，具有自我限制雌三醇吸收能力的制劑是指，當(dāng)陰道粘膜萎縮時(shí)，提供低吸收的激素(雌三醇血漿峰值小于150pg/ml，優(yōu)選地小于125pg/ml)，并且一旦所述萎縮通過(guò)雌三醇的局部作用而逆轉(zhuǎn)，吸收量非常輕微(在血漿雌三醇峰值中顯示靠近絕經(jīng)后婦女的基線生理值)。特別地，在1 4周、優(yōu)選2 3周的時(shí)間之內(nèi)重復(fù)每天一次陰道給藥之后，以及在該時(shí)間段之后(如果繼續(xù)給藥)，所述藥物制劑提供的雌三醇血漿峰值小于50pg/ml，優(yōu)選地小于30pg/ml，更優(yōu)選地小于25pg/ml，甚至更優(yōu)選地小于或等于20pg/ml。根據(jù)一優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明所述的藥物制劑在每日重復(fù)給藥幾天之后，一旦所述陰道萎縮得到逆轉(zhuǎn)，能夠顯著的降低對(duì)于雌三醇的全身性暴露(使用作為時(shí)間函數(shù)的血漿雌三醇濃度AUC定量)。特別地，在開始治療時(shí)，更特別的在所述治療第一天，所述試劑提供的AUC小于1000pg/ml χ h，優(yōu)選地小于750pg/ml χ h，更優(yōu)選地小于600pg/ml χ h， 并且，在每天一次重復(fù)給藥1 4周、特別地2 3周之后，并且在此期間后(如果繼續(xù)給藥)，AUC小于750pg/ml χ h，優(yōu)選地小于500pg/ml χ h，更優(yōu)選地小于300pg/mlx h，甚至更優(yōu)選地小于250pg/ml χ h。在一特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物制劑是指任何一旦泌尿生殖系統(tǒng)萎縮得到逆轉(zhuǎn)時(shí)，全身性暴露微乎其微的制劑。特別是指任何在每日一次重復(fù)給藥1 4周、優(yōu)在2 3周后，以及在這期間后(如果所述給藥繼續(xù))，AUC小于或等于150pg/ml χ h的制劑。所述藥物制劑可以是固體(陰道藥栓、片劑等)、半固體(凝膠、乳膏等)、液體或泡沫形式。并且它可以包含任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的賦形劑。根據(jù)一優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明的藥物組合物是半固體制劑，比如凝膠、乳膏凝膠或乳膏。在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，它們是粘膜粘著凝膠、乳膏凝膠或乳膏，其包含至少一種生物粘附聚合物(膠凝劑和/或增稠劑)和適量的雌三醇，從而其給藥少于0. 5mg/天。在一更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的粘膜粘著制劑包含至少兩種生物粘附聚合物和適量的雌三醇，以使其給藥小于0. 3mg/天，優(yōu)選地小于0. Img/天，更加優(yōu)選地在0. 07 0. 002mg/天之間。例如，所述制劑可以包含小于或等于0. 03wt%的雌三醇，優(yōu)選地小于或等于0. 0Iwt %，更優(yōu)選地在0. 007 0. 0002wt%之間，甚至更優(yōu)選地在0. 005 0. 00Iwt % 之間。所述可用于本發(fā)明的制劑的生物粘附聚合物選自纖維素聚合物、天然樹膠、海藻酸鈉、聚氧乙烯、丙烯酸的均聚物或共聚物、及其混合物。所述纖維素聚合物可以選自甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)、羥乙基纖維素 (HEC)、羥基丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)。所述天然樹膠可以選自例如瓜爾豆膠、刺梧桐樹膠、黃原膠和硅酸鎂鋁。所述丙烯酸類聚合物優(yōu)選地選自用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的丙烯酸的類型的聚合物(市售時(shí)商標(biāo)為Noveon AA-l聚卡波非)和指定為卡波姆型聚合物(市售時(shí)商標(biāo)為Carbopol )衍生自用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸聚合物?？ú肥潜辉S多機(jī)構(gòu)采用的通用名稱，所述機(jī)構(gòu)包括含美國(guó)藥典-國(guó)家處方集 (USP-NF)、美國(guó)采用名委員會(huì)(USAN)和歐洲藥典，卡波姆用于定義各種類型的高分子交聯(lián)的丙烯酸基聚合物，卡波姆以Carbopol 聚合物出售。美國(guó)專利號(hào)2798053、4267103、 5349030,4996274,4509949,5373044描述了這些聚丙烯酸聚合物，其包含所述Carbopol 類型，上述文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。2006年的“藥物賦型劑手冊(cè)”也描述了名為“卡波姆”的Carbopol 型聚合物，該專題論文也通過(guò)引用結(jié)合到本文中?？ú沸途酆衔锖途劭úǚ蔷酆衔锸峭ㄟ^(guò)交聯(lián)的過(guò)程生產(chǎn)的。根據(jù)交聯(lián)程度和生產(chǎn)條件，可以得到各種等級(jí)的Carbopol。 Carbopol 934P用烯丙基蔗糖交聯(lián)，并且在溶劑苯中聚合。Carbopol 5984EP用烯丙基蔗糖交聯(lián)，并且在乙酸乙酯和環(huán)己烷中聚合。 Carbopol 71G、971P、974P用烯丙基季戊四醇交聯(lián)，并且在乙酸乙酯中聚合。Carbopol 980和981用烯丙基季戊四醇交聯(lián)，并且在乙酸乙酯和環(huán)己烷的共溶劑混合物中聚合。聚卡波非在二乙烯基乙二醇中交聯(lián)，并且在溶劑苯或乙酸乙酯中聚合。所有的在乙酸乙酯中制造的聚合物都用1 3%氫氧化鉀中和。雖然Carbopol 971P和Carbopol 974P是在相似條件下通過(guò)用相同的過(guò)程制造來(lái)生產(chǎn)的，它們之間的差異在于Carbopol 97IP (USP^/NFM卡波姆均聚物類型Α)具有比Carbopol 974P(USP^/NFM卡波姆均聚物類型B)稍微略低水平的交聯(lián)劑。因而， Carbopol 97IP NF 具有(在 20rpm，25°C，在 0. 5wt% wt 粘質(zhì)中，中和到 pH 7. 3 7. 8 的條件下由BrookfieldRTV粘度計(jì)計(jì)量，)4000到1 IOOOcP的粘度，而Carbopol 974P NF具有(在20rpm，25°C，在0. 5wt% wt粘質(zhì)中，中和到pH 7. 3 7. 8的條件下由Brookf ield RTV粘度計(jì)計(jì)量，)29400到39400cP的粘度。出于類似的理由，Carbopol 98INF具有 (在20rpm，25°C，在0. 5wt% wt粘質(zhì)中，中和到pH7. 3 7. 8的條件下由Brookfield RTV 粘度計(jì)計(jì)量，)4. 000到10. OOOcP的粘度，而Carbopol 980NF具有(在20rpm，25°C，在 0. 5wt%wt粘質(zhì)中，中和到pH 7. 3 7. 8的條件下由Brookfield RTV粘度計(jì)計(jì)量，)40. 000 到60. OOOcP的粘度。在一甚至更優(yōu)選的實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的方法中的所述粘膜粘著制劑包含至少一種卡波姆型聚合物，其選自用季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸聚合物、至少一種用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸和適量雌三醇，以使其給藥小于或等于0. Img/天。所述卡波姆型聚合物優(yōu)選自不需要通過(guò)利用苯作為溶劑來(lái)合成的那些， 如 Carbopol 71G NF、Carbopol 97 IP NF、Carbopol 974P NF、Carbopol 980NF、 Carbopol 98INF和Carbopol 5984EP。更優(yōu)選地，所述卡波姆型聚合物選自在乙酸乙酯或乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物中聚合的那些。甚至更優(yōu)選地，卡波姆型聚合物選自在乙酸乙酯或乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物中聚合的并且具有4. 000-11. OOOcP的粘度的聚合物。在一特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述制劑包含至少兩種生物粘附聚合物，一種是選自 Carbopol 971P NF 禾Π Carbopol 98INF 的卡波姆型均聚物，另一種是 Noveon AA_l 聚卡波非，以及適量的小于或等于所述制劑的0. 03wt%的雌三醇。在一更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述制劑至少包含Noveon AA-I聚卡波非、Carbopol 971P NF、適量的小于或等于所述制劑的0. 03wt%的雌三醇。每一種聚合物以所需的量結(jié)合，使所述試劑具有適宜陰道給藥的物理化學(xué)和感官特性。就丙烯酸類聚合物而言，所需量可以是所述制劑的0. 05 5wt%，優(yōu)選0. 1 2wt%， 更優(yōu)選0. 25 1. 5wt%。所述制劑可以進(jìn)一步包含本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的量的其它的藥物學(xué)上可接受的賦形劑，如保濕劑、濕潤(rùn)劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑、脂類或親脂性的物質(zhì)等。所述制劑可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的過(guò)程來(lái)制備。本發(fā)明的方法中使用的制劑優(yōu)選地以足夠的劑量給藥，以形成覆蓋整個(gè)陰道表面的層，并且獲得有效的和安全的給藥方案。比如，就半固體制劑而言，通常在1 5g之間。可以用于本發(fā)明的方法中的半固體制劑給藥的設(shè)備選自在現(xiàn)有技術(shù)中已知的一劑或單劑量涂藥器中的任何一種，比如具有活塞或具有伸縮囊(bellows)的涂藥器。給藥于用本發(fā)明的方法治療的患者的所述雌三醇的劑量小于0.5mg/天，優(yōu)選地小于0. 3mg/天，更優(yōu)選地小于0. Img/天。在本發(fā)明的一特別的實(shí)施方式中，雌三醇是以0.002 0.07mg/天Q 70 μ g/ 天)的劑量給藥，優(yōu)選0. 002 0. 05mg/天O 50 μ g/天)，更優(yōu)選0. 01 0. 05mg/天 (10 50 μ g/天)，尤其優(yōu)選0. 02 0. 05mg/天QO 50 μ g/天)，用于預(yù)防和/或治療
女性由于雌激素缺乏引起的泌尿生殖系統(tǒng)萎縮，所述女性具有發(fā)生心血管病變的高度可能性，尤其是遠(yuǎn)離更年期的絕經(jīng)后女性。在另一特別的實(shí)施方式中，雌三醇是以0.002 0.07mg/天Q 70 μ g/天)的劑量給藥，優(yōu)選0. 002 0. 05mg/天O 50 μ g/天)，更優(yōu)選0. 01 0. 05mg/天(10 50 μ g/天)，尤其優(yōu)選0. 02 0. 05mg/天(20 50 μ g/天)，用于治療女性由于雌激素缺乏導(dǎo)致的泌尿生殖系統(tǒng)萎縮，所述女性患有或既往患有心血管病變，優(yōu)選患有或既往患有冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管意外和靜脈血栓栓塞性疾病的女性。鑒于本發(fā)明的方法中使用的制劑的高度安全性，所述陰道萎縮的治療或預(yù)防可以和心血管疾病的治療同時(shí)進(jìn)行。所述治療和/或預(yù)防泌尿生殖系統(tǒng)萎縮的持續(xù)時(shí)間和本發(fā)明制劑的給藥方式將取決于患者的情況、治療響應(yīng)和伴行治療。比如，以0.002 0.07mg/天、優(yōu)選0.01 0. 05mg/天的劑量給藥2或3周，并且接下來(lái)以0. 002 0. 07mg/天、優(yōu)選0. 01 0. 05mg/ 天的劑量每周兩次給藥，持續(xù)必要的時(shí)間以維持陰道粘膜的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)?？蛇x地，以0. 002 0. 07mg/天、優(yōu)選地0. 01 0. 05mg/天的劑量給藥2或3周，并且接下來(lái)將會(huì)繼續(xù)給藥幾周，比如在6-10周之間，以每周兩次每次0. 002 0. 07mg，優(yōu)選0. 01 0. 05mg的劑量給藥，這樣中斷所述治療直到所述癥狀再一次出現(xiàn)。可選地，鑒于本發(fā)明的方法中使用的制劑的高度安全性，它可以以0. 002 0. 07mg/天、優(yōu)選0.01 0. 05mg/天的劑量給藥3周以上、或以每周兩次每次0. 002 0. 07mg、優(yōu)選0. 01 0. 05mg的劑量給藥超過(guò)10周。下面將描述本發(fā)明的一個(gè)說(shuō)明性的實(shí)施例。決不應(yīng)該認(rèn)為它是對(duì)于權(quán)利要求的解釋的限制。試驗(yàn)本發(fā)明的兩種雌三醇制劑與市售的雌三醇制劑(Ovestinon 乳膏劑，Organon)在絕經(jīng)后女性中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效的比較。說(shuō)明所述試驗(yàn)制劑是基于雌三醇Tl (0. 002% ITFE)和T2 (0. 005% ITFE)的兩種陰道
凝膠，具有下列成分
權(quán)利要求
1.雌三醇在制備用于陰道給藥的具有自我限制雌三醇吸收的能力的藥物制劑中的用途，所述藥物制劑用于預(yù)防和/或治療女性的泌尿生殖系統(tǒng)萎縮，所述女性有發(fā)生心血管病變的高度可能性、或者患有或既往患有心血管病變。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物制劑在每天一次劑量重復(fù)給藥1-4周之后，作為時(shí)間函數(shù)的血漿雌三醇濃度的曲線下的面積小于500 pg/ml χ h。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述藥物制劑變化曲線下的面積小于300pg/mlX h。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述藥物制劑變化曲線下的面積小于250pg/mlχ h。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中所述藥物制劑在每天一次重復(fù)給藥2-3周之后，曲線下的面積小于或等于150 pg/ml χ h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物制劑在每天一次重復(fù)給藥1-4周之后，雌三醇血漿水平小于50 pg/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述藥物制劑在每天一次重復(fù)給藥2-3周之后，雌三醇血漿水平小于25 pg/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述藥物制劑提供的雌三醇血漿水平小于或等于 20 pg/ml。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中當(dāng)陰道上皮萎縮時(shí)所述雌三醇的吸收是較低的， 并且一旦制劑的重復(fù)給藥逆轉(zhuǎn)了陰道萎縮，雌三醇的吸收變?yōu)榭珊雎缘摹?br> 10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的雌三醇的用途，其中當(dāng)所述陰道上皮萎縮時(shí)，血漿雌三醇濃度相對(duì)時(shí)間的曲線下的面積小于1000 pg/ml X h，并且一旦陰道萎縮被逆轉(zhuǎn)時(shí)，其小于500 pg/ml χ ho
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的雌三醇的用途，其中當(dāng)所述陰道上皮萎縮時(shí)，血漿雌三醇濃度相對(duì)時(shí)間的曲線下的面積小于750 pg/ml X h，并且一旦陰道萎縮被逆轉(zhuǎn)時(shí)，其小于 250 pg/ml χ h0
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的用途，其中在開始治療2-10天后，更特別在 2-7天后，甚至更特別在2-5天后，陰道萎縮被逆轉(zhuǎn)。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的雌三醇的用途，其中所述有發(fā)生心血管病變高度可能性的女性指年齡大于55歲的絕經(jīng)后女性，和/或有冠脈疾病、中風(fēng)、深靜脈血栓、肺動(dòng)脈栓塞、淺表血栓性靜脈炎、易栓癥和/或伴先兆嚴(yán)重偏頭痛家族史的女性。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的雌三醇的用途，所述女性患有或既往患有冠脈疾病、中風(fēng)、深靜脈血栓、肺動(dòng)脈栓塞、淺表血栓性靜脈炎、易栓癥和/或伴先兆嚴(yán)重偏頭痛。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物制劑允許雌三醇的給藥劑量小于或等于0.3 mg /天。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述雌三醇的劑量小于或等于0.1mg /天。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述雌三醇的劑量為0.002、.07 mg /天。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中所述雌三醇的劑量為0.0廣0.05mg /天。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物制劑是包含至少一種生物粘附聚合物的粘膜粘著凝膠、乳膏凝膠或乳膏。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中所述生物粘附聚合物選自由纖維素聚合物、天然樹膠、海藻酸鈉、聚氧乙烯、丙烯酸類聚合物及其混合物所組成的組中。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中所述生物粘附聚合物選自由甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素 (HPMC)所組成的組中。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中所述生物粘附聚合物選自由用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的丙烯酸類聚合物和用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的衍生自丙烯酸的聚合物所組成的組中。
23.根據(jù)權(quán)利要求19、20或22所述的用途，其中所述藥物制劑包含至少一種用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸和至少一種用季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸聚合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其中所述用季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸在乙酸乙酯或乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物中聚合。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的用途，其中所述用季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)的和在乙酸乙酯或乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物中聚合的丙烯酸具有在4. 000和11. OOOcP之間的粘度。
26.根據(jù)權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的丙烯酸聚合物和/或所述用蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)的衍生自丙烯酸的聚合物的量分別地包括所述制劑的0. 05-5 wt %，優(yōu)選地0. 1-2 wt %，更優(yōu)選地0. 25-1. 5Wt %。
27.一種預(yù)防和/或治療女性泌尿生殖系統(tǒng)萎縮的方法，所述方法包含通過(guò)陰道給藥能夠自我限制雌三醇吸收的藥物雌三醇制劑，所述女性有發(fā)生心血管病變高度可能性或者患有或既往患有心血管病變。
全文摘要
本發(fā)明涉及雌三醇在制備用于陰道給藥的具有自我限制雌三醇吸收的能力的藥物制劑中的用途，該藥物制劑用于預(yù)防和/或治療女性泌尿生殖系統(tǒng)萎縮，所述女性有發(fā)生心血管病變高度可能性或者患有或既往患有心血管病變。
文檔編號(hào)A61K31/566GK102325533SQ200980157179
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2009年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者多洛雷斯·布蘭科洛薩姆, 康塞普西翁·涅托馬格羅, 海梅·莫斯科索德爾普拉多, 阿爾瓦里奧·阿塞夫龍費(fèi)爾南德斯 申請(qǐng)人:意大法馬克公司