專利名稱：用于光動(dòng)力消毒的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于革蘭氏陰性生物的光動(dòng)力消毒的光敏劑組合物。更特別地，本發(fā)明涉及下述光敏劑組合物，其被用于光動(dòng)力消毒時(shí)，由于光敏劑和一種或多種對(duì)羥基苯甲酸酯類之間的協(xié)同抗微生物作用而對(duì)特定的革蘭氏陰性生物具有顯著加強(qiáng)的抗微生物效力。
背景技術(shù)：
光動(dòng)力消毒(PDD)已被證實(shí)是有效的體外非抗生素抗微生物途徑。PDD作為抗微生物處理形式的一個(gè)示例性優(yōu)點(diǎn)是，由于其非特異性的殺菌機(jī)制，其典型地沒有遭受可能影響抗生素使用的抗性問題。另一示例性優(yōu)點(diǎn)是，PDD可以被用作局部外用處理，其可以被施用于持續(xù)的外用抗生素遞送會(huì)造成問題的區(qū)域(例如口腔或鼻腔)中。出于這些原因以及其它原因，PDD很快成為細(xì)菌相關(guān)病況(例如牙周病)的治療中一種有價(jià)值的工具?；旧希琍DD涉及使用光能來活化光敏劑組合物的一種或多種光敏劑，從而這些光敏劑能夠隨后與底物/靶標(biāo)直接相互作用(I型反應(yīng))，或者能與分子氧相互作用，生產(chǎn)單線態(tài)氧和其它活性氧類別(II型反應(yīng))。這些反應(yīng)主要通過脂質(zhì)過氧化、膜損傷和細(xì)胞內(nèi)組件的損傷，來介導(dǎo)微生物細(xì)胞的非特異性殺傷。為了用所述方法殺傷和/或減少微生物，典型地，將光敏劑內(nèi)化進(jìn)此類微生物的細(xì)胞外膜中，或使光敏劑與此類微生物的細(xì)胞外膜非常密切地接近，是人們期望的。對(duì)羥基苯甲酸的酯通常被稱作對(duì)羥基苯甲酸酯類(paraben)，它們是化妝品和藥物配制物中最常用的防腐劑。它們提供了下述優(yōu)點(diǎn)廣譜抗微生物活性、在寬PH范圍內(nèi)有效、低毒性和低致敏可能性。另外，這些化合物是相對(duì)無味、無色和高度穩(wěn)定的。對(duì)羥基苯甲酸酯類典型地對(duì)真菌和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌最為有效。對(duì)羥基苯甲酸酯類如對(duì)羥基苯甲酸甲酯(甲基-4-羥基苯甲酸酯)和對(duì)羥基苯甲酸丙酯(丙基-4-羥基苯甲酸酯)的組合提供了比個(gè)別對(duì)羥基苯甲酸酯類更好的防腐活性和提高的溶解度，并且這些組合是商業(yè)產(chǎn)品中常用的。對(duì)羥基苯甲酸酯類抗微生物作用的機(jī)制剛剛開始被全面了解，已提出了關(guān)于若干種過程的證據(jù)。Furr和Russell檢測(cè)了 krratia marcescens被暴露于對(duì)羥基苯甲酸酯類時(shí)RNA的細(xì)胞內(nèi)滲漏，表明細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)程的破壞(見J.R. Furr and A. D.Russell, Factors influencing the activity of esters of p-hydroxybenzoic acid on Serratia marcescens，Microbios，1972)。Freese, et al.測(cè)定了對(duì)羥基苯甲酸酯類受到膜轉(zhuǎn)運(yùn)和電子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)二者的干擾(見 E.Freese，C.W.Sheu and Ε. Galliers, Function of lipophilic acids as antimicrobial food additives, Nature,1973,241 :321-325)。Eklund發(fā)現(xiàn)對(duì)羥基苯甲酸酯類消除了細(xì)胞質(zhì)膜的pH改變，但是沒有破壞質(zhì)子動(dòng)力勢(shì)(proton motive force)的膜電勢(shì)組分。他隨后得出結(jié)論質(zhì)子動(dòng)力勢(shì)的中和以及隨后的轉(zhuǎn)運(yùn)抑制可能不是唯一的抑制機(jī)制(見T. J.mdund，The effect of sorbic acid and esters of p-hydroxybenzoic acid on the protonmotive force in Escherichia coli membrane vesicles, Gen Microbiol 1985,131 :73-6)。
Panicker使用膜系統(tǒng)模型——二棕櫚酰基磷脂酸跑囊(dipalmitoyl phosphatidic acid vesicles)進(jìn)行的工作揭示了對(duì)羥基苯甲酸丙酯與脂質(zhì)膜的濃度依賴性相互作用。在低濃度下，對(duì)羥基苯甲酸丙酯通過與細(xì)胞壁相互作用，允許朝向靶受體的被動(dòng)跨膜擴(kuò)散而改變膜功能。在高濃度下，對(duì)羥基苯甲酸丙酯與脂質(zhì)組分相互作用，使得細(xì)胞壁更加堅(jiān)硬。這進(jìn)而改變了膜半滲透性并由此改變了膜功能(見L. PanickenEffect of propyl paraben on the dipalmitoyl phosphatidic acid vesicles, J Colloid Interface Science,2007，311 :407-416)。Bredin, et al.報(bào)道了將E. coli暴露于對(duì)羥基苯甲酸丙酯時(shí)誘導(dǎo)了膜的去穩(wěn)定化。暴露后，鉀以類似于外部膜透化作用的多粘菌素B誘導(dǎo)的方式被釋放。另外，該外向通量依賴于孑L蛋白通道活性(見 J. Bredin,A. Davin-Regli and J. Μ· Pages,Propyl paraben induces potassium efflux in Escherichia coli, J Antimicrobial Chemo. 2005,55 1013-1015)。Nguyen, et al.展示了對(duì)羥基苯甲酸乙酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯與大電導(dǎo)和小電導(dǎo)的機(jī)械敏感通道(mechanosensitive channel)相互作用，由此破壞E. coli中的滲透梯度(JAL T. Nguyen, B. Clare, W. Guo and B. Martinac, The effects of parabens on the mechanosensitive channels of E. coli, Eur Biophys J. ,2005,34(5) :389_95)。最后，除了膜破壞機(jī)制以外，Ma, et al.還顯示對(duì)羥基苯甲酸酯類是細(xì)菌酶系統(tǒng)的高度有效的抑制劑。例如，在Mi^ptococcus mutans中F-ATPases被可逆地抑制，但是用于葡萄糖攝取和磷酸化的磷酸丙酮酸磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)的膜蛋白(酶II)被不可逆地抑制(見 Y. Ma, and R. Ε. Marquis, Irreversible paraben inhibition of glycolysis by Streptococcus mutans GS-5, Lett Appl Microbiol,1996, 23 :329-33)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了包含光敏劑和至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物，以提供針對(duì)特定的革蘭氏陰性生物的協(xié)同抗微生物效應(yīng)。針對(duì)特定革蘭氏陰性生物的該協(xié)同抗微生物效應(yīng)(在下文中被稱作“對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用”(paraben potentiation))在本申請(qǐng)文件下文中被定義和討論。優(yōu)選地，所述組合物還包含藥物可接受的載體。本發(fā)明還提供了用于光動(dòng)力消毒的方法，所述方法包括向位于目標(biāo)處理區(qū)域內(nèi)的革蘭氏陰性生物應(yīng)用包含光敏劑和至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物，其中所述革蘭氏陰性生物對(duì)于對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用而言是受體性的(receptive)；并以所述光敏劑吸收的波長(zhǎng)向所述處理區(qū)域應(yīng)用光，從而消除革蘭氏陰性生物。附圖概述閱讀以下詳述的說明書、權(quán)利要求和附圖后會(huì)更加清楚本發(fā)明的特征和創(chuàng)造性方面，以下是附圖概述

圖1是顯示下文于實(shí)施例I中描述的兩種組合物吸收譜的圖表。發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物包含光敏劑和至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類。所述組合物優(yōu)選地還包含藥物可接受的載體。如下文實(shí)施例中所示，與單獨(dú)使用光動(dòng)力消毒(在類似或甚至相同的參數(shù)下)和對(duì)羥基苯甲酸酯類時(shí)針對(duì)相同革蘭氏陰性生物的抗微生物效力的總和相
5比，本發(fā)明的組合物具有更高的針對(duì)特定革蘭氏陰性生物的抗微生物效力。針對(duì)此類特定的革蘭氏陰性生物的更大抗微生物效力在下文中會(huì)被稱作“對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用”。光敏劑可以是任何合適的本領(lǐng)域公開的光敏劑。例如，光敏劑可以是吩噻鐺鹽 (例如亞甲基藍(lán)、甲苯胺藍(lán)0及其衍生物等等)。Arianor鋼藍(lán)(Arianor steel blue)，結(jié)晶紫，天青藍(lán)cert (azure blue cert)，天青B氯化物(azure B chloride)，天青2，天青A氯化物，天青B四氟硼酸鹽，硫素，天青A曙紅，天青B曙紅，天青混合sicc.，天青II曙紅，鹽酸血卟啉，血卟啉酯，二磺酸化鋁酞菁是合適的光敏劑的例子。卟啉，吡咯，四吡咯化合物， 擴(kuò)大的吡咯大環(huán)及其各自的衍生物是合適的光敏劑的其它例子。QLT PhotoTherapeutics Inc. ,Vancouver,B. C.加拿大制造的Wiotofrin 是合適的光敏劑的另一個(gè)例子。其它示例性的光敏劑可在美國(guó)專利No. 5，611，793和No. 6，693，093中找到。上文所述光敏劑是不旨在以任何方式限制本發(fā)明范圍的例子。取決于想要的應(yīng)用，組合物可任選地包含多種光敏劑。光敏劑的量或濃度可根據(jù)想要的應(yīng)用、使用的具體光敏劑和待抑制的靶標(biāo)革蘭氏陰性生物而變化。術(shù)語(yǔ)抑制和 /或被抑制表示防止、減少、殺傷、消除等等。例如，組合物中光敏劑的濃度范圍可為從約 0. 00001% w/v 到約 25% w/v,從約 0. 0001% w/v 到約 10% w/v,從約 0. 001% w/v 到約 1 % w/v,從約 0. 001% w/v 到約 0. 1 % w/v,從約 0. 01% w/v 到約 1 % w/v,從約 0. 005% w/v 到約0. 05% w/v。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“約”應(yīng)當(dāng)表示上述值的+/-20%。至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類可以是任何合適的本領(lǐng)域公開的對(duì)羥基苯甲酸酯類化合物(也已知為對(duì)-羥基苯甲酸的酯)。例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯(甲基-4-羥基苯甲酸酯)和對(duì)羥基苯甲酸丙酯(丙基-4-羥基苯甲酸酯)及其組合。對(duì)羥基苯甲酸酯類的量或濃度可根據(jù)想要的應(yīng)用、使用的具體光敏劑和要抑制的靶標(biāo)革蘭氏陰性生物而變化。例如， 組合物中對(duì)羥基苯甲酸酯的濃度范圍可為從約0. 00001%到約25% w/v，從約0. 0001%到約 10% w/v，從約 0. 001% 到約 w/v，從約 0. 01% w/v 到約 0. 1% w/v，從約 0. 01% w/v 到約 0. 5% w/v 和從約 0. 005% w/v 到約 0. 05% w/v。藥物可接受的載體是與組合物的其它組分(例如光敏劑和至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類等等)一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑(vehicle)。藥物可接受的載體(carrier)優(yōu)選地是聯(lián)邦政府或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的，或列于美國(guó)藥典 (U. S. Pharmacopeia)或其它被普遍認(rèn)可用于動(dòng)物、更特別地用于人的藥典中。藥物可接受的載體的例子包括但不限于水、鹽水溶液、右旋糖溶液、甘油溶液、磷酸鹽緩沖的鹽水溶液寸寸。組合物可任選地包含額外的組分，例如抗炎劑、緩沖劑、調(diào)節(jié)溶液張力的鹽、抗氧化劑、額外的防腐劑、粘度改變劑(例如羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等等)、調(diào)味劑/香料(例如羥糖鋁等等)、氧載體分子、細(xì)胞透化劑、抗生素、殺菌劑/抑菌
劑等等。本發(fā)明還提供了用于光動(dòng)力消毒的方法，所述方法包括向位于目標(biāo)處理區(qū)域內(nèi)的革蘭氏陰性生物應(yīng)用包含光敏劑和至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物，其中所述革蘭氏陰性生物對(duì)于對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用來說是受體性的；并以所述光敏劑吸收的波長(zhǎng)向所述處理區(qū)域應(yīng)用光，從而抑制革蘭氏陰性生物。目標(biāo)處理區(qū)域可以是想要進(jìn)行抗微生物處理的任何區(qū)域(例如人組織、動(dòng)物組織、另外的底物周圍等等)。
術(shù)語(yǔ)“革蘭氏陰性生物對(duì)于對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用而言是受體性的”表示使用本發(fā)明的組合物進(jìn)行光動(dòng)力消毒時(shí)會(huì)顯示對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用的革蘭氏陰性生物。對(duì)于對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用而言是受體性的革蘭氏陰性生物的例子包括但不限于 Escherichia coli ( "Ε. coli") Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp.禾口通常居住在口腔中的致病性革蘭氏陰性生物(例如Porphyromonas，Prevotella，F(xiàn)usobacterium， Tannerella, Actinobacillus, Selenomonas, Eikenella, Campylobacter, Wolinella 等等)。Porphyromonas gingivalis 和 Prevotella intermedia 是此類口腔致病性革蘭氏陰性生物的例子。波長(zhǎng)可以是能夠被組合物的光敏劑吸收的光的任何波長(zhǎng)。波長(zhǎng)包括選自連續(xù)電磁波譜的波長(zhǎng)，例如紫外(“UV”)、可見、(近、中和遠(yuǎn))紅外等。例如，波長(zhǎng)在約ieonm到約1600nm之間，400nm到約800nm之間，約500nm到約850nm之間，約600nm到約700nm之間，雖然波長(zhǎng)可根據(jù)使用的具體光敏劑和光強(qiáng)而變化。光可由任何合適的本領(lǐng)域公開的用于光動(dòng)力消毒的發(fā)光設(shè)備產(chǎn)生，所述設(shè)備例如為激光器(例如非熱激光器等等)、發(fā)光二極管(“LED”)、白熾光源、熒光源等等。取決于光敏劑濃度和發(fā)光設(shè)備的功率，對(duì)處理位點(diǎn)的光應(yīng)用可僅需要較短的時(shí)間段，例如從約15秒到少于約5分鐘，優(yōu)選地從約15秒到約2分鐘，更優(yōu)選地從約15秒到約 90秒，最優(yōu)選地從約30秒到60秒。應(yīng)用光的每個(gè)循環(huán)期間提供的光能范圍可從約lj/cm2 到約 50J/cm2，從約 lj/cm2 到約 25J/cm2，從約 5J/cm2 到約 20J/cm2，和從約 6J/cm2 到約 12J/ cm2。取決于位于處理區(qū)域內(nèi)的革蘭氏陰性生物的性質(zhì)和程度，專業(yè)人員(practitioner)可對(duì)處理位點(diǎn)應(yīng)用多個(gè)循環(huán)的光應(yīng)用(例如從約2到約10、約3到約5個(gè)等等)，從而導(dǎo)致被應(yīng)用至處理位點(diǎn)的總累計(jì)光能能夠可觀地高于每個(gè)循環(huán)期間提供的光能。此外，取決于位于處理位點(diǎn)內(nèi)的革蘭氏陰性生物的性質(zhì)和程度，可以將整個(gè)方法重復(fù)多次(例如約2到約10，約3到約5，等等)，直至達(dá)到想要的效果。優(yōu)選地，對(duì)光敏劑濃度、波長(zhǎng)和/或應(yīng)用至處理位點(diǎn)的總累計(jì)光能的選擇將允許本發(fā)明的方法將位于處理位點(diǎn)內(nèi)的靶標(biāo)革蘭氏陰性生物減少超過約90 %，更優(yōu)選地超過95 %，最優(yōu)選地超過99 %。還優(yōu)選地，對(duì)處理位點(diǎn)的光應(yīng)用不引起對(duì)宿主組織和/或處理位點(diǎn)周圍的生理學(xué)損傷。本發(fā)明的范圍不限于本文所述的特定實(shí)施方案。事實(shí)上，除了本文所述的這些以外，從前文的說明和附圖中本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠明白本發(fā)明的多種改變。此類改變旨在落入附帶的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。還應(yīng)當(dāng)理解，所有數(shù)值是約數(shù)，并且僅提供來用于說明。本申請(qǐng)通篇引用的專利、專利申請(qǐng)和公開通過引用整體并入本文。根據(jù)本發(fā)明提供的以下實(shí)施例僅用于闡述的目的，而不旨在表示窮舉盡或限制本發(fā)明。實(shí)施例I組合物A在磷酸鹽緩沖的鹽水溶液中具有約0. 01 % w/v亞甲基藍(lán)的活性成分。組合物B除了還含有約0. 18% w/v對(duì)羥基苯甲酸甲酯和約0. 02% w/v對(duì)羥基苯甲酸丙酯以外，與組合物A相同。使用定制設(shè)計(jì)的Imm路徑長(zhǎng)度杯，用分光光度計(jì)檢查組合物A和組合物B的光吸收特征，結(jié)果展示于圖1中。圖1的垂直標(biāo)度顯示Imm路徑長(zhǎng)度下的光密度(即吸光度)。 圖1的水平標(biāo)度顯示以nm為單位的波長(zhǎng)。圖1中的A線代表組合物A的吸光譜。圖1的B線代表組合物B的吸光譜。665-670nm范圍內(nèi)的吸收峰表明單體形式亞甲基藍(lán)的存在。600_610nm處的第二
峰表明二聚體形式的亞甲基藍(lán)的存在。已顯示二聚體形式的亞甲基藍(lán)在產(chǎn)生單線態(tài)氧方面較不有效；因此，相信其在抗微生物方面較不有效。圖1中展示的特征性吸收譜表明，與組合物B相比，組合物A導(dǎo)致更低水平的單體形式的亞甲基藍(lán)。含有對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物B提高了亞甲基藍(lán)的單體吸收峰。顯示對(duì)羥基苯甲酸酯類的添加將亞甲基藍(lán)單體二聚體的比例朝向單體形式的亞甲基藍(lán)遷移。如Tardivo et al所解釋的，非聚集(即單體)形式的亞甲基藍(lán)可以被光化學(xué)激發(fā)為高量子產(chǎn)率的三倍體形式，得到單線態(tài)氧，所述單線態(tài)氧被認(rèn)為是抗微生物光動(dòng)力消毒中主要的有毒種類。相反，聚集(二聚體化的、三聚體化的等等)形式的亞甲基藍(lán)不影響單線態(tài)氧生產(chǎn)，因此從抗微生物角度來看較不有用。因此，在針對(duì)抗微生物應(yīng)用設(shè)計(jì)的亞甲基藍(lán)光敏劑制劑中，期望具有高的單體對(duì)二聚體比例(見Tardivo，J.，Giglio, Α.，Oliveira, C. , Gabrielli, D. , Junqueira, H. , Tada, D. , Severino, D. , Turchiello, R. , Baptista, Μ., 2005. Methylene blue in photodynamic therapy :From basic mechanisms to clinical applications, Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, v. 2，p.175—191)。實(shí)施例II通過向每毫升約IO7到IO8個(gè)菌落形成單位(“CFU/ml”)的懸浮 E. coli (Escherichia coli ATCC 25922 )培養(yǎng)物應(yīng)用包含磷酸鹽緩沖的鹽水溶液的對(duì)照和以下兩種組合物，進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)。組合物C含有在用濃度約0.2% w/v的苯甲酸鈉防腐的等滲緩沖的載劑中的、濃度約0. 01% w/v的亞甲基藍(lán)的活性成分。組合物D含有在等滲緩沖載劑中的、濃度約0. 01% w/v的亞甲基藍(lán)、濃度約0. 18% w/v的對(duì)羥基苯甲酸甲酯、濃度約0. 02% w/v的對(duì)羥基苯甲酸丙酯的活性成分。等滲緩沖的載劑由磷酸鹽緩沖的鹽水溶液中的調(diào)味劑(例如羥糖鋁)和粘度改變劑(例如羧甲基纖維素)組成。僅含磷酸鹽緩沖的鹽水的對(duì)照和上述組合物處于約中性的pH(例如約pH 7)下。使用約220mW輸出功率的激光器，在約670nm的波長(zhǎng)下，以約344mW/cm2的功率密度持續(xù)約60秒的時(shí)間，以約20. 6J/cm2的總能量劑量，來照射暴露于組合物C或組合物D的懸浮的E. coli培養(yǎng)物。另外，使用暴露于磷酸鹽緩沖的鹽水、組合物C或組合物D任一中 60秒而不經(jīng)照射的懸浮E. coli培養(yǎng)物作為“無光”對(duì)照。在上述處理后，將樣品連續(xù)稀釋并涂布在固體培養(yǎng)基上保持M小時(shí)，從而允許未經(jīng)照射的僅含磷酸鹽緩沖的鹽水的對(duì)照 (“對(duì)照”)中懸浮E. coli菌落變得可見。對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)條件的多個(gè)重復(fù)的平板計(jì)數(shù)進(jìn)行平均和反計(jì)算(back-calculated)，其中考慮稀釋度，得到以CFU/ml為單位的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)被表示為處理后存活生物的CFU/ml，懸浮E. coli存活力的降低率(“殺傷率”)被計(jì)算為實(shí)驗(yàn)樣品的該值與對(duì)照的比，其被表示為懸浮E. coli存活力(“PE”存活力)的Iogltl以及百分比降低。結(jié)果顯示了與經(jīng)照射的組合物C相比暴露于經(jīng)照射的組合物D后顯著更高的抗微生物效力。經(jīng)照射的組合物D實(shí)現(xiàn)了懸浮E. coli的總體殺滅(> 7. 2的PE存活力Iogltl降低)，與之相反，經(jīng)照射的組合物C僅實(shí)現(xiàn)了 3. 1的PE存活力Iogltl降低。該殺傷率差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的(P < 0. 05)。暴露于未經(jīng)照射的組合物D沒有產(chǎn)生可觀察到的PE存活力降低，這表明在所述濃度下對(duì)羥基苯甲酸酯類自身沒有顯示出強(qiáng)烈的抗微生物效果。這些結(jié)果是出乎意料的，它們顯示在光動(dòng)力消毒期間使用時(shí)，光敏劑(例如吩噻嗪如亞甲基藍(lán)) 和對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合提供了對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用，并且遞送了更大的針對(duì)懸浮E. Coli的抗微生物效力。實(shí)施例III通過對(duì)約IO7 到 108CFU/ml 的懸浮 E. coli (Escherichia coli ATCC 25922 )培養(yǎng)物應(yīng)用含有與實(shí)施例II中所述相同磷酸鹽緩沖的鹽水溶液的對(duì)照和以下四種光敏劑組合物，進(jìn)行另一體外研究。組合物E含有如實(shí)施例II中所述的等滲緩沖的載劑，其具有以下活性成分濃度約0. 01% w/v的亞甲基藍(lán)。除了添加濃度約0. 18%w/v的對(duì)羥基苯甲酸甲酯外，組合物F與組合物E相同。除了添加濃度約0. 02% w/v的對(duì)羥基苯甲酸丙酯外，組合物G與組合物E相同。除了添加濃度約0. 18% w/v的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和濃度約0. 02% w/v的對(duì)羥基苯甲酸丙酯以外，組合物H與組合物E相同。所有組合物均處于中性PH水平 (例如約 的pH)。使用約220mW輸出功率的激光器，在約670nm的波長(zhǎng)下，以約344mW/cm2的功率密度持續(xù)約60秒的時(shí)間，以約20. 6J/cm2的總能量劑量，來照射暴露于四種上述組合物(組合物E、F、G和H)的懸浮的E. coli培養(yǎng)物。在上述處理后，將樣品連續(xù)稀釋并涂布在固體培養(yǎng)基上保持M小時(shí)，從而允許對(duì)照中懸浮E. coli菌落變得可見。對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)條件的多個(gè)重復(fù)的平板計(jì)數(shù)進(jìn)行平均和反計(jì)算，其中考慮稀釋度，得到以CFU/ml為單位的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)被表示為處理后存活生物的CFU/ml，殺傷率被計(jì)算為實(shí)驗(yàn)樣品中的該值與對(duì)照的比，其被表示為懸浮E. coli存活力的Iogltl以及百分比降低。數(shù)據(jù)顯示，單獨(dú)含有約0. 18% w/v對(duì)羥基苯甲酸甲酯或含有約0. 18%W/v對(duì)羥基苯甲酸甲酯與約0. 02% w/v對(duì)羥基苯甲酸丙酯的組合的經(jīng)照射的光敏劑組合物(組合物F 和組合物H)實(shí)現(xiàn)了 E. coli的總體殺滅(即> 7. 9的PE存活力Iogltl降低)。經(jīng)照射的組合物G(含有約0. 02% w/v對(duì)羥基苯甲酸丙酯)實(shí)現(xiàn)了 7. O的PE存活力Iogltl降低。經(jīng)照射的不含對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物E顯示顯著更低的抗微生物效力，其具有3. 9的PE存活力Iogltl降低。所述研究的結(jié)果還表明，在革蘭氏陰性生物的光動(dòng)力消毒中使用時(shí)，向光敏劑組合物中添加對(duì)羥基苯甲酸酯類導(dǎo)致了對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用。實(shí)施例IV通過將約IO7 至Ij 108CFU/ml 的懸浮 Ε. coli (Escherichia coli ATCC 25922 )暴露于八種光敏劑組合物，進(jìn)行體外研究。如實(shí)施例II中所述等滲緩沖載劑中濃度約0.01% w/v的亞甲基藍(lán)被分別調(diào)節(jié)至約5、6、7和8的pH水平，得到約pH 5的組合物I，約pH 6的組合物J，約PH 7的組合物K和約pH 8的組合物L(fēng)。組合物M(約pH 5)、組合物N(約pH6)、 組合物0(約？!1 7)和組合物PGApH 8)具有以下成分與實(shí)施例II中所述相同的等滲緩沖的載劑中濃度約0. 01% w/v的亞甲基藍(lán)，濃度約0. 18% w/v的對(duì)羥基苯甲酸甲酯，濃度約0. 02% w/的對(duì)羥基苯甲酸丙酯。將懸浮E. coli培養(yǎng)物暴露于八種上述組合物后，使用約220mW輸出功率的激光器，在約670nm的波長(zhǎng)下，以約344mW/cm2的功率密度持續(xù)約60秒的時(shí)間，以約20. 6J/cm2 的總能量劑量進(jìn)行照射。在上述處理后，將樣品連續(xù)稀釋并涂布在固體培養(yǎng)基上保持M小時(shí)，從而允許對(duì)照中懸浮E. coli的菌落變得可見。對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)條件的多個(gè)重復(fù)的平板計(jì)數(shù)進(jìn)行平均和反計(jì)算(back-calculated)，考慮稀釋度，得到以CFU/ml為單位的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)被表示為處理后存活生物的CFU/ml，殺傷率被計(jì)算為實(shí)驗(yàn)樣品的該與對(duì)照的比，其被表示為懸浮E. coli存活力的Iogltl以及百分比降低。經(jīng)照射的組合物I產(chǎn)生了 2. 7的PE存活力Iogltl降低，而處于約5的相同pH水平下的經(jīng)照射的組合物M給出3. 4的PE存活力Iogltl降低。經(jīng)照射的組合物J實(shí)現(xiàn)了 4. 3的 PE存活力Iogltl降低，而處于約6的相同pH水平下的經(jīng)照射的組合物N實(shí)現(xiàn)了 5. 4的PE存活力Iogltl降低。經(jīng)照射的組合物K實(shí)現(xiàn)了 4. 7的PE存活力Iogltl降低，而處于約7的相同 PH水平下的經(jīng)照射的組合物O導(dǎo)致了總體殺滅(> 7. 9的PE存活力Iogltl降低)。最后， 暴露于經(jīng)照射的組合物L(fēng)導(dǎo)致4. 8的PE存活力Iogltl降低，而暴露于處于約8的相同pH水平下的組合物P導(dǎo)致總體殺滅(> 7. 9的PE存活力Iogltl降低)。數(shù)據(jù)顯示，與不含有對(duì)羥基苯甲酸酯類的相同光敏劑組合物(組合物I、J、K和L) 相比，在測(cè)試的所有PH水平下，含有對(duì)羥基苯甲酸酯類的經(jīng)照射的光敏劑組合物(組合物 Μ、Ν、0和P)具有更好的抗微生物效力。另外，對(duì)含有對(duì)羥基苯甲酸酯類和不含對(duì)羥基苯甲酸酯類的兩種光敏劑組合物而言，均隨著遞增的PH水平觀察到抗微生物效力的總體提高。實(shí)施例V通過對(duì)每種以下的懸浮細(xì)菌培養(yǎng)物應(yīng)用含有磷酸鹽緩沖的鹽水溶液的對(duì)照和三種光敏劑組合物，進(jìn)行另一體外研究約IO6到107CFU/ml的Escherichia coli ATCC 25922 (革蘭氏陰性)，Pseudomonas aeruginosa ATCC 卯27 (革蘭氏陰性)，Serratia marcescens ATCC㊣43862 (革蘭氏陰性)，Staphylococcus aureus subsp. aureus ATCC 25923 (甲氧西林敏感且革蘭氏陽(yáng)性)和Maphylococcus epidermidis ATCC 49461 (革蘭氏陽(yáng)性)培養(yǎng)物。組合物Q含有以下成分如實(shí)施例II中所述等滲緩沖的載劑中濃度約 0.01%w/v的亞甲基藍(lán)。除了添加濃度約0. 18% w/v的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和濃度約0. 02% w/v的對(duì)羥基苯甲酸丙酯以外，組合物R含有與組合物Q相同的成分。組合物S含有在用濃度約0. 2% w/v的苯甲酸鈉防腐的如實(shí)施例II中所述等滲緩沖的載劑中的、濃度約0. 01% w/v的亞甲基藍(lán)。所有這些組合物均處于中性PH水平(例如約7pH)下。暴露于上述組合物(組合物Q、R和S)之一之后，使用約220mW輸出功率的激光器， 在約670nm的波長(zhǎng)下，以約344mW/cm2的功率密度持續(xù)約60秒的時(shí)間，以約20. 6J/cm2的總能量劑量，來照射每種細(xì)菌培養(yǎng)物。在上述處理后，將樣品連續(xù)稀釋并涂布在固體培養(yǎng)基上保持M小時(shí)，從而允許未經(jīng)照射的僅含磷酸鹽緩沖的鹽水的對(duì)照中細(xì)菌的菌落變得可見。 對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)條件的多個(gè)重復(fù)的平板計(jì)數(shù)進(jìn)行平均和反計(jì)算，考慮稀釋度，得到以CFU/ml為單位的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)被表示為處理后存活生物的CFU/ml，殺傷率被計(jì)算為實(shí)驗(yàn)樣品的該值與可應(yīng)用的未經(jīng)照射的僅含磷酸鹽緩沖的鹽水的對(duì)照的比，并表述為細(xì)菌存活力(“B.存活力”)的Iogltl以及百分比降低。該實(shí)驗(yàn)檢查了用于針對(duì)革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性生物進(jìn)行光動(dòng)力消毒時(shí)，含有和不含對(duì)羥基苯甲酸酯類的光敏劑組合物的抗微生物效力。對(duì)E. coli而言，不含對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物(組合物Q和S)均實(shí)現(xiàn)了 3. 9的B.存活力Iogltl降低，而經(jīng)照射的含有對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物(組合物R)實(shí)現(xiàn)了 5. 6的B.存活力Iogltl降低。對(duì)I^seudomonas aeruginosa而言，不含對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物(組合物Q和S)均實(shí)現(xiàn)了 2. 8的B.存活力Iogltl降低，而經(jīng)照射的含有對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物(組合物R)實(shí)現(xiàn)了 6.6的B.存活力Iogltl降低。對(duì)義！^站化marcescens而言，經(jīng)照射的不含對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物 Q實(shí)現(xiàn)了 3. 3的B.存活力Iogltl降低，經(jīng)照射的不含對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物S實(shí)現(xiàn)了 4.1的B.存活力Iogltl降低。對(duì)相同生物而言，而經(jīng)照射的含有對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物(組合物R)實(shí)現(xiàn)了 4. 1的B.存活力Iogltl降低。對(duì)Maphylococcus aureus而言，經(jīng)照射的不含對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物(組合物Q和S)均實(shí)現(xiàn)了 4. O的B.存活力Iogltl降低，而經(jīng)照射的含有對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物(組合物R)實(shí)現(xiàn)了 3. 9的B.存活力Iogltl 降低。最后，對(duì)乂3 1^10(30(^心epidermidis而言，經(jīng)照射的不含對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物Q實(shí)現(xiàn)了 3. 4的B.存活力Iogltl降低，經(jīng)照射的不含對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物S實(shí)現(xiàn)了 3. 7的B.存活力Iogltl降低。在相同的菌株中，經(jīng)照射的含有對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物(組合物R)實(shí)現(xiàn)了 4. 6的B.存活力Iogltl降低。該研究的結(jié)果顯示，與經(jīng)照射的不含有對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物(組合物Q和 S)相比，經(jīng)照射的含有對(duì)羥基苯甲酸酯類的光敏劑組合物(組合物R)具有針對(duì)革蘭氏陰性菌株E. coli和I^seudomonas aeruginosa的更高的抗微生物效力。評(píng)價(jià)的第三種革蘭氏陰性生物S. marcescens未顯示在含有對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物中被殺滅至更大程度，這表明所述生物對(duì)對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用不易感。在先前的研究中，F(xiàn)urr and Russell觀察到對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸乙酯不被S. marcescens的整個(gè)細(xì)胞或經(jīng)分離的細(xì)胞壁攝入，然而對(duì)羥基苯甲酸丙酯和對(duì)羥基苯甲酸丁酯則被攝入(見J. R. Furr and A. D. Russell,Factors influencing the activity of esters of p-hydroxybenzoic acid on Serratia m￡ircescens，Microbios，1972) 。 介白勺胃禾中胃gftP曰個(gè)生L S· aureus 和S. epidermidis也對(duì)對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用不易感，并且在暴露于對(duì)羥基苯甲酸酯類和非對(duì)羥基苯甲酸酯類的經(jīng)照射的組合物后被殺滅至相同程度?？偠灾?，這些結(jié)果表明，對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)了針對(duì)某些革蘭氏陰性生物(即能接受對(duì)羥基苯甲酸酯類強(qiáng)化作用的革蘭氏陰性生物)的光動(dòng)力消毒的抗微生物效力，并且當(dāng)PH約為中性或更高時(shí)，所述對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用是最大的。因?yàn)閷?duì)羥基苯甲酸酯類引起細(xì)菌膜中的滲透性改變，所以相信這可促進(jìn)提高的光敏劑穿透進(jìn)入革蘭氏陰性生物的細(xì)胞中。這些改變也可以允許亞甲基藍(lán)分子與革蘭氏陰性細(xì)菌膜(即脂多糖部分)自身的結(jié)合提高，所述革蘭氏陰性細(xì)菌膜是光動(dòng)力消毒的主要作用位點(diǎn)。含對(duì)羥基苯甲酸酯類的光敏劑組合物中存在的更高比例的單體亞甲基藍(lán)也可由于提高單體生產(chǎn)的單線態(tài)氧而加強(qiáng)光動(dòng)力消毒的抗微生物效力。光動(dòng)力消毒期間光敏劑組合物的對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用可允許用更短的光照處理時(shí)間(即降低的被應(yīng)用的能量劑量)實(shí)現(xiàn)相同水平的抗微生物效力。其也允許下述可能性甚至以更短的處理時(shí)間從目標(biāo)處理區(qū)域中完全殺滅病原體如E. coli，從而避免微生物的再建群和/或再感染。實(shí)施例VI在存在和不存在對(duì)羥基苯甲酸酯類時(shí)評(píng)價(jià)使用光敏劑亞甲基藍(lán)的光動(dòng)力消毒的效力，從而確定是否存在針對(duì)兩種常見牙周病原體Porphyromonas gingival is和 Prevotella intermedia的對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)效應(yīng)。這些牙周病原體已肯定地涉及牙周病的病因?qū)W。如下進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)在厭氧條件(例如使用Brucella瓊脂與氯高鐵血紅素和維生素 K 培養(yǎng)基)下培養(yǎng) Porphyromonas gingivalis (ATCC 33277)和 Prevotella
11intermedia(ATCC 25611)至對(duì)數(shù)期，并制備液體懸浮培養(yǎng)物至約107CFU/ml的濃度。隨后將這些懸浮培養(yǎng)物暴露于含有磷酸鹽緩沖的鹽水溶液的對(duì)照，或暴露于以下兩種組合物之一。組合物T含有以下成分如實(shí)施例II中所述等滲緩沖的載劑中濃度約0. 01%w/v的亞甲基藍(lán)。除了添加濃度約0. 18% w/v的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和濃度約0. 02% w/v的對(duì)羥基苯甲酸丙酯以外，組合物U含有與組合物T相同的成分。初步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在不存在光時(shí)暴露于含有濃度約0. 18% w/v的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和濃度約0. 02% w/v的對(duì)羥基苯甲酸丙酯的組合物U中多達(dá)5分鐘未導(dǎo)致細(xì)菌存活力的任何損失。該結(jié)果表明在這些參數(shù)下，對(duì)羥基苯甲酸酯類組分自身不顯示劇烈的抗菌活性。使用約IOOmW功率輸出的激光器，在約670nm的波長(zhǎng)下，以約160mW/cm2的功率密度持續(xù)約60秒的時(shí)間，以約9. 6J/cm2的總能量劑量照射暴露于上述組合物(組合物T和 U)之一的上述生物的懸浮培養(yǎng)物。在上述處理后，將樣品連續(xù)稀釋并涂布在固體培養(yǎng)基上保持多達(dá)5天，從而允許僅含有未經(jīng)照射的磷酸鹽緩沖的鹽水的對(duì)照中細(xì)菌的菌落變得可見。對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)條件的多個(gè)重復(fù)的平板計(jì)數(shù)進(jìn)行平均和反計(jì)算，考慮稀釋度，得到以CFU/ml為單位的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)被表示為處理后存活生物的CFU/ml，殺傷率被計(jì)算為實(shí)驗(yàn)樣品的該值與可應(yīng)用的未經(jīng)照射的僅含有磷酸鹽緩沖的鹽水的對(duì)照的比，其被表示為細(xì)菌存活力(“B.存活力”)的IogltlW 及百分比降低。所述研究的結(jié)果如下顯示對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用與單獨(dú)使用亞甲基藍(lán)(組合物T)相比，存在對(duì)羥基苯甲酸酯類(組合物U)時(shí)光動(dòng)力消毒的抗微生物效力被加強(qiáng)。 對(duì)Porphyromonas gingivalis而言和與對(duì)照相比，暴露于經(jīng)照射的組合物T導(dǎo)致6. 0的 B.存活力Iogltl降低，暴露于經(jīng)照射的組合物U導(dǎo)致7. 2的B.存活力Iogltl降低。因此，與組合物T相比，暴露于組合物U導(dǎo)致1.2的細(xì)菌殺傷Iogltl提高(> 10倍)。對(duì)I^revotella intermedia而言，暴露于經(jīng)照射的組合物T導(dǎo)致3. 5的B.存活力Iogltl降低，而暴露于經(jīng)照射的組合物U導(dǎo)致5.1的B.存活力Iogltl降低。因此，與組合物T相比，暴露于組合物 U導(dǎo)致導(dǎo)致1. 6的細(xì)菌殺傷Iogltl提高。使用牙周病原體Porphyromonas gingivalis和 Prevotella intermedia的所述研究的結(jié)果顯示了清楚的、對(duì)這些生物的亞甲基藍(lán)光動(dòng)力消毒的對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)效應(yīng)。
權(quán)利要求
1.用于光動(dòng)力消毒的組合物，所述組合物包含光敏劑；和至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類，其中所述組合物被用于對(duì)革蘭氏陰性生物的光動(dòng)力消毒，所述革蘭氏陰性生物對(duì)于對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用來說是受體性的，并且位于目標(biāo)處理區(qū)域內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物還包含藥物可接受的載體。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述光敏劑是吩噻鐺鹽。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述光敏劑是亞甲基藍(lán)。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述光敏劑的濃度范圍為從約 0. 001% w/ν 到約 w/v。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類選自由對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯及其組合組成的組。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類的濃度范圍為從約0. 001% w/v到約1% w/vo
8.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述光敏劑是濃度約0.01% w/v的亞甲基藍(lán)，所述至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類包括濃度約0. 18% w/v的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和濃度約 0. 02% w/v的對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物的pH水平被調(diào)節(jié)為約6.0 至約7. 0。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述革蘭氏陰性生物選自由 Escherichia coli、 Pseudomonas aeruginosa、 Porphyromonas、 Prevotella、 Fusobacterium、Tannerella、Actinobacillus、Selenomonas、Eikenella、Campylobacter、 Wolinella及其組合組成的組。
11.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述革蘭氏陰性生物是 Porphyromonas gingivalis。
12.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述革蘭氏陰性生物是I^revotella intermedia0
13.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述革蘭氏陰性生物是hcherichia coli ο
14.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述革蘭氏陰性生物是I^seudomonas aeruginosa0
15.光敏組合物用于制造用于在光動(dòng)力消毒期間減少革蘭氏陰性生物的藥物的用途， 所述用途包括a.向目標(biāo)處理區(qū)域應(yīng)用包含光敏劑和至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物；和b.以所述光敏劑吸收的波長(zhǎng)向目標(biāo)處理區(qū)域應(yīng)用光，從而抑制位于所述目標(biāo)處理區(qū)域內(nèi)的革蘭氏陰性生物，其中所述革蘭氏陰性生物對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用來說是受體性的。
16.如權(quán)利要求15所述的用途，其中所述光敏劑是亞甲基藍(lán)，并且所述波長(zhǎng)范圍為約 600nm 到約 700nm。
17.如權(quán)利要求15或權(quán)利要求16所述的用途，其中在向所述目標(biāo)處理區(qū)域應(yīng)用光的步驟期間，被應(yīng)用至所述目標(biāo)處理區(qū)域的光的能量劑量范圍從約lj/cm2到約50J/cm2。
18.如權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類選自由對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯及其組合組成的組。
19.如權(quán)利要求15-18中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述光敏劑是濃度約0.01% w/v的亞甲基藍(lán)，所述至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類包括濃度約0. 18% w/v的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和濃度約0. 02% w/v的對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
20.如權(quán)利要求15-19中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述目標(biāo)處理區(qū)域是口腔內(nèi)的軟組織，并且所述革蘭氏陰性生物選自由Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、 Porphyromonas、Prevotella、Fusobacterium、Tannerella、ActinobaciIlus、Selenomonas、 Eikenella、Campylobacter、Wolinella 及其組合組成的組。
21.如權(quán)利要求15-19中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述革蘭氏陰性生物是 Porphyromonas gingivalis 或 Prevotella intermedia0
22.如權(quán)利要求15-21中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述光敏劑是吩噻鐺鹽。
23.如權(quán)利要求15-22中任一項(xiàng)所述的用途，其中使用激光提供被應(yīng)用至目標(biāo)處理區(qū)域的光。
24.如權(quán)利要求15-23中任一項(xiàng)所述的用途，其中重復(fù)所述應(yīng)用組合物的步驟和對(duì)目標(biāo)處理區(qū)域應(yīng)用光的步驟，直至位于所述目標(biāo)處理區(qū)域內(nèi)的革蘭氏陰性生物被減少超過 90%。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于增強(qiáng)針對(duì)下述革蘭氏陰性生物的光動(dòng)力消毒的抗微生物效力的組合物，所述革蘭氏陰性生物對(duì)使用包含光敏劑和至少一種對(duì)羥基苯甲酸酯類的組合物的對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用來說是受體性的。本發(fā)明還涉及用于光動(dòng)力消毒的方法，所述方法包括向目的處理區(qū)域應(yīng)用組合物，并以光敏劑所吸收的波長(zhǎng)向目標(biāo)處理區(qū)域應(yīng)用光，從而抑制位于所述處理區(qū)域內(nèi)的革蘭氏陰性生物，其中所述革蘭氏陰性生物對(duì)于對(duì)羥基苯甲酸酯類加強(qiáng)作用來說是受體性的。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102348467SQ200980158082
公開日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2009年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月16日
發(fā)明者麗薩·佩蒂戈, 卡爾·斯特瑞特, 尼古拉斯·勒貝爾 申請(qǐng)人:恩迪尼國(guó)際有限公司