專利名稱：射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)左心室(LV)射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭綜合征(HFnEF)的治療。
背景技術(shù)：
收縮功能受損心力衰竭(HF)治療的重大進(jìn)展改善了生活質(zhì)量、提高了存活率。然而發(fā)現(xiàn)多達(dá)50%的有HF臨床證據(jù)的患者其左心室射血分?jǐn)?shù)相對(duì)正常(或近乎正常)，左心室(LV)射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭綜合征(HFnEF)也稱為左心室射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭綜合征(HFpEF)。HFnEF患者占住院患者的比例和心力衰竭死亡率快速增長。盡管通常的EF、HFnEF患者表現(xiàn)出的LV收縮功能障礙輕微，但大多數(shù)患者主要是LV主動(dòng)舒張和/或被動(dòng)充盈異常的疾病。然而靜息時(shí)測(cè)得的主動(dòng)舒張和充盈數(shù)據(jù)與癥狀和運(yùn)動(dòng)能力的相關(guān)性差，因此目前對(duì)HFnEF還沒有超聲心動(dòng)圖的金標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)。有效的心室充盈來自LV的高能量依賴性主動(dòng)舒張和被動(dòng)充盈，而被動(dòng)充盈依賴于LV的負(fù)荷狀況及固有(被動(dòng))性質(zhì)。由于這二種參數(shù)在運(yùn)動(dòng)期間因交感神經(jīng)活躍而變化顯著，因此用這些靜息時(shí)的參數(shù)來預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)能力和癥狀效果不佳并不是出乎意外的。在HuntT等，“成人慢性心力衰竭診斷和處理的ACC/AHA 2005最新指南”，2005，4. 3. 2章節(jié)(可從www, acc. org獲得)中討論了 HFnEF患者的治療。心舒寧0-(2，2-雙環(huán)已基乙基哌啶)是一種熟知的抗心絞痛藥物，其主要借助使心臟游離脂肪酸代謝轉(zhuǎn)變成葡萄糖的能力而發(fā)揮作用，這是一種較節(jié)能的方式。W0-A-2005/087233公開了采用心舒寧治療慢性心力衰竭(CHF)，CHF是初始的缺血刺激影響所致，或CHF是初始的非缺血刺激影響所致。發(fā)明概述本發(fā)明的第一方面，提供治療HFnEF的方法，包括給予需要治療的動(dòng)物有效量的心舒寧或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療所述HFnEF。所述動(dòng)物優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。本發(fā)明的第二方面，提供用于治療HFnEF的心舒寧或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的第三方面，提供治療HFnEF的治療程序，包括聯(lián)合使用或聯(lián)合給予心舒寧或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種有利于治療HFnEF或其癥狀的其他化合物，例如，利尿劑、血管緊張素阻斷劑或鈣通道阻斷劑。附圖的簡要說明

圖1顯示與HFnEF患者和對(duì)照組的有氧運(yùn)動(dòng)能力(V02maX)相關(guān)的變量。圖2顯示HFpEF患者俯臥躺在31P表面線圈(surface coil)上的MR圖像(分圖A)和來自左心室的相應(yīng)局部31P MR波譜圖(分圖B)。分圖C是HFpEF患者和對(duì)照組各自的 PCr/ y -ATP 比值。圖3是進(jìn)行確定能量缺乏致病作用和評(píng)價(jià)心舒寧對(duì)HCM心肌能量狀態(tài)影響的研究流程圖。圖4A-4D顯示HCM和對(duì)照組的基線數(shù)據(jù)，更具體地說圖4A顯示最大氧耗(V02峰)結(jié)果；圖4B顯示心室舒張期充盈結(jié)果(nTTPF，按心率時(shí)間對(duì)最大充盈標(biāo)準(zhǔn)化(normalized for heart rate Time To Peak Filling))，并顯示 HCM 患者的 PCr/ATP 比值(心肌能量狀態(tài)的一種衡量值)低于對(duì)照組；圖4C是HCM患者31P心臟圖像的一個(gè)例子，其中，點(diǎn)C指出磷線圈(phosphoruscoil)的中心；VOI為受關(guān)注的三維像素(容量元素voxel) ；2，3-DPG表示2，3-二磷酸甘油酸酯；PED，磷酸二酯；PCr，磷酸肌酸；α、β、γ表示ATP的三個(gè)磷核，顯示nTTPF(LV主動(dòng)舒張速率的一種衡量值)在對(duì)照組運(yùn)動(dòng)時(shí)基本上無變化但HCM患者異常緩慢；和圖4D顯示心肌能量結(jié)果(PCr/ Y ATP比值)，顯示HCM患者的運(yùn)動(dòng)能力(V02峰)低于對(duì)照組。圖5A和5B分別顯示安慰劑和心舒寧對(duì)最大氧耗(V02峰)的影響，ρ = 0. 0003 ；對(duì)心肌能量(PCr/Y ATP比率)的影響，ρ = 0.003，p值表示心舒寧與安慰劑反應(yīng)之間有顯著差異。用心舒寧時(shí)V02峰(運(yùn)動(dòng)能力)提高(圖5A)。心舒寧改善PCr/ATP比值(心臟能量狀況)，但安慰劑組無變化(圖5B)。圖5C和5D顯示安慰劑組(5C)和心舒寧組(5D)中nTTPF變化，ρ = 0. 03，ρ值表示心舒寧與安慰劑反應(yīng)之間有顯著差異。安慰劑組nTTPF (LV主動(dòng)舒張速率的一種衡量值)的基線和治療時(shí)異常延長。點(diǎn)線顯示健康對(duì)照組的此種反應(yīng)。心舒寧(圖5D)使患者的此反應(yīng)正常化而類似于健康對(duì)照組中所見(也用點(diǎn)線表示)。圖5E和5F說明使用心舒寧使紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)(呼吸急促)評(píng)分降低(改善)(5E)，使用心舒寧時(shí)明尼蘇達(dá)心力衰竭患者生活質(zhì)量問卷評(píng)分降低(=生活質(zhì)量改善)(5F)。圖6說明在HCM病理生理機(jī)制中能量缺陷的致病作用。發(fā)明詳述本說明書實(shí)施例1中報(bào)告的研究發(fā)現(xiàn)a)HFnEF患者表現(xiàn)為靜息時(shí)PCr/ATP比率顯著降低，表明心肌能量“儲(chǔ)備”受損，和b)患者運(yùn)動(dòng)時(shí)需要能量的主動(dòng)舒張的舒張期延長(對(duì)照組縮短)，患者的心臟收縮功能衰竭也加重。這些異常一起導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)時(shí)心博量降低。還發(fā)現(xiàn)HFpEF患者運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)變時(shí)性機(jī)能不全(chronotropic incompetence)。這些發(fā)現(xiàn)與實(shí)施例2報(bào)告的肥厚型心肌病(HCM)患者研究中的發(fā)現(xiàn)密切相關(guān)。實(shí)施例2的研究也證明藥物心舒寧治療HCM患者有效。因?yàn)镠FnEF與HCM的病理生理學(xué)機(jī)制相關(guān)，本發(fā)明人根據(jù)心舒寧治療HCM有效而可以預(yù)測(cè)該同一藥物將是治療HFnEF的有效治療劑。在本發(fā)明的諸方面內(nèi)容中，心舒寧以心舒寧鹽的形式存在，優(yōu)選馬來酸鹽。心舒寧可以點(diǎn)滴劑量使用，以達(dá)到有治療作用而無毒性的血漿心舒寧水平(Kennedy JA,Kiosoglous AJ, Murphy GA，Pelle MA, Horowitz JD. “分離的大鼠心臟低流速缺血 / 重灌注期間心舒寧和羥苯甘氨酸對(duì)心肌功能和代謝的作用”，J cardiovasc Pharmacol 2000，36(6) :794-801)。一般患者的典型劑量是每日100mg-300mg，然而對(duì)于心舒寧代謝緩慢的患者更小劑量可能更適合。本發(fā)明可采用生理上可接受的制劑，如心舒寧化合物的鹽。此外，可將其配制成以方便形式給藥的藥劑，因此本發(fā)明的范圍也包括采用該藥劑與一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑的方便形式的混合物。較佳地，所述載體應(yīng)是“可接受的”，意味著與該制劑的其它組分相容并對(duì)其接受者無害?？蓪⒃撝苿┡渲瞥煽诜?、口含、胃腸道外、靜脈內(nèi)或直腸內(nèi)給藥的劑型。此外或另一種選擇，可將該制劑配制成更方便的劑型，如片劑、膠囊、糖漿、酏劑或任何其他已知的口服劑型?，F(xiàn)通過以下非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明。實(shí)施例1評(píng)價(jià)左心室舒張和血管-心室耦聯(lián)的運(yùn)動(dòng)相關(guān)變化，是否為左心室(LV)射血分?jǐn)?shù)(HFnEF)正常(或保留)的心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)能力受限的作用機(jī)制，和心臟能量受損是否是這些異常的基礎(chǔ)。此項(xiàng)研究包括37名HFnEF患者和20名匹配的對(duì)照者。用多重采集門控掃描(Multiple Uptake Gated Acquisition scanning)評(píng)估靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)的血管-心室耦聯(lián)(VVC)及達(dá)到最大LV充盈的時(shí)間(nTTPF，LV主動(dòng)舒張的一種衡量值)。用31P磁共振波譜評(píng)估心臟能量狀況(PCr/ATP比值)。患者和對(duì)照者靜息時(shí)的nTTPF和VVC相似?；颊叩男募Cr/ATP比值低于對(duì)照組(分別為1. 57士0. 52與2. 14士0. 62 ；P = 0. 003)。患者的V02max低于對(duì)照組(分別為19±%il/kg/分鐘與36士8ml/kg/分鐘；P < 0. 001)。極限運(yùn)動(dòng)時(shí)患者的心率增加少于對(duì)照組(分別為52士 16與81 士 14bpm ；ρ < 0. 001)，亞極限運(yùn)動(dòng)時(shí)患者的心博出量和心輸出血量的相對(duì)變化低于對(duì)照組(分別為0. 99士0. 34與1. 25士0. 47，P = 0. 04 ；1. 36士0. 45與2. 13士0. 72，P < 0. 001)。對(duì)照組運(yùn)動(dòng)時(shí)的nTTPF減少而患者增加(分別為-0. 03士 12秒與+0. 07士0. 11秒；P = 0. 005)。對(duì)照組運(yùn)動(dòng)時(shí)VVC降低而患者無變化(分別為-0. 01 士0. 15 與-0. 25士0. 19 ；ρ < 0. 001)。心率、VVC 和 nTTPF 均是 V02max的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。方法該研究包括預(yù)期從心力衰竭診所募集的37名患者。也研究了 20名無心臟病史或糖尿病的年齡-性別相匹配的健康對(duì)照組。給參加研究的人做的臨床檢查有12道心電圖、肺功能試驗(yàn)、超聲心動(dòng)圖、運(yùn)動(dòng)代謝試驗(yàn)、放射性核素心室造影術(shù)，小部分人作心臟MP MRS研究，以評(píng)估心臟能量狀況。所有對(duì)照者的心血管檢查、12道心電圖和超聲心動(dòng)圖正常。HFpEF患者按照ACC/AHA推薦的標(biāo)準(zhǔn)(1)定義i)具有心力衰竭的癥狀和體征，ii)射血分?jǐn)?shù)> 50%,iii)無心瓣膜異常。此外還規(guī)定，患者應(yīng)該有iv)運(yùn)動(dòng)代謝試驗(yàn)時(shí)其V02max低于用氣體交換模式預(yù)測(cè)的年齡和性別的(V02max)的80%，表明(運(yùn)動(dòng))受限為心臟原因，ν)正式肺功能試驗(yàn)時(shí)沒有肺病的客觀證據(jù)和/或運(yùn)動(dòng)時(shí)沒有動(dòng)脈(血氧含量)失飽和并且運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)的呼吸儲(chǔ)備> 15L。選擇此定義是為了以強(qiáng)有力的證據(jù)表明患者的運(yùn)動(dòng)受限源于心臟而不是心臟以外的因素，這樣就不會(huì)因規(guī)定存在靜息時(shí)的舒張異常而倉促判斷有潛在的病理生理狀況，因?yàn)榻】道先艘渤４嬖谳p度舒張異常而HFpEF證據(jù)明確的患者通常不存在中等至嚴(yán)重的靜息時(shí)舒張異常。排除竇性心律以外的(心律異常)患者。超聲心動(dòng)圖檢杳采用Vivid 7型號(hào)超聲心動(dòng)圖儀和2. 5MHz探頭給參與者做左側(cè)臥位超聲心動(dòng)圖檢查。心功能的量化按歐洲超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)的規(guī)定進(jìn)行O)。用非侵入性一次心博動(dòng)技術(shù)測(cè)定衡量LV心肌收縮力的左心室收縮末期彈性模量(Ees) (3)。通過計(jì)算LV收縮末期壓力/心博出量的比值得出衡量整個(gè)動(dòng)脈樹硬化度的動(dòng)脈彈性模量(Ea)。數(shù)字化儲(chǔ)存研究結(jié)果并離線分析。
31P心臟磁共振波譜成像(MRS)檢杳以3-德斯拉(tesla)強(qiáng)度單位的MRS作體內(nèi)心肌能力學(xué)檢測(cè)⑷。用WiillipsAchieva 3T-掃描儀、線性偏振傳感器及直徑14cm的接收器31P線圈進(jìn)行31P心臟磁共振波譜檢查。136次平均和512份樣品的回波時(shí)間為10000毫秒(ms)。通過ECG門控和設(shè)置激發(fā)延遲獲得舒張期數(shù)據(jù)。掃描時(shí)間共23分鐘(5)。用Java磁共振用戶界面v3.0(jMRUI)進(jìn)行分析。用PCr和￥^1 確定？&7^1 比值以衡量心肌能量狀況(6)。缺血性心臟病和糖尿病患者(N = 7)被排除在此MRS研究之外，因?yàn)橐阎@些疾病患者的心肌能量狀態(tài)受到損傷(7、8)。也將患禁忌癥的患者排除在此MRS研究之外(N= 5)。一個(gè)患者的波譜圖像由于質(zhì)量差而被排除在此分析之外。3名對(duì)照者患有MRS研究的禁忌癥。由一名不知道參加者臨床狀況的研究人員單獨(dú)地分析數(shù)據(jù)。方麗?！鲂牟佇g(shù)如前人(9、10)所述，以放射性核素心室造影術(shù)評(píng)估靜息時(shí)和在踏車測(cè)力器上做分級(jí)半直立運(yùn)動(dòng)時(shí)的LV射血分?jǐn)?shù)和舒張期充盈狀況。獲得靜息時(shí)和運(yùn)動(dòng)期間每階段開始心率穩(wěn)定30秒后的三分鐘數(shù)據(jù)。以心率儲(chǔ)備的50%工作負(fù)荷進(jìn)行運(yùn)動(dòng)。用LinkMedicalMAPS軟件(太陽微系統(tǒng)公司(Hampshire，UK))分析數(shù)據(jù)。從舒張活動(dòng)-時(shí)間曲線的一階導(dǎo)數(shù)，計(jì)算出左心室舒張末期以每秒鐘計(jì)的左心室最大充盈速率(EDC/s)和收縮末期后按R-R間隔標(biāo)準(zhǔn)化的達(dá)到最大充盈的毫秒時(shí)間(nTTPF)。靜脈抽取血液樣品，稱重和計(jì)數(shù)每次掃描期間的血液Y射線活性以校正物理衰減和生理性衰減，及測(cè)定相對(duì)容積的變化(11)。前人已確定在心跳速率高時(shí)這些放射核素測(cè)定舒張期充盈的有效性(12)。將所有的門控血液池掃描產(chǎn)生的容積按體表面積標(biāo)準(zhǔn)化，產(chǎn)生它們各自的指數(shù)舒張末期容積指數(shù)(EDVI)、收縮末期容積指數(shù)(ESVI)、心博(出血)量指數(shù)(SVI)和心臟指數(shù)。計(jì)算出以下指數(shù)a)動(dòng)脈彈性模量指數(shù)(EaI) = ESP/SVI ；b)LV收縮末期彈性模量指數(shù)(ELVI) = ESP/ESVI ；和 c)血管-心室耦聯(lián)比值(VVC) = Eal/ELVI = (1/EF)-1 (13)。運(yùn)動(dòng)代謝試驗(yàn)讓所有參加者做采用標(biāo)準(zhǔn)斜坡規(guī)程的癥狀限制的直立跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行呼吸氣體分析(14)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析連續(xù)變量表示為平均值士 SD。用非配對(duì)Mudent ’ s t_檢驗(yàn)Q尾)評(píng)估平均值之間的差異。用Pearson卡方檢驗(yàn)比較絕對(duì)變量。根據(jù)雙側(cè)檢驗(yàn)計(jì)算出所有報(bào)告的P值，P值<0.05被認(rèn)為表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。用F檢驗(yàn)測(cè)定各數(shù)據(jù)組的差異。用Pearson相關(guān)系數(shù)(r)描述變量之間的關(guān)系。該模型包括所有研究對(duì)象。單變量分析時(shí)將發(fā)現(xiàn)與因變量相關(guān)的受關(guān)注變量包括在逐步線性回歸分析中以鑒定自變量。用SPSS(15.0版)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)操作。結(jié)果以下表1-3和圖1和2提供所獲得的結(jié)果。圖1顯示與有氧運(yùn)動(dòng)能力(VO2Hiax)相關(guān)的變量。分圖A :V02max與運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的nTTPF變化呈負(fù)相關(guān)。分圖B :V02max與運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的血管-心室耦聯(lián)比值呈負(fù)相關(guān)。分圖C :V02max與運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的心率變化直接相關(guān)。實(shí)心黑圈表示HFnEF患者，空心園圈代表健康對(duì)照組。將使用β阻斷劑的患者排除在該分析之外時(shí)，顯著性水平相似。
在圖2中，分圖A顯示俯臥于31P表面線圈上的HFpEF患者的MR圖像，分圖B顯示從左心室得到的局部相應(yīng)31P MR波譜圖像。該共振態(tài)得自PCr和ATP的γ _、α -及β -磷酸基團(tuán)共振。分圖C為HFpEF患者和對(duì)照組各自的PCr/ Y -ATP比值。HFpEF患者的PCr/Y -ATP比值顯著低于健康對(duì)照組，ρ = 0. 003。
權(quán)利要求
1.心舒寧或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療HfnEF中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的心舒寧應(yīng)用，其中，所述心舒寧的形式是藥學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的心舒寧應(yīng)用，其中，所述心舒寧的形式是馬來酸鹽。
4.一種治療HfnEF的方法，包括給予需要治療的動(dòng)物有效量的心舒寧或其藥學(xué)上可接受的鹽以治療所述HFnEF。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物是人。
7.一種治療HFnEF的程序，包括聯(lián)合使用或聯(lián)合給予心舒寧與一種或多種有利于治療HFnEF或其癥狀的其他化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及心舒寧或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療HFnEF中的應(yīng)用，以及治療HFnEF的方法，包括給予需要治療的動(dòng)物有效量的心舒寧或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療所述HFnEF。本發(fā)明還涉及治療HFnEF的治療程序，包括聯(lián)合使用或聯(lián)合給予心舒寧與一種或多種有利于治療HFnEF或其癥狀的其他化合物。
文檔編號(hào)A61K31/4458GK102573844SQ200980160678
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2009年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月20日
發(fā)明者H·阿什拉芬, M·P·弗蘭尼克斯 申請(qǐng)人:心臟麥塔波里卡斯有限公司