專利名稱：用于制備撲熱息痛穩(wěn)定液體制劑的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用的撲熱息痛(paracetamol)穩(wěn)定液體制劑和制備穩(wěn)定撲熱息痛溶液的方法。
背景技術(shù)：
已知有一些活性成分在溶液中存在穩(wěn)定性問(wèn)題。部分這些問(wèn)題是因?yàn)榛钚猿煞滞ㄟ^(guò)與大氣氧或水溶液(aqueous solution)中的溶解氧反應(yīng)而易發(fā)生氧化,隨后產(chǎn)生不希望的降解產(chǎn)物。
撲熱息痛是最近幾十年在很多藥物制劑中被廣泛使用的活性成分，其通常被用作止痛藥和退燒藥。然而，由于它在水中溶解性差且由于水介質(zhì)中的撲熱息痛在氧氣和/或光存在下不穩(wěn)定，難以獲得用于靜脈灌注的藥學(xué)即用型溶液。而且，所產(chǎn)生的一些氧化產(chǎn)物如苯醌亞胺對(duì)人肝臟有毒性，且還可導(dǎo)致有色化合物的形成，因此使得水溶液不適用于治療應(yīng)用。撲熱息痛可通過(guò)多種降解途徑分解。撲熱息痛水解產(chǎn)生對(duì)氨基酚，對(duì)氨基酚易氧化產(chǎn)生深紅色的奎寧亞胺(Fairbrother J.E.,Acetominophen, in analytical profiles of drugsubstances (1974), volume 3, pages 1-109)。撲熱息痛pH-速率譜顯示特定酸和特定堿催化，以及在pH為5至7范圍內(nèi)的最大穩(wěn)定性(K. T. Koshy and J. L. Lach, J. Pharm. Sci. , Philadelphia, 1975)。也已知通過(guò)去除和/或中和的方式抑制氧的作用有可能顯著地改進(jìn)撲熱息痛穩(wěn)定性。根據(jù)W001/93830A1，可使用以下方法i)可通過(guò)提高水溶液溫度來(lái)去除氧。ii)可通過(guò)將水溶液抽真空來(lái)去除氧。iii)通過(guò)用惰性氣體如氮?dú)饣騃S氣在溶液中鼓泡(bubbling)來(lái)去除氧。iv)通過(guò)加入抗氧化劑來(lái)中和水溶液中的溶解氧。V)將加入抗氧化劑與去除氧組合。專利申請(qǐng)W098/05314A1描述了將撲熱息痛在含水溶劑(auqeous solvent)中的溶液與pH為4至8的緩沖劑和自由基捕獲劑組合。將不溶于水的惰性氣體在所述含水溶劑中鼓泡以去除氧。根據(jù)EP 858329B1,使用抗氧化劑對(duì)撲熱息痛的穩(wěn)定性無(wú)顯著影響,但其可以防止溶液著色。W003/041687A2申請(qǐng)涉及在低溫下制備穩(wěn)定化的無(wú)抗氧化劑溶液的方法，其由以下步驟組成通過(guò)惰性氣體鼓泡來(lái)使溶液脫氧，使容器和制造管線中的氣體脫氧，和使用濃惰性氣體將包含溶質(zhì)的小瓶和燒瓶鈍化?；谠谇暗臏y(cè)試，通過(guò)惰性氣體鼓泡使含水溶劑脫氧有助于溶液的穩(wěn)定性，使其幾乎無(wú)色。
根據(jù)以上W001/93830A1申請(qǐng)，通過(guò)惰性氣體鼓泡僅能使氧含量降低至最低為2ppm的值。此外，含水制劑可包含抗氧化劑和羥基聚羧酸或鹽(例如檸檬酸三鈉或酒石酸二鈉)?？寡趸瘎┑?存在實(shí)現(xiàn)了脫氧效果，但其無(wú)法代替脫氧。羥基聚羧酸的加入降低抗氧化劑消耗，并降低O. lmg/L溶液至1000mg/L溶液范圍內(nèi)的抗氧化劑濃度。小瓶灌裝在惰性氣氛下進(jìn)行，塞瓶子在低壓下進(jìn)行以獲得低于大氣壓的壓力，直至最大65000Pa。令人驚奇地，本發(fā)明能夠通過(guò)既不需要使用鼓泡裝置，也不需要提高溶液溫度來(lái)促進(jìn)溶液脫氧的制備方法來(lái)制備包含在含水溶劑中的撲熱息痛和抗氧化劑的穩(wěn)定藥物組合物。此制備方法無(wú)需使用低工作溫度來(lái)確保溶液穩(wěn)定性。取而代之，本發(fā)明涉及制備在pH為4至8的水溶液介質(zhì)中的穩(wěn)定撲熱息痛溶液，I)其中脫氧過(guò)程僅通過(guò)用惰性氣體吹儲(chǔ)存罐的頂部空間來(lái)實(shí)現(xiàn)，且2)使用抗氧化劑以保護(hù)撲熱息痛免受可能殘留在溶液中的剩余氧的影響，消除了對(duì)低工作溫度的需要。這點(diǎn)與現(xiàn)有技術(shù)相反，現(xiàn)有技術(shù)中普遍認(rèn)為僅有通過(guò)鼓泡脫氧才能成功地制備穩(wěn)定的溶液。而且，本發(fā)明還提供能量上更有效的制備方法(無(wú)需使用高或低的工作溫度)，且消除了對(duì)鼓泡裝置的需要，減少了與溶液直接接觸的裝置的數(shù)量，且也降低了可能的污染問(wèn)題。脫氧的撲熱息痛溶液使得用于撲熱息痛穩(wěn)定的抗氧化劑的含量更低，這使得合理化使用抗氧化劑且穩(wěn)定了藥物制劑中存在的其它賦形劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及制備基于撲熱息痛的穩(wěn)定化溶液的新型方法，其由以下步驟組成將溶液在制備工藝期間和灌裝最終容器后保持于惰性氣氛下，由此保護(hù)所述溶液免受可能的氧吸收的影響，以獲得所述溶液中殘留氧濃度小于2ppm,優(yōu)選為Ippm量級(jí),甚至O. 5ppm量級(jí)，且在所述灌裝工藝后所述最終容器頂部空間(氣相)中氧濃度小于10%，優(yōu)選3%量級(jí)，甚至幾乎無(wú)氧的水溶液。
具體實(shí)施例方式以下將更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。I.含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，包含至少一種以下賦形劑抗氧化劑、多元醇、一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑、用于將所述制劑pH調(diào)節(jié)為4至8的堿或酸，其中所述溶劑中的制劑通過(guò)將惰性氣體吹入罐的頂部空間和最終容器的頂部空間來(lái)脫氧。2.根據(jù)I項(xiàng)所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述抗氧化劑選自以下組中抗壞血酸、乙酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、具有至少一個(gè)巰基官能團(tuán)的有機(jī)化合物、檸檬酸鹽，優(yōu)選檸檬酸鈉和檸檬酸、半胱氨酸和/或乙酰半胱氨酸。3.根據(jù)I或2項(xiàng)所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述抗氧化劑為偏亞硫酸氫鈉。4.根據(jù)I或2項(xiàng)所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述抗氧化劑為檸檬酸鈉。5.根據(jù)I或2項(xiàng)所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述抗氧化劑為半胱氨酸。6.根據(jù)I至5項(xiàng)之一所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述多元
醇為多羥基化醇或糖醇。7.根據(jù)6所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述多元醇為甘露醇。8.根據(jù)I至7項(xiàng)之一所述的含 水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述穩(wěn)定劑為氯化鎂。9.含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑,其中所述溶劑中的制劑通過(guò)吹氮以降低存在于罐和最終容器的頂部空間中氧的分壓來(lái)脫氧，其中通過(guò)加入緩沖劑將pH調(diào)節(jié)為4至8，且其中所述制劑包含至少一種以下賦形劑水、半胱氨酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、氯化鎂、甘露醇和用于將所述制劑pH調(diào)節(jié)為4至8的堿或酸。10.根據(jù)9項(xiàng)所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中溶液進(jìn)一步包含偏亞硫酸氫鈉。11.含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述溶劑中的制劑通過(guò)吹氬氣以降低存在于罐和最終容器的頂部空間中氧的分壓來(lái)脫氧，其中通過(guò)加入緩沖劑將水溶液的PH調(diào)節(jié)為4至8，且其中所述制劑包含至少以下一種賦形劑水、半胱氨酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、氯化鎂、甘露醇和用于將PH調(diào)節(jié)為4至8的堿或酸。12.根據(jù)11項(xiàng)所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述溶液進(jìn)一步包含偏亞硫酸氫鈉。13.根據(jù)I至8項(xiàng)之一所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述緩沖劑選自磷酸鹽和/或檸檬酸鹽。14.根據(jù)13項(xiàng)所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述緩沖劑為磷酸鈉。15.根據(jù)13項(xiàng)所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述緩沖劑為檸
檬酸鈉。16.根據(jù)I至15項(xiàng)之一所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述撲熱息痛的濃度不小于5mg/ml。17.根據(jù)I至15項(xiàng)之一所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述撲熱息痛的濃度不大于15mg/ml。18.制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述溶劑中的制劑通過(guò)將惰性氣體吹入罐的頂部空間和最終容器的頂部空間來(lái)脫氧，其中所述制劑包含至少一種以下賦形劑水、抗氧化劑、多元醇、一種或多種緩沖齊U、穩(wěn)定劑、用于PH最終調(diào)節(jié)的堿或酸。19.根據(jù)18項(xiàng)所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述惰性氣體為氬氣、氮?dú)?、氦氣或氖氣?0.根據(jù)18或19項(xiàng)所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述惰性氣體為氬氣。21.根據(jù)19或20項(xiàng)所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述惰性氣體為氮?dú)狻?br> 22.制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述溶劑中的制劑通過(guò)吹氮以降低存在于罐的頂部空間和最終容器的頂部空間中氧的分壓來(lái)脫氧，其中通過(guò)加入緩沖劑將所述溶劑中制劑的PH調(diào)節(jié)為4至8，且所述制劑包含至少一種以下賦形劑水、半胱氨酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、氯化鎂、甘露醇和用于將PH調(diào)節(jié)為4至8的堿或酸。23.根據(jù)22項(xiàng)所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中溶液進(jìn)一步包含偏亞硫酸氫鈉。24.制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述溶劑中的制劑通過(guò)吹氬氣以降低存在于罐的頂部空間和最終容器的頂部空間中氧的分壓來(lái)脫氧，其中通過(guò)加入緩沖劑將所述制劑的PH調(diào)節(jié)為4 至8，且水溶液包含至少一種以下賦形劑水、半胱氨酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、氯化鎂、甘露醇和用于將PH調(diào)節(jié)為4至8的堿或酸。25.根據(jù)24項(xiàng)所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述溶液進(jìn)一步包含偏亞硫酸氫鈉。26.根據(jù)18至25項(xiàng)之一所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述撲熱息痛的濃度不小于5mg/ml。27.根據(jù)18至25項(xiàng)之一所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述撲熱息痛的濃度不大于15mg/ml。28.根據(jù)I至17項(xiàng)之一所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑在治療疼痛和發(fā)燒中的應(yīng)用。29.根據(jù)18至27項(xiàng)之一獲得的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑在治療疼痛和發(fā)燒中的應(yīng)用。需要指出，雖然根據(jù)以上獨(dú)立的項(xiàng)描述本發(fā)明，但全部這些項(xiàng)描述的是優(yōu)選的方面，這些方面可彼此組合以進(jìn)一步改進(jìn)本發(fā)明的效果。根據(jù)本發(fā)明，含水溶劑優(yōu)選為水。已知撲熱息痛在水中的溶解度很低(“The MerckIndex，，，12th edition, page 9, n 45, 1996)。根據(jù)本發(fā)明的液體藥物組合物優(yōu)選為可注射的組合物。溶液中撲熱息痛濃度優(yōu)選為 2mg/ml 至 50mg/mlo本發(fā)明制備方法不包括使用惰性氣體對(duì)水溶液或含水溶劑鼓泡。使用水將本發(fā)明的組合物制備為其中溶解氧含量小于8. 8mg/l的注射液。根據(jù)本發(fā)明，制備工藝期間所用的全部制備儲(chǔ)存罐和管通過(guò)例如吹入惰性氣體來(lái)清除其中所含的任何氧氣。定義本發(fā)明的抗氧化劑是能夠減緩或防止其它分子氧化的分子。水溶液穩(wěn)定性受到抗氧化劑如半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、二硫蘇糖醇、硫羥蘋(píng)果酸、硫甘油或蛋氨酸、偏亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、乙酸鈉、檸檬酸或檸檬酸鈉存在的影響?？寡趸瘎┦谷芤好撗酢３鲇谏鲜鲈?，沒(méi)有抗氧化劑會(huì)導(dǎo)致基本上脫氧的溶液在室溫下一段時(shí)間后變?yōu)榉奂t色。本發(fā)明中的硫醇是包含由硫-氫組成的官能團(tuán)(-SH)的化合物。作為醇基團(tuán)(-0H)的硫類似物，此官能團(tuán)被稱為巰基或氫硫基?；衔锇腚装彼岷凸入赘孰氖橇虼嫉膶?shí)例。本發(fā)明中的穩(wěn)定劑是有助于抑制兩種或更多種其它化學(xué)品之間反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)。令人驚奇地，當(dāng)穩(wěn)定劑如氯化鎂加入到本發(fā)明的撲熱息痛溶液中時(shí)，溶液穩(wěn)定性增加。鎂也可以其它形式獲得，如氧化物、葡萄糖酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、檸檬酸鹽、硫酸鹽等。緩沖劑調(diào)節(jié)溶液的pH。將這些試劑加入到待置于酸性或堿性條件下的物質(zhì)中，以穩(wěn)定此物質(zhì)。本文所用的緩沖劑適用于人注射給藥，建立其pH為4至8，或優(yōu)選5至7，更優(yōu)選接近6 (撲熱息痛水溶液穩(wěn)定性的最佳pH)。適合的緩沖劑為例如磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸三鈉緩沖劑。緩沖劑濃度可為O. I至10mg/ml。本發(fā)明的堿為當(dāng)將其溶于水時(shí)導(dǎo)致溶液的氫離子活性低于純水的任何化合物。所用的堿適用于人注射給藥，建立其pH為4至8，優(yōu)選5至7，更優(yōu)選接近6 (撲熱息痛水溶液穩(wěn)定性的最佳pH)。適合的堿例如為氫氧化鈉。本發(fā)明的酸為當(dāng)將其溶于水時(shí)導(dǎo)致溶液的 氫離子活性高于純水的任何化合物。所用的酸適用于人注射給藥，建立其PH為4至8，或優(yōu)選5至7，更優(yōu)選接近6 (撲熱息痛水溶液穩(wěn)定性的最佳pH)。適合的酸例如為鹽酸。本發(fā)明的多元醇為包含大于一個(gè)羥基(OH)的化合物。每個(gè)羥基與脂族骨架相連。本文所用的多元醇適用于人注射給藥。甘露醇、山梨醇和/或木糖醇是多元醇的實(shí)例。根據(jù)本發(fā)明，用于制備工藝的罐優(yōu)選為目前制備藥物組合物所常用的標(biāo)準(zhǔn)不銹鋼罐。罐的頂部空間為幾乎灌滿罐的頂部剩余體積。本發(fā)明中全部的“罐”是指撲熱息痛制劑制備期間所用的上述罐。根據(jù)本發(fā)明，用于制備工藝的最終容器為目前制備藥物組合物所常用的標(biāo)準(zhǔn)玻璃或塑料容器。最終容器的頂部空間為幾乎灌滿的最終容器，如安瓿瓶、注射瓶、輸液瓶的頂部剩余體積。本發(fā)明中全部的“容器”是指撲熱息痛制劑制備和/或(最后)儲(chǔ)存期間所用的那些容器。惰性氣體為活性物質(zhì)保存期間所用的非反應(yīng)性氣體。氮?dú)夂蜌鍤馐腔瘜W(xué)中最常用的惰性氣體。根據(jù)本發(fā)明，在制備工藝中使用惰性氣體或惰性氣體的混合物可以獲得穩(wěn)定的液體撲熱息痛制劑。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明所用的制備管為目前制備藥物組合物所常用的標(biāo)準(zhǔn)管。在工業(yè)制備可注射的溶液的框架內(nèi)，常使用熱滅菌。盡管應(yīng)注意使可注射的溶液在制備開(kāi)始時(shí)脫氧，但溶液在隨后的制備步驟期間會(huì)再次具有大量的溶解氧。如果將這些溶液熱滅菌，特別是在約120° C的高溫下熱滅菌，剩余量的溶解氧會(huì)很容易與撲熱息痛反應(yīng)，導(dǎo)致其全部或部分降解。根據(jù)本發(fā)明，在將此溶液加入到容器前，在惰性氣體下通過(guò)過(guò)濾對(duì)此制劑滅菌。在無(wú)菌條件下，在無(wú)菌惰性氣體下，將此溶液加入到容器中。過(guò)濾滅菌能夠克服在滅菌工藝期間撲熱息痛氧化的問(wèn)題。根據(jù)本發(fā)明，在將撲熱息痛水溶液加入到最終容器前，例如通過(guò)吹入惰性氣體將最終容器中所含的空氣清除。當(dāng)容器被灌滿時(shí)，將其在優(yōu)選氮?dú)獾亩栊詺夥障?，在?yōu)選Iatm的壓力下塞住。根據(jù)本發(fā)明，所用的脫氧工藝不使用惰性氣體對(duì)水溶液進(jìn)行任何鼓泡來(lái)實(shí)現(xiàn)。與此事實(shí)無(wú)關(guān)，脫氧工藝對(duì)確保撲熱息痛水溶液充分脫氧仍是有效且適當(dāng)?shù)摹８鶕?jù)本發(fā)明，在制備工藝期間和在最終容器灌裝后，通過(guò)將溶液保持在惰性氣氛下，撲熱息痛水溶液的穩(wěn)定性會(huì)顯著增加。在優(yōu)選實(shí)施方式中，罐和容器的頂部空間幾乎完全脫氧。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，罐和容器的頂部空間幾乎完全脫氧，即制備和儲(chǔ)存中涉及的全部可能的頂部空間均被脫氧。優(yōu)選地,最終的液體撲熱息痛制劑被等滲透壓化(isotonized)。
實(shí)施例為了研究影響液體撲熱息痛溶液穩(wěn)定性的參數(shù)，對(duì)于不同制劑和不同制備工藝制備了若干測(cè)試溶液。為了在測(cè)試溶液中進(jìn)行撲熱息痛分析，使用以下確認(rèn)方法色譜系統(tǒng)
權(quán)利要求
1.含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，包含至少一種以下賦形劑抗氧化劑、多元醇、一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑、用于將所述制劑PH調(diào)節(jié)為4至8的堿或酸，其中所述溶劑中的制劑通過(guò)將惰性氣體吹入罐的頂部空間和最終容器的頂部空間來(lái)脫氧。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述抗氧化劑選自以下組中抗壞血酸、乙酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、具有至少一個(gè)巰基官能團(tuán)的有機(jī)化合物、檸檬酸鹽，優(yōu)選檸檬酸鈉和檸檬酸、半胱氨酸和/或乙酰半胱氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述抗氧化劑為偏亞硫酸氫鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述抗氧化劑為朽1檬酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述抗氧化劑為半胱氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5之一所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述多元醇為多羥基化醇或糖醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述多元醇為甘露醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7之一所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述穩(wěn)定劑為氯化鎂。
9.含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述溶劑中的制劑通過(guò)吹氮以降低存在于罐和最終容器的頂部空間中氧的分壓來(lái)脫氧，其中通過(guò)加入緩沖劑將pH調(diào)節(jié)為4至8，且其中所述制劑包含至少一種以下賦形劑水、半胱氨酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、氯化鎂、甘露醇和用于將所述制劑PH調(diào)節(jié)為4至8的堿或酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中溶液進(jìn)一步包含偏亞硫酸氫鈉。
11.含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述溶劑中的制劑通過(guò)吹氬氣以降低存在于罐和最終容器的頂部空間中氧的分壓來(lái)脫氧，其中通過(guò)加入緩沖劑將水溶液的pH調(diào)節(jié)為4至8，且其中所述制劑包含至少一種以下賦形劑水、半胱氨酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、氯化鎂、甘露醇和用于將PH調(diào)節(jié)為4至8的堿或酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述溶液進(jìn)一步包含偏亞硫酸氫鈉。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至8之一所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述緩沖劑選自磷酸鹽和/或檸檬酸鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述緩沖劑為磷酸鈉。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述緩沖劑為檸檬酸鈉。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至15之一所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述撲熱息痛的濃度不小于5mg/ml。
17.根據(jù)權(quán)利要求I至15之一所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑，其中所述撲熱息痛的濃度不大于15mg/ml。
18.制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述溶劑中的制劑通過(guò)將惰性氣體吹入罐的頂部空間和最終容器的頂部空間來(lái)脫氧，其中所述制劑包含至少一種以下賦形劑水、抗氧化劑、多元醇、一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑、用于PH最終調(diào)節(jié)的堿或酸。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述惰性氣體為氬氣、氮?dú)?、氦氣或氖氣?br> 20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述惰性氣體為氬氣。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述惰性氣體為氮?dú)狻?br> 22.制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述溶劑中的制劑通過(guò)吹氮以降低存在于罐的頂部空間和最終容器的頂部空間中氧的分壓來(lái)脫氧，其中通過(guò)加入緩沖劑將所述溶劑中制劑的PH調(diào)節(jié)為4至8，且所述制劑包含至少一種以下賦形劑水、半胱氨酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、氯化鎂、甘露醇和用于將PH調(diào)節(jié)為4至8的堿或酸。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中溶液進(jìn)一步包含偏亞硫酸氫鈉。
24.制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述溶劑中的制劑通過(guò)吹氬氣以降低存在于罐的頂部空間和最終容器的頂部空間中氧的分壓來(lái)脫氧，其中通過(guò)加入緩沖劑將所述制劑的PH調(diào)節(jié)為4至8，且水溶液包含至少一種以下賦形劑水、半胱氨酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、氯化鎂、甘露醇和用于將PH調(diào)節(jié)為4至8的堿或酸。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述溶液進(jìn)一步包含偏亞硫酸氫鈉。
26.根據(jù)權(quán)利要求18至25之一所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述撲熱息痛的濃度不小于5mg/ml。
27.根據(jù)權(quán)利要求18至25之一所述的制備含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑的方法，其中所述撲熱息痛的濃度不大于15mg/ml。
28.根據(jù)權(quán)利要求I至17之一所述的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑在治療疼痛和發(fā)燒中的應(yīng)用。
29.根據(jù)權(quán)利要求18至27之一獲得的含水溶劑中穩(wěn)定的撲熱息痛液體制劑在治療疼痛和發(fā)燒中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥用的撲熱息痛穩(wěn)定液體制劑和制備穩(wěn)定撲熱息痛溶液的方法。
文檔編號(hào)A61K31/167GK102711726SQ200980163266
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日
發(fā)明者D·S·維賴斯費(fèi)雷拉, J·P·席爾瓦塞拉, N·M·阿勞若金塔爾 申請(qǐng)人:特克尼梅德醫(yī)療技術(shù)股份公司