專利名稱：：用于治療和預(yù)防丙型肝炎病毒感染的3-醚和3-硫醚取代的環(huán)孢菌素衍生物的制作方法用于治療和預(yù)防丙型肝炎病毒感染的3-醚和3-硫醚取代的環(huán)孢菌素衍生物本發(fā)明專利申請是國際申請?zhí)枮镻CT/US2005/035533，國際申請日為2005年9月30日，進入中國國家階段的申請?zhí)枮?00580041203.4，名稱為"用于治療和預(yù)防丙型肝炎病毒感染的3-醚和3-硫醚取代的環(huán)孢菌素衍生物"的發(fā)明專利申請的分案申請。1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了環(huán)孢菌素衍生物和由其制備的藥物組合物，用于在有此需要的個體中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染。在某些方面，通過向有此需要的個體施用治療或預(yù)防感染有效量的本發(fā)明3-醚或3-硫醚環(huán)孢菌素，本發(fā)明提供了用于治療丙型肝炎感染的方法。2.
背景技術(shù)：
：在1989年，發(fā)現(xiàn)了一種主要的導(dǎo)致非甲型和非乙型輸血后肝炎的主要致病病毒，將其命名為丙型肝炎病毒(HCV)。從那以后，除甲型、乙型和丙型肝炎病毒外，又發(fā)現(xiàn)了幾種肝炎病毒類型，其中由HCV引起的肝炎稱為丙型肝炎。認為感染有HCV的個體涉及世界人口的百分之幾，HCV感染的特征為慢性病。HCV是包膜RNA病毒，其中基因組是單股正鏈RNA，屬于黃病毒科肝炎病毒屬(來自TheInternationalCommitteeonTaxonomyofViruses,InternationalUnionofMicrobiologicalSocieties)。對于相同的肝炎病毒，例如乙型肝炎病毒(HBV)，這是一種DNA病毒，通過免疫系統(tǒng)消除，除了免疫能力還不成熟的嬰幼兒，感染這種病毒會導(dǎo)致急性感染。相反，由于未知的機理，HCV總能躲過宿主的免疫系統(tǒng)。一旦感染上這種病毒，即使具有成熟免疫系統(tǒng)的成年人也經(jīng)常會發(fā)展成持久的感染。當(dāng)慢性肝炎與持久的HCV感染相關(guān)時，它會快速發(fā)展成肝硬化或肝癌。通過手術(shù)摘除腫瘤并沒有多大幫助，因為由于非癌部分的后遺炎癥，個體經(jīng)常會發(fā)生復(fù)發(fā)性肝癌。因此，需要用于治療丙型肝炎感染的有效治療方法。除了使用抗炎藥進行癥狀性治療以抑制炎癥外，迫切需要開發(fā)能將HCV減少至無炎癥的低水平、和根除HCV的治療性制劑。最佳的治療性制劑應(yīng)提供稱為"持續(xù)病毒學(xué)響應(yīng)"的病毒學(xué)響應(yīng)，這種響應(yīng)定義為在完成丙型肝炎治療后六個月或更長的時間內(nèi)，在血液中檢測不到病毒的水平。如今，用干擾素作為單一藥物治療或與病毒唑組合治療是已知能根除HCV的唯一有效方法。但是，干擾素僅能在約33_46%的個體人群中根除病毒。對于剩下的個體，它沒有效果，或者僅提供臨時的效果。因此，極為需要抗HCV藥物來代替干擾素或與干擾素同時使用。環(huán)孢菌素A由于其免疫抑制活性和多種治療用途而為人熟知，其治療用途包括抗真菌、抗寄生蟲、抗炎癥以及抗HIV活性。已經(jīng)報道環(huán)孢菌素A和某些衍生物具有抗HCV活性，參見Watashi等人，2003，H印atology38:1282-1288、Nakagawa等人，2004，Biochem.Biophys.Res.Comm皿.313:42-7、以及Shimotohno禾口Watashi，2004，AmericanTransplantCongress,AbstractNo.648(AmericanJournalofTransplantation,2004，4(s8):1-653)。但是，環(huán)孢菌素的已知問題是它們的腎毒性。例如，環(huán)孢菌素A(環(huán)孢菌素)能引起腎毒性和肝細胞毒性。腎毒性是環(huán)孢菌素治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，其特征是劇烈的腎血管收縮，這經(jīng)常會發(fā)展成不可逆的腎結(jié)構(gòu)損壞的慢性損傷(Busauschina等，2004;Myers等人，1988)。在25%至38%的移植個體中報告了與環(huán)孢菌素相關(guān)的腎毒性。腎功能不良可在任何時間發(fā)生，其范圍從早期的可逆性損傷到后期發(fā)展為不可逆的慢性腎衰竭。在移植后不久或在幾周或幾個月后，可能出現(xiàn)急性腎毒性，伴有少尿、腎小球濾過速率和腎血流急劇減少(Kahan，1989)。在長期施用環(huán)孢菌素時，慢性腎毒性的特征是進行性的并且大多數(shù)為不可逆性的腎功能損傷，這得到組織學(xué)損傷的支持，組織學(xué)損傷的范圍從條狀纖維化到缺血性叢狀萎陷、腎小球硬化和腎小管萎縮。全世界都需要治療或預(yù)防丙型肝炎感染的有效方法和組合物來對抗病毒。3.發(fā)明概述令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，某些3-取代的環(huán)孢菌素衍生物具有抗HCV活性。而且，發(fā)現(xiàn)某些所述3-取代的環(huán)孢菌素衍生物具有出乎意料的良好毒理學(xué)性質(zhì)。在一個方面，本發(fā)明提供了具有抗HCV活性的環(huán)孢菌素衍生物。在某些實施方案中，通過向個體施用有效量的本發(fā)明的3-取代環(huán)孢菌素衍生物，本發(fā)明提供了在有此需要的個體中治療或預(yù)防丙型肝炎感染的方法。在某些實施方案中，3-取代的環(huán)孢菌素衍生物選自3-醚環(huán)孢菌素；3-醚、4-y-羥基甲基亮氨酸環(huán)孢菌素；3-硫醚環(huán)孢菌素；和3_硫醚、4-y-羥基甲基亮氨酸環(huán)孢菌素。在另一方面，本發(fā)明提供了具有抗HCV活性的環(huán)孢菌素衍生物，其具有改善的安全系數(shù)(即有效控制HCV所需的化合物劑量水平與產(chǎn)生毒性的劑量水平之間的差值)。在還一方面，本發(fā)明提供了與已知化合物相比具有改善的腎毒性和/或肝細胞毒性的環(huán)孢菌素衍生物。在另一方面，本發(fā)明提供了用于在個體中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的方法。在某些方面，本發(fā)明的方法包括向有此需要的個體施用有效量的環(huán)孢菌素化合物，該化合物對丙型肝炎病毒具有高治療指數(shù)。該治療指數(shù)，或者細胞毒性濃度與病毒抑制濃度的比值將在下文詳細描述。在另一方面，本發(fā)明提供了如下方法，該方法包括施用治療有效量的通式(I)的環(huán)孢菌素衍生物或其藥學(xué)上可接受的的鹽其中A是式(IIa)或(lib)的殘基B為乙基、l-羥基乙基、異丙基或正丙基；R1表示含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的基團R3取代；含有二至六個碳原子的直鏈或支鏈烯基，其任選地被選自鹵素、羥基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的一個或多個相同或不同的基團取代；含有二至六個碳原子的直鏈或支鏈炔基，其任選地被選自鹵素、羥基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的一個或多個相同或不同的基團取代；含有三至六個碳原子的環(huán)烷基，其任選地被選自鹵素、羥基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的一個或多個相同或不同的基團取代；含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基；R2表示異丁基或2-羥基異丁基；X表示-S(0)n-或氧；R3選自鹵素、羥基、羧基、烷氧基羰基、-NR4R5和_NR6(CH2)mNR4R5;RA和RS可以相同或不同，表示氫；含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的基團R7取代；包括二至四個碳原子的直鏈或支鏈烯基或炔基；含有三至六個碳原子的環(huán)烷基，其任選地被含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代；任選地被一至五個相同或不同的基團取代的苯基，所述基團選自鹵素、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；飽和或不飽和雜環(huán)，其含有五個或六個環(huán)原子和選自氮、硫和氧的一至三個相同或不同的雜原子；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成含有四至六個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)，該環(huán)可以任選地含有另一個選自氮、氧和硫的雜原子，該環(huán)可以任選地被一至四個相同或不同的基團取代，所述基團選自烷基、苯基和芐基；R6表示氫或含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R7選自鹵素、羥基、羧基、烷氧基羰基和-NR8R9;R8和R9可以相同或不同，分別表示氫或含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基；8n為0、l或2;m為2至4的整數(shù)；鹵素表示氟、氯、溴或碘。在某些實施方案中，X為0。在其它實施方案中，X為S。在某些情況下，取代基A、B、R1和R2可以產(chǎn)生旋光和/或立體異構(gòu)化。所有這些形式均包括在本發(fā)明內(nèi)。作為藥學(xué)上可接受的鹽的例子，包括與堿金屬如鈉、鉀或鋰形成的鹽、或與堿土金屬如鎂或鈣形成的鹽、銨鹽或含氮堿的鹽，該含氮堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三甲胺、三乙胺、甲胺、丙胺、二異丙胺、N，N-二甲基乙醇胺、芐胺、二環(huán)己胺、N-芐基苯乙胺、N，N'-二芐基乙二胺、聯(lián)苯胺、二苯甲胺、奎寧、膽堿、精氨酸、賴氨酸、亮氨酸或二芐胺。作為與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的例子，包括與無機酸形成的鹽，如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽；或與有機酸形成的鹽，例如琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、馬來酸鹽、擰檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、伊西酸鹽或恩波酸鹽，或與這些化合物的取代衍生物形成的鹽。優(yōu)選的鹽是琥珀酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、氫氯酸鹽、甲磺酸鹽和丙酸鹽。這些鹽中的某些是新的，因此組成本發(fā)明的其它特征。因此，在某些方面，本發(fā)明提供了本文所述化合物的新型鹽。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物的鹽，其中所述鹽選自氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、伊西酸鹽和恩波酸鹽。在某些實施方案中，所述鹽選自琥珀酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、氫氯酸鹽、甲磺酸鹽和丙酸鹽。4.優(yōu)選實施方案描述本發(fā)明提供了用于在有此需要的個體中治療或預(yù)防丙型肝炎感染的方法、和用于這些方法的藥物組合物和劑型。下面詳細描述了這些方法和組合物。4.1定義當(dāng)描述本發(fā)明的化合物和絡(luò)合物時，除非另有說明，下列術(shù)語具有下列含意。"環(huán)孢菌素"指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何環(huán)孢菌素化合物、或其衍生物。參見例如Ruegger等人，1976，Helv.Chun.Acta.59:1075-92;Borel等人，1977，Immunology32:1017-25;這些文獻的內(nèi)容被全文納入本文作為參考。本發(fā)明的示例化合物是環(huán)孢菌素衍生物。除非另有說明，本文所述的環(huán)孢菌素為環(huán)孢菌素A，本文所述的環(huán)孢菌素衍生物為環(huán)孢菌素A的衍生物。"?；?指基團-C(O)R，其中R為氫，以及如本文所定義的烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性例子包括但不限于甲酰基、乙?；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；⒐?jié)基羰基等。"烷基"指一價的飽和脂肪族烴基，特別是具有最多約11個碳原子，更特別是1至8個碳原子、還更特別是1至6個碳原子的低級烷基。烴鏈可以是真鏈或支鏈的。該術(shù)語的示例性基團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等。術(shù)語"低級烷基"指具有1至6個碳原子的烷基。"亞烷基"指二價的飽和脂肪族烴基，特別是具有最多約11個碳原子、更特別是19至6個碳原子的二價的飽和脂肪族烴基，亞烷基可以是直鏈或支鏈的。該術(shù)語的示例性基團如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體(例如-(^2(^2(^2-和-ch(ch3)ch2_)等。"烯基"指一價的烯鍵式不飽和烴基，優(yōu)選具有最多約11個碳原子，特別地為2至8個碳原子，更特別地為2至6個碳原子，烯基可以是直鏈或支鏈的，具有至少1個、特別是1至2個烯鍵式不飽和位置。具體的烯基包括乙烯基(-ch=ch2)、正丙烯基(_ch2ch=ch2)、異丙烯基(_c(ch3)=ch》、乙烯基和取代的乙烯基等。"亞烯基"指二價的烯鍵式不飽和烴基，特別地具有最多約11個碳原子，更特別地為2至6個碳原子，亞烯基可以是直鏈或支鏈的，具有至少1個、特別是1至2個烯鍵式不飽和位置。該術(shù)語的例子為基團如亞乙烯基(-ch=ch-)、亞丙烯基異構(gòu)體(例如-ch=chch2-、-c(ch3)=ch-和-ch=c(ch3)_)等。"炔基"指炔式不飽和烴基，特別地具有最多約11個碳原子，更特別地為2至6個碳原子，炔基可以是直鏈或支鏈的，具有至少1個、特別是1至2個炔式不飽和位置。炔基的具體非限制性例子包括乙炔、乙炔基(-cech)、丙炔基(-ch2cech)等。"烷氧基"指基團-or，其中r為烷基。作為例子，具體的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、l，2-二甲基丁氧基等。"烷基氨基"指基團烷基-nr'-，其中r'選自氫和烷基。"芳基氨基"指基團芳基-nr'-，其中r'選自氫、芳基和雜芳基。"烷氧基羰基"指基團-c(o)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定義。"氨基"指基團_朋2。"羧基"指基團-c(o)oh。"二烷基氨基"指基團-nrr'，其中r和r'獨立地表示如本文所定義的烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、或取代的雜芳基。"鹵素"或"鹵"指氯、溴、氟或碘。"羥基"指基團-0h。"硝基"指基團_冊2。"硫代烷氧基"指基團-sr，其中r為烷基。"硫烷基"指基團hs-。"取代的硫烷基"指基團如rs-，其中r為本文所述的任何取代基。在某些實施方案中，"取代的硫烷基"指基團-sr，其中r為本文所定義的烷基或環(huán)烷基，r可以按本文所定義的任選地被取代。代表性例子包括但不限于甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代、丁基硫代等。"亞磺?；?指基團-s(o)h。"取代的亞磺?；?指基團如s(0)-r，其中r為本文所述的任何取代基。"磺?；?指二價的基團_s(02)-。"取代的磺酰基"指基團如-s(oj-r，其中r為本文所述的任何取代基。在具體實施方案中，r選自h、低級烷基、烷基、芳基和雜芳基。"藥學(xué)上可接受的的鹽"指本發(fā)明化合物的任何鹽，該鹽保持了化合物的生物學(xué)性質(zhì)，是無毒的且不會因為其它原因而不適于藥學(xué)應(yīng)用。這些鹽可以源自本領(lǐng)域公知的各種有機或無機反離子。這些鹽包括(l)與有機酸或無機酸形成的酸加成鹽，這些酸為例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2_萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、環(huán)己基氨基磺酸、奎寧酸、粘酸和類似的酸；或(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子發(fā)生如下反應(yīng)時形成的鹽(a)被金屬離子取代，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或銨離子，或者被堿金屬或堿土金屬氫氧化物代替，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅、和氫氧化鋇、氨，或者(b)與有機堿配位，有機堿例如脂肪族有機胺、脂肪環(huán)有機胺、或芳族有機胺，例如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、^苯甲基苯乙胺、^甲基葡糖胺、哌嗪、三(羥基甲基)_氨基甲烷、四甲基氫氧化銨等。僅僅作為示例，鹽還還包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽等，當(dāng)化合物包含堿性官能團時，所述鹽包括無毒有機酸或無機酸的鹽，例如氫鹵化物，如氫氯化物和氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、乙醇酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲磺酸鹽(甲磺酰鹽)、乙磺酸鹽、l，2-乙烷-二磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酰鹽)、4-氯代苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸鹽、葡庚糖酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、叔丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、羥基萘酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、奎寧酸鹽、粘酸鹽等。術(shù)語"生理學(xué)可接受的陽離子"指無毒、生理學(xué)可接受的酸性官能團的陽性反離子。這些陽離子的例子為鈉陽離子、鉀陽離子、鈣陽離子、鎂陽離子、銨陽離子和四烷基銨陽離子等。"溶劑化物"指還包括通過分子間非共價力結(jié)合的化學(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑的本發(fā)明的化合物或其鹽。當(dāng)溶劑為水時，溶劑化物為水合物。可以理解，具有相同分子式但具有不同性質(zhì)或不同原子結(jié)合順序、或不同原子空間排列的化合物被稱為"異構(gòu)體"。原子空間排列不同的異構(gòu)體被稱為"立體異構(gòu)體"。彼此不互為鏡像的立體異構(gòu)體被稱為"非對映異構(gòu)體"，互為不能重疊的鏡像的立體異構(gòu)體被稱為"對映異構(gòu)體"。當(dāng)化合物具有不對稱中心時，例如當(dāng)它與四個不同的基團結(jié)合時，可能具有一對對映異構(gòu)體?？梢愿鶕?jù)Cahn和Prelog規(guī)則(Cahn等人，1966，Angew.Chem.78:413-447，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.5:385-414(errata:Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.5:511);Prelog禾口Helmchen，1982，Angew.Chem.94:614-631，Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.21:567—583;Mata禾口Lobo，1993，Tetrahedron:Asymmetry4:657-668)，通過不對稱中心的絕對構(gòu)型來表征對映異構(gòu)體，將其稱為(R)或(S)，或者可通過分子旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方式來表征，將其稱為右旋體或左旋體(即(+)-或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可作為單獨的對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物存在。包含相等比例的對映異構(gòu)體的混合物被稱為"外消旋混合物"。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可具有一個或多個不對稱中心；因此可將這些化合物制備成單獨的(R)-或(S)-對映異構(gòu)體或其混合物。除非另有說明，例如在結(jié)構(gòu)式的任意位置處指定立體化學(xué)，否則說明書和權(quán)利要求書中對具體化合物的描述或命名包括單獨的對映異構(gòu)體和其混合物、外消旋體或其它形式。用于確定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法在本領(lǐng)域中是熟知的。在具體的實施方案中，通過用堿處理，本發(fā)明提供了本文所示化合物的立體異構(gòu)體。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物是"立體化學(xué)純的"。立體化學(xué)純的化合物具有一定水平的立體化學(xué)純度，該水平會被本領(lǐng)域技術(shù)人員認為是"純"的。當(dāng)然，該純度水平將小于100%。在某些實施方案中，"立體化學(xué)純"指化合物基本上不含其它異構(gòu)體。在具體的實施方案中，化合物為85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%地不包含其它異構(gòu)體。"肌氨酸"或"Sar"指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的氨基酸殘基，其結(jié)構(gòu)為-N(Me)CH2C(0)-。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以將肌氨酸認為是N-甲基甘氨酸。用于本文時，術(shù)語"個體"和"患者"在本文中是互換使用的。術(shù)語"個體"和"患者"指動物，優(yōu)選哺乳動物，包括非靈長類動物(例如牛、豬、馬、貓、狗、大鼠、和小鼠)和靈長類動物(例如猴子，例如獼猴、黑猩猩和人)，更優(yōu)選人。在一個實施方案中，個體是用現(xiàn)有的丙型肝炎感染治療難以控制的，或者對現(xiàn)有的丙型肝炎感染治療沒有響應(yīng)。在另一個實施方案中，個體是農(nóng)場動物(例如馬、牛、豬等)或?qū)櫸?例如狗或貓)。在優(yōu)選實施方案中，個體是人。用于本文時，"治療性制劑"和"多種治療性制劑"指能用于治療、控制、或改善病癥或其一個或多個癥狀的任何制劑。在某些實施方案中，術(shù)語"治療性制劑"指本發(fā)明的化合物。在某些其它實施方案中，術(shù)語"治療性制劑"并非指本發(fā)明的化合物。優(yōu)選地，治療性制劑為已知可用于、或現(xiàn)有正用于治療、控制、預(yù)防、或改善病癥或其一個或多個癥狀的藥物。"治療有效量"指當(dāng)施用于個體治療疾病時，化合物、絡(luò)合物或組合物足以實現(xiàn)對疾病的這種治療的量。"治療有效量"可根據(jù)例如化合物、疾病及其嚴(yán)重性、和要治療個體的年齡、體重等而改變。在一個實施方案中，對任何疾病或病癥"進行治療"或"治療"指改善個體存在的疾病或病癥。在另一個實施方案中，"進行治療"或"治療"指改善至少一個生理參數(shù)，該參數(shù)可能是個體難以識別的。在另一個實施方案中，"進行治療"或"治療"指或者在生理上(例如穩(wěn)定不可識別的癥狀)或者在心理上(例如穩(wěn)定生理參數(shù))或者同時在心理和生理上調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一個實施方案中，"進行治療"或"治療"指延遲疾病或病癥的發(fā)生。用于本文時，術(shù)語"預(yù)防性制劑"指能用于預(yù)防病癥或其一個或多個癥狀的任何制劑。在某些實施方案中，術(shù)語"預(yù)防性制劑"指本發(fā)明的化合物。在某些其它實施方案中，術(shù)語"預(yù)防性制劑"并非指本發(fā)明的化合物。優(yōu)選地，預(yù)防性制劑為已知可用于、或現(xiàn)有正用于預(yù)防或阻止病癥的發(fā)生、發(fā)展、進展和/或嚴(yán)重性的藥物。用于本文時，術(shù)語"預(yù)防"、"進行預(yù)防"和"預(yù)防"指通過施用治療(例如預(yù)防性制劑或治療性制劑)、或施用治療的組合(例如預(yù)防性制劑或治療性制劑的組合)，來預(yù)防病癥的一個或多個癥狀在患者體內(nèi)復(fù)發(fā)、發(fā)生、或發(fā)展。用于本文時，短語"預(yù)防有效的量"指治療(例如預(yù)防性制劑)的量足以預(yù)防與病癥相關(guān)的一個或多個癥狀的發(fā)展、復(fù)發(fā)或發(fā)生，或者足夠增加或改善另一種治療(例如另一種預(yù)防性制劑)的預(yù)防效果。術(shù)語"標(biāo)記"指將手寫、印刷或繪制的東西展示在商品的直觀容器上，例如將手寫的材料展示在含有藥用活性制劑的小瓶上。術(shù)語"標(biāo)記物"指在任何物品、其任何容器或包裝材料上的或該物品隨附的所有標(biāo)記和其它手寫、印刷或繪制的東西，例如藥用活性制劑容器上隨附或相關(guān)的包裝插入物或說明性的錄像帶或DVD。4.2本發(fā)明的實施方案本發(fā)明部分地基于如下發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可有效地治療和預(yù)防有此需要的個體的丙型肝炎感染。因此，本發(fā)明提供了用于治療有此需要的個體的丙型肝炎感染的方法。本發(fā)明還提供了預(yù)防有此需要的個體的丙型肝炎感染的方法。通常，本發(fā)明的方法包括如下步驟向有此需要的個體施用一定量的本發(fā)明化合物以有效地治療或預(yù)防丙型肝炎感染。在下面部分中詳細描述了治療方法。所述化合物可以是下面部分中所述的任何本發(fā)明化合物。如下面的部分所述，在某些實施方案中，所述化合物是藥物組合物或劑型的形式。盡管不希望受任何具體理論的約束，本發(fā)明的化合物被認為是通過與現(xiàn)有HCV治療的機理所不同的機理抑制丙型肝炎病毒(HCV)的復(fù)制。如上所述，現(xiàn)有的HCV治療是將干擾素和病毒唑共給藥?，F(xiàn)有的治療被認為是通過調(diào)節(jié)個體的免疫系統(tǒng)來治療或預(yù)防HCV感染。本發(fā)明的化合物被認為是通過在宿主體內(nèi)調(diào)節(jié)或抑制對HCV復(fù)制重要的細胞過程來發(fā)揮作用。在下面的實施例中討論了這種機理。通過新的機理來起作用，本發(fā)明的化合物、組合物和方法提供了用于治療或預(yù)防HCV感染的新治療。因此，它們對感染有HCV、或有感染HCV風(fēng)險的任何個體，尤其對現(xiàn)有治療沒有響應(yīng)的個體是有益的。在本發(fā)明的實施方案中，個體可以是感染有HCV、或有感染HCV風(fēng)險的任何個體。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員認為合適的任何技術(shù)，能夠確認感染或感染的風(fēng)險。特別優(yōu)選的個體是感染有HCV的人。HCV可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何HCV。本領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)有已知存在至少六種HCV基因型和至少50種亞型。所述HCV可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何基因型或亞型。在某些實施方案中，所述HCV是仍然未被表征的基因型或亞型。在某些實施方案中，個體感染有單一基因型的HCV。在某些實施方案中，個體感染有多種亞型或多種基因型的HCV。在某些實施方案中，所述HCV為基因型1，并可以是任何亞型。例如，在某些實施方案中，所述HCV為亞型la、lb或lc。認為基因型1的HCV感染對現(xiàn)有的干擾素治療響應(yīng)很弱。本發(fā)明的方法對治療基因型1的HCV感染有益。在某些實施方案中，HCV不是基因型1。在某些實施方案中，所述HCV為基因型2，并可以是任何亞型。例如，在某些實施方案中，所述HCV為亞型2a、2b或2c。在某些實施方案中，所述HCV為基因型3，并可以是任何亞型。例如，在某些實施方案中，所述HCV為亞13型3a、3b或10a。在某些實施方案中，所述HCV為基因型4，并可以是任何亞型。例如，在某些實施方案中，所述HCV為亞型4a。在某些實施方案中，所述HCV為基因型5，并可以是任何亞型。例如，在某些實施方案中，所述HCV為亞型5a。在某些實施方案中，所述HCV為基因型6，并可以是任何亞型。例如，在某些實施方案中，所述HCV為亞型6a、6b、7b、8b、9a或lla。參見例如Simmonds，2004，J.GenVirol.85:3173-88;Simmonds，2001，JGen.Virol，82，693-712，這些文獻的內(nèi)容被全文納入本文作為參考。在本發(fā)明的某些實施方案中，個體從未接受過HCV感染的治療或預(yù)防。在本發(fā)明的其它實施方案中，個體曾經(jīng)接受過HCV感染的治療或預(yù)防。例如，在某些實施方案中，個體對現(xiàn)有的HCV治療沒有響應(yīng)。事實上，在現(xiàn)有的干擾素治療中，多達50%或更多的HCV個體對治療沒有響應(yīng)。在某些實施方案中，個體可以是接受了治療但仍然承受著病毒感染或其一個或多個癥狀的個體。在某些實施方案中，個體可以是接受了治療但沒有獲得持續(xù)病毒學(xué)響應(yīng)的個體。在某些實施方案中，個體已經(jīng)接受了HCV感染治療，但是在治療12星期后，HCVRNA水平顯示并沒有下降了2個Log,認為在治療12星期后顯示血清HCVRNA水平減少不大于2個Log1Q的個體有97-100%的機會不產(chǎn)生響應(yīng)。因為本發(fā)明的化合物通過與現(xiàn)有HCV治療所不同的機理發(fā)揮作用，所以相信本發(fā)明的化合物應(yīng)該能夠有效地治療這些無響應(yīng)者。在某些實施方案中，所述個體為由于與治療相關(guān)的一個或多個有害事件而中斷HCV治療的個體。在某些實施方案中，個體是用現(xiàn)有治療不能治療的個體。例如，某些HCV治療伴有神經(jīng)精神病學(xué)事件。干擾素(IFN)-a加病毒唑伴有高比率的抑郁。在許多醫(yī)學(xué)病癥中，抑郁癥狀導(dǎo)致更壞的結(jié)果。在HCV治療過程中，在具有或不具有精神病學(xué)病癥病史的個體中，都發(fā)生過威脅生命或致命的神經(jīng)精神病學(xué)事件，包括自殺、自殺性思維或殺人性思維、抑郁、藥物成癮/藥物過量的復(fù)發(fā)、和攻擊性行為。干擾素誘導(dǎo)的抑郁是治療慢性丙型肝炎的限制，尤其是對于具有精神病學(xué)病癥的個體。精神病學(xué)副作用對于干擾素治療是常見的，它引起約10%至20%的現(xiàn)有HCV感染治療的中斷。因此，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防個體HCV感染的方法，在所述個體中，神經(jīng)精神病學(xué)事件例如抑郁的風(fēng)險使得用現(xiàn)有的HCV治療是不適當(dāng)?shù)摹１景l(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防個體HCV感染的方法，在所述個體中，神經(jīng)精神病學(xué)事件例如抑郁、或其風(fēng)險使得現(xiàn)有的HCV治療被中斷。本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防個體HCV感染的方法，在所述個體中，神經(jīng)精神病學(xué)事件例如抑郁、或其風(fēng)險使得現(xiàn)有HCV治療的劑量減少。在對干擾素或病毒唑、或兩者、或用于施用干擾素或病毒唑的藥物制品的任何其它組分高度敏感的個體中，現(xiàn)有的治療也是不適當(dāng)?shù)?。在具有血紅蛋白病(例如重型地中海貧血、鐮狀細胞貧血)的個體和有現(xiàn)有治療的血液病副作用風(fēng)險的其它個體中，也不能進行現(xiàn)有的治療。常見的血液病副作用包括骨髓抑制、中性白細胞減少和血小板減少。此外，病毒唑?qū)t細胞是有毒的，伴有溶血。因此，本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防如下個體HCV感染的方法對干擾素或病毒唑或二者高度敏感的個體、具有血紅蛋白病的個體，例如重型地中海貧血個體和鐮狀細胞貧血個體、和對現(xiàn)有治療有血液病副作用風(fēng)險的其它個體。在某些實施方案中，個體已經(jīng)接受了HCV治療，在施用本發(fā)明的方法前中斷了該治療。在其它實施方案中，個體已經(jīng)接受了HCV治療，在施用本發(fā)明方法的過程中繼續(xù)接受14該治療。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的判斷，本發(fā)明的方法可以與其它HCV治療共同施用。在有益的實施方案中，本發(fā)明的方法或組合物可與劑量減少的其它HCV治療共同施用。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療個體的方法，所述個體用干擾素治療是難治的。例如，在一些實施方案中，個體可以是對選自下列的一種或多種制劑治療沒有響應(yīng)的個體干擾素、干擾素a、PEG化干擾素a、干擾素加病毒唑、干擾素a加病毒唑和PEG化干擾素a加病毒唑。在一些實施方案中，個體可以是對選自下列的一種或多種藥物治療響應(yīng)微弱的個體干擾素、干擾素a、PEG化干擾素a、干擾素加病毒唑、干擾素a加病毒唑和PEG化干擾素a加病毒唑。在其它實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療已懷孕或可能要懷孕的個體HCV感染的方法，因為現(xiàn)有的治療對懷孕婦女也是不適當(dāng)?shù)摹Ｔ谀承嵤┓桨钢?，個體已經(jīng)同時感染了HCV和HIV，或具有同時感染HCV和HIV的風(fēng)險。例如，在美國，30%的HIV個體同時感染有HCV，證據(jù)顯示感染有HIV的人具有非?？斓谋透窝赘腥具^程。Maier和Wu，2002，WorldJGastroenterol8:577-57。本發(fā)明的方法可用于治療或預(yù)防這些個體的HCV感染。相信消除這些個體的HCV將降低末期肝病所致的死亡率。事實上，與不嚴(yán)重的AIDS免疫缺陷的個體相比，嚴(yán)重的AIDS免疫缺陷個體患進行性肝病的風(fēng)險更高。參見例如Lesens等人，1999，JInfectDisl79:1254-1258。本發(fā)明的化合物已經(jīng)有益地顯示能抑制HIV個體的HIV。參見例如美國專利5，977，067、5，994，299、5，948，884和6，583，265以及PCT公開WO99/32512、W099/67280，這些文獻的內(nèi)容據(jù)此被全文納入本文作為參考。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明提供了用于在有此需要的個體中治療或預(yù)防HIV感染和HCV感染的方法。在某些實施方案中，在肝移植后向個體施用本發(fā)明的方法或組合物。在美國，丙型肝炎是肝移植的主導(dǎo)原因，進行肝移植的許多個體在移植后仍保持HCV陽性。本發(fā)明提供了用本發(fā)明的化合物或組合物治療這些HCV復(fù)發(fā)的個體的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了在肝移植之前、肝移植過程中或肝移植之后治療個體以預(yù)防HCV感染復(fù)發(fā)的方法。4.2.l本發(fā)明的化合物在某些實施方案中，通過向個體施用有效量的本發(fā)明化合物，本發(fā)明提供了用于在有此需要的個體中治療或預(yù)防丙型肝炎感染的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物為能在有此需要的個體中有效地治療或預(yù)防丙型肝炎感染的環(huán)孢菌素衍生物。除非另有說明，本文所用的術(shù)語"環(huán)孢菌素"指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的環(huán)孢菌素A。參見例如Ruegger等人，1976，Helv.Chim.Acta.59:1075-92;Borel等人，1977，Immunology32:1017-25;這些文獻的內(nèi)容被全部納入本文作為參考。術(shù)語"環(huán)孢菌素衍生物"指具有抗丙型肝炎感染活性的任何環(huán)孢菌素衍生物，無論衍生物是天然的、合成的還是半合成的。在具體的實施方案中，環(huán)孢菌素衍生物與環(huán)孢菌素A在第三個位置，即N-甲基甘氨酸位置處不相同，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在某些實施方案中，環(huán)孢菌素衍生物是3-醚環(huán)孢菌素。在其它實施方案中，環(huán)孢菌素衍生物是3-硫醚環(huán)孢菌素。環(huán)孢菌素衍生物還可包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它環(huán)孢菌素修飾。在有益的實施方案中，環(huán)孢菌素還包括4-y-羥基甲基亮氨酸殘基。因此，在某些實施方案中，環(huán)孢菌素衍生物為3-醚、4-y-羥基甲基亮氨酸。在其它實施方案中，環(huán)孢菌素衍生物為3-硫醚、4-y-羥基甲基亮氨酸。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防個體丙型肝炎感染的方法，該方法包括向個體施用治療或預(yù)防有效量的通式(I)的環(huán)孢菌素衍生物、或其藥學(xué)上可接受的的鹽或溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在式(I)中，A、B、X、W和R2如上面所定義。在某些實施方案中，A為式(IIa)。在其它實施方案中，A為式(IIb)。在優(yōu)選實施方案中，A為上式(IIa)的殘基。在優(yōu)選實施方案中，B為乙基。優(yōu)選地，W為2-氨基乙基、2-氨基丙基、2-單烷基氨基乙基、2-單烷基氨基丙基、2-二烷基氨基乙基、2-二烷基氨基丙基、2-單環(huán)烷基氨基乙基、2-單環(huán)烷基氨基丙基、2-二環(huán)烷基氨基乙基或2-二環(huán)烷基氨基丙基，其中烷基為含有一至四個碳原子的直鏈或支鏈，環(huán)烷基含有三至六個碳原子。在更優(yōu)選的實施方案中，R1為含有一至四個碳原子(更優(yōu)選一個或二個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，其任選地被一個基團R3取代。在某些實施方案中，R2為異丁基。在其它實施方案中，R2為2-羥基異丁基。優(yōu)選地，X為氧或硫。在某些實施方案中，X為氧。在其它實施方案中，X為硫。R3優(yōu)選為羥基或-NRf，其中R，PR5可以相同或不同，分別表示氫或含有一至六個碳原子(更優(yōu)選一至四個碳原子)的直鏈或支鏈烷基。在更優(yōu)選的實施方案中，R3為-NI^R5。在某些實施方案中，當(dāng)X為硫時，優(yōu)選R1選自N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二乙氨基乙基、N-甲基-N-叔丁基氨基乙基和N-乙基-N-叔丁基氨基乙基。在某些實施方案中，X為硫，f為異丁基，W選自N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二乙氨基乙基、N-甲基-N-叔丁基氨基乙基和N-乙基-N-叔丁基氨基乙基。在某些實施方案中，X為硫，f為2-羥基異丁基，W選自N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二乙氨基乙基、N-甲基-N-叔丁基氨基乙基和N-乙基-N-叔丁基氨基乙基。更優(yōu)選的式(I)化合物是如下化合物，其中R1為含有二至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選地被基團13取代；或含有二至四個碳原子的直鏈或支鏈烯基；R3為羥基、-NR^s或甲氧基。更優(yōu)選的式(I)化合物是如下化合物，其中每個^和RS可以相同或不同，為氫；含有一至四個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成含有六個環(huán)原子的飽和環(huán)；氮原子以外的其它環(huán)原子獨立地選自碳和氧。在更優(yōu)選的實施方案中，R3選自鹵素、羥基、羧基、烷氧基羰基、-NI^R5和_NR6(CH2)。nr4r5。0131]優(yōu)選地，鹵素為氟、氯或溴，更優(yōu)選氟或氯。0132]其中X為氧、R1為2-甲氧基乙基的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的的鹽也是優(yōu)選的。0133]其中X為氧或硫、W為被-NI^rs或甲氧基取代的丙基的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的的鹽也是優(yōu)選的。0134]在本發(fā)明方法所用的這些更優(yōu)選化合物中，包括下列環(huán)孢菌素衍生物及其藥學(xué)上可接受的的鹽0135]3-甲氧基環(huán)孢菌素3-乙氧基環(huán)孢菌素3_丙氧基環(huán)孢菌素3-異丙氧基環(huán)孢菌素；3-(2-氨基乙氧基)環(huán)孢菌素；3-(2_N-甲基氨基乙氧基)環(huán)孢菌素；3-(2_N-乙氨基乙氧基)環(huán)孢菌素；3-(2-二甲基氨基乙氧基)環(huán)孢菌素；3-(2-二乙氨基乙氧基)環(huán)孢菌素；3_(2-叔丁基-甲基氨基乙氧基)環(huán)孢菌素；3-(2-叔丁基-乙氨基乙氧基)環(huán)孢菌素；3-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-Sar]-4-[4'-羥基-MeLeu]-環(huán)孢菌0136]0137]0138]0139]0140]0141]0142]0143]0144]0145]0146]素；0147]0148]0149]0150]0151]0152]0153]0154](R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-Sar]-環(huán)孢菌素；(R)-2-(羥基)乙基硫代-Sar]-4-[4'-羥基-MeLeu]-環(huán)孢菌素；(R)_2-(羥基)乙基硫代-Sar]-環(huán)孢菌素；(R)-2-(N，N-二乙氨基)乙基硫代-Sar]-4-[4'-羥基-MeLeu]-環(huán)孢菌素；(R)-2-(N，N-二乙氨基)乙基硫代-Sar]-環(huán)孢菌素；仲丁氧基)環(huán)孢菌素；2-(l，4-二氫妣啶-l-基)乙氧基)環(huán)孢菌素?；厦Q物A3-甲氧基環(huán)孢菌素B3-(2-氨基乙氧基)環(huán)孢菌素C3-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)環(huán)孢菌素D3-(異丙氧基)環(huán)孢菌素E3-(2-乙基丁氧基)環(huán)孢菌素F3-(2，2-二甲基丙氧基)環(huán)孢菌素G3-(2-羥基乙氧基)環(huán)孢菌素170164]0165]0166]0167]0168]0169]0170]0171]H3-(3-羥基丙氧基)環(huán)孢菌素I3-[2-(N-甲基氨基)乙氧基]環(huán)孢菌素J3-[2-(N-甲基-N-異丙基氨基)乙氧基]環(huán)孢菌素K3-[2-(妣啶-1-基)乙氧基]環(huán)孢菌素L3-[2-(N-嗎啉)乙氧基)環(huán)孢菌素M3-乙氧基環(huán)孢菌素N3-(2-甲氧基乙基硫代)-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素03-[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-Sar]-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)0172]P3-乙基硫代環(huán)孢菌素0173]Q3-丙烯基硫代環(huán)孢菌素0174]R3-[(2-甲氧基)乙基硫代]環(huán)孢菌素0175]S3-(甲基硫代)-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素0176]T3-(甲氧基)-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素0177]U3-(丙-2-烯-l-氧)-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素0178]V3-(異丙氧基)-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素0179]W3-(乙氧基)-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素OMO]X3-[2-(甲氧基)乙氧基]-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素0181]Y3-[3-(甲氧基)丙氧基]-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素0182]在下文中使用字母A至Y表示上述化合物。0183]在具體實施方案中，通過向有此需要的個體施用有效量的選自化合物A至Y的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的的鹽，本發(fā)明提供了用于在個體中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的方法。0184]由于化合物0、或其藥學(xué)上可接受的鹽的高活性水平和毒物學(xué)性質(zhì)，所以它是特別優(yōu)選的，如下面實施例所述。0185]在某些實施方案中，通過已知的方法，可將本發(fā)明的環(huán)孢菌素衍生物轉(zhuǎn)化為與酸的加成鹽，在所述衍生物中，R1為被一個或多個R3取代的烷基，其中R3為_NR4R5或-NR6(CH2)mNR^s，R^RS和RS如上面所定義。應(yīng)理解這些鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在下面的部分中描述了本發(fā)明的示例性鹽、和它們的制備方法。在本發(fā)明的有用的實施方案中，化合物是純的形式。純度可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何純度，例如絕對純度、立體化學(xué)純度或同時兩者。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物為至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的純度。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物為至少90%的純度。在本發(fā)明的其它實施方案中，化合物為至少98%的純度。下面描述了純化本發(fā)明化合物的方法。4.2.2本發(fā)明化合物的制備通過對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的任何方法，可制備、分離或獲得本發(fā)明的化合物。在下面的實施方案中詳細描述了示例性制備方法。此外，根據(jù)美國專利5，977，067;5，994，299、5，948，884和6，583，265以及PCT公開WO99/32512、WO99/67280描述的方法，可制備3-位被硫醚或醚基團取代的環(huán)孢菌素。18這些參考文獻的內(nèi)容被全文納入本文作為參考。通過對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的用于純化環(huán)孢菌素衍生物的方法，可以在合成后純化化合物。在某些實施方案中，通過層析法純化化合物。例如，可以使用高效液相層析法(HPLC)純化本發(fā)明的化合物。HPLC純化的有用實例如下HPLC柱尺寸為10mm(d)X50mm(l)，含5-iim反相固定相(十八烷基_硅烷或八烷基_硅烷)，用含有0.1%甲酸、50%至90%水、和50%至10%乙腈的流動相平衡HPLC柱。重要的是，將柱加熱到至少65t:，或者可以加熱最高至85°C。流動相的流速為10至16mL/分鐘，將其加熱到60°C。在0.l至0.8mL溶劑(優(yōu)選二甲亞砜)中，將約5至25mg環(huán)孢菌素衍生物裝載到柱上。保持流動相的流速，在20至60分鐘的時間內(nèi)，以線性梯度將其組成調(diào)整到最高至90%或100%乙腈。使用蒸發(fā)光散射檢測器和/或可見光_紫外線檢測器，在205至215nm的波長設(shè)置處檢測化合物峰。在流動相中收集化合物峰，在真空中除去流動相；將樣品仔細地真空干燥，通過NMR、IR和HPLC-MS分析來對化合物進行定性和確定純度。4.2.3本發(fā)明化合物的藥用鹽如上所述，本發(fā)明的環(huán)孢菌素衍生物可以是中性形式、或鹽的形式。鹽形式可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何鹽形式。特別有用的鹽形式是與磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽或丙酸鹽配位的鹽形式。當(dāng)本發(fā)明的化合物，例如所發(fā)明的化合物被堿部分取代時，可形成酸加成的鹽。可用于制備酸加成鹽的酸優(yōu)選包括以下的酸當(dāng)與游離堿結(jié)合時，該酸能夠產(chǎn)生藥學(xué)上可接受的的鹽，即該鹽的陰離子在鹽的藥用劑量下對個體是無毒的。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽是源自下列酸的鹽無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸和硝酸；和有機酸如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙烷_二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4_甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、樹丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、環(huán)己基氨基磺酸、奎寧酸、粘酸和類似的酸。相應(yīng)的酸加成鹽包括氫鹵化物，例如氫氯化物和氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、乙醇酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、苯二甲酸鹽、月桂酸鹽、甲磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙磺酸鹽、1，2-乙烷_二磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽)、4-氯代苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4_甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸鹽、葡庚糖酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、叔丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、羥基萘酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、奎寧酸鹽、粘酸鹽等。根據(jù)本發(fā)明的其它特征，通過應(yīng)用或修改已知的方法，使游離堿與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)，可制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽。例如，可如下制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽將游離堿溶解在含適當(dāng)酸的水溶液、或水-醇溶液或其它合適的溶劑中，通過蒸發(fā)溶劑來分離鹽，或者使游離堿和酸在有機溶劑中反應(yīng)，在這種情況下，直接分離鹽，或者可通過濃縮溶液來獲得^!.o通過應(yīng)用或修改已知的方法，可以從鹽中再生本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如所發(fā)明的化合物。例如，通過用堿如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理，可從本發(fā)明母體化合物的酸加成鹽中再生本發(fā)明的母體化合物。當(dāng)本發(fā)明的化合物，例如所發(fā)明的化合物用酸部分取代時，可形成堿加成鹽。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，包括例如堿金屬鹽和堿土金屬鹽，是源自下列堿的鹽氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化f5、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅、氫氧化鋇，和有機胺，例如脂肪族有機胺、脂肪環(huán)有機胺、或芳族有機胺，例如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N'_二節(jié)基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、^芐基苯乙胺、^甲基葡糖胺哌嗪哌嗪、三(羥基甲基)氨基甲烷、N-四甲基氫氧化銨等。在水溶劑或有機溶劑中，通過使所選擇金屬的氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或類似的反應(yīng)性化合物與本發(fā)明化合物的游離酸形式接觸，可獲得本發(fā)明化合物，例如所發(fā)明的化合物的金屬鹽。所用的水溶劑可以是水，或者可以是水與有機溶劑的混合物，有機溶劑優(yōu)選醇如甲醇或乙醇、酮如丙酮、脂肪族醚如四氫呋喃、或酯如乙酸乙酯。所述反應(yīng)通常在環(huán)境溫度下進行，但如果需要，它們可以在加熱下進行。在水溶劑或有機溶劑中，通過使胺與本發(fā)明化合物的游離酸形式接觸，可獲得本發(fā)明化合物，例如所發(fā)明的化合物的胺鹽。合適的水溶劑包括水以及水與醇如甲醇或乙醇、醚如四氫呋喃、腈如乙腈、或酮如丙酮的混合物。氨基酸鹽也可以被類似地制備。通過應(yīng)用或修改已知的方法，可以從鹽中再生本發(fā)明化合物，例如所發(fā)明的化合物的堿加成鹽。例如，通過用酸如氫氯酸處理，可從它們的堿加成鹽中再生本發(fā)明的母體化合物。4.2.4藥物組合物和給藥方法優(yōu)選使用包含至少一種通式(I)的化合物(如果合適，為鹽的形式)的藥物組合物來提供本發(fā)明方法中所用的環(huán)孢菌素衍生物，該化合物是單獨使用的，或者與一種或多種相容的且藥學(xué)上可接受的載體如稀釋劑或佐劑組合使用，或者與另一種抗HCV制劑組合使用。在臨床實踐中，可通過任何常規(guī)的途徑，特別是口服、腸胃外、直腸或通過吸入(例如以氣霧劑的形式)施用本發(fā)明的環(huán)孢菌素衍生物。優(yōu)選通過口服施用本發(fā)明的環(huán)孢菌素衍生物?？梢允褂闷瑒?、丸劑、硬明膠膠囊、散劑或顆粒劑作為固體組合物用于口服施用。在這些組合物中，將本發(fā)明的活性產(chǎn)物與一種或多種惰性稀釋劑或佐劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這些組合物可包括稀釋劑以外的物質(zhì)，例如潤滑劑如硬脂酸鎂、或用于控釋的包衣?？梢允褂冒栊韵♂寗┤缢蛞后w石蠟的藥學(xué)上可接受的溶液劑、懸浮劑、乳劑、糖漿和酏劑作為液體組合物用于口服。除了稀釋劑，這些組合物還可包括其它物質(zhì)，例如潤濕劑、甜味劑或調(diào)味劑。用于腸胃外施用的組合物可以是乳劑或無菌溶液?？梢允褂帽?、聚乙二醇、植物油特別是橄欖油、或可注射的有機酯如油酸乙酯作為溶劑或運載體。這些組合物還可包含佐劑，特別是潤濕齊U、等張齊U、乳化齊IJ、分散劑和穩(wěn)定劑?？赏ㄟ^幾種方式進行滅菌，例如使用細菌過濾器、通過輻射或通過加熱。也可以將它們制成無菌固體組合物的形式，在使用時將固體組合物溶解在無菌水或任何其它可注射的無菌介質(zhì)中。用于直腸施用的組合物是栓劑或直腸膠囊，除了活性成分外，其中還包含賦形劑如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。組合物也可以是氣霧劑。對于以液體氣霧劑形式使用，組合物可以是穩(wěn)定的無菌溶液劑，或者是在使用時溶于無熱原的無菌水、鹽水或任何其它藥學(xué)上可接受的運載體中的固體組合物。對于以干燥氣霧劑的形式用于直接吸入的用途，將活性成分細微地分散，與水溶性固體稀釋劑或運載體例如右旋糖、甘露醇或乳糖組合。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物是藥物組合物或單一單位劑型。本發(fā)明的藥物組合物和單一單位劑型包括預(yù)防或治療有效量的一種或多種預(yù)防性制劑或治療性制劑(例如本發(fā)明的化合物，或其它預(yù)防性制劑或治療性制劑)、和通常的一種或多種藥學(xué)上可接受的的載體或賦形劑。在具體的實施方案和本文中，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的的"指由聯(lián)邦政府或州政府管理部門批準(zhǔn)或列入美國藥典或其它公認的藥典，可用于動物，更特別地用于人的。術(shù)語"載體"指稀釋劑、佐劑(例如Fre皿d佐劑(完全的和不完全的))、賦形劑、或用于施用治療的運載體。這些藥學(xué)上可接受的的載體可以是無菌液體如水和油，包括石油、動物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當(dāng)靜脈內(nèi)施用藥物組合物時，水是優(yōu)選的載體。鹽水溶液、右旋糖水溶液和甘油溶液也可用作液體載體，特別是用于可注射的溶液劑。合適藥用載體的例子由E.W.Martin描述于"Remington'sPharmaceuticalSciences，，。典型的藥物組合物和劑型包括一種或多種賦形劑。合適的賦形劑對藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟知的，合適賦形劑的非限制性例子包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻谷、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、干燥脫脂奶、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。具體的賦形劑是否適合摻入藥物組合物或劑型中，這取決于本領(lǐng)域熟知的各種因素，這些因素包括但不限于將劑型施用于個體的方式和劑型中的具體活性成分。如果需要，組合物或單一單位劑型還可包含少量潤濕劑或乳化劑、或pH緩沖劑。不含乳糖的本發(fā)明組合物可包括本領(lǐng)域熟知的賦形劑，這些賦形劑列于例如美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中。通常，不含乳糖的組合物包含活性成分、藥學(xué)相容且藥學(xué)上可接受的量的粘合劑/填充劑、和潤滑劑。不含乳糖的示例性劑型包含活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、和硬脂酸鎂。本發(fā)明還包括含有活性成分的無水藥物組合物和劑型，因為水能促進一些化合物的降解。例如，為了確定特性如貯存期或劑型隨時間的穩(wěn)定性，在藥學(xué)領(lǐng)域中廣泛接受用添加水(例如5%)作為模擬長期貯存的方式。參見例如JensT.Carstensen，DrugStability-Principles&Practice,2d.Ed.，MarcelDekker，NY，NY，1995，pp.379—80。結(jié)果是，水和熱會加速一些化合物的分解。因此，水對劑型的效果可能特別重要，因為在劑型的制造、加工、包裝、貯存、運輸和使用過程中經(jīng)常會接觸水分和/或濕度。用無水或低水分含量的成分和低水分或低濕度條件，可制備本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型。如果在制造、包裝、和/或貯存過程中可能會與水分和/或濕度充分接觸，則包含乳糖和至少一種包含伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。應(yīng)該制備無水藥物組合物并以保持其無水性質(zhì)的方式來貯存。因此，優(yōu)選使用已知能防止暴露于水的材料包裝無水組合物，以使它們能夠被包裝在合適的劑型盒中。合適包裝的例子包括但不限于密封的封箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、泡罩、和條狀包裝。本發(fā)明還包括如下藥物組合物和劑型，其中包含能減少活性成分分解速率的一種或多種化合物。在本文中被稱為"穩(wěn)定劑"的這些化合物包括但不限于抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩沖劑、或鹽緩沖劑。藥物組合物和單一單位劑型可以采用溶液劑、懸浮劑、乳劑、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、緩釋劑型等的形式?？诜┬涂砂?biāo)準(zhǔn)的載體，例如藥用級別的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這些組合物和劑型將包含預(yù)防或治療有效量的、優(yōu)選為純化形式的預(yù)防性制劑或治療性制劑，以及合適量的載體，從而提供用于正確施用于個體的形式。劑型應(yīng)適合施用的模式。在優(yōu)選實施方案中，藥物組合物或單一單位劑型是無菌的，并且適合施用于個體的形式，所述個體優(yōu)選為動物，更優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。將本發(fā)明的藥物組合物配制成與其預(yù)期施用途徑是相容的。施用途徑的例子包括但不限于腸胃外施用，例如靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、皮下、口服、口腔、舌下、吸入、鼻腔、透皮、局部、透粘膜、腫瘤內(nèi)、滑囊內(nèi)和直腸施用。在具體的實施方案中，根據(jù)常規(guī)程序?qū)⒔M合物配制成藥物組合物，用于靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、口服、鼻腔或局部施用于人類。在一個實施方案中，根據(jù)常規(guī)程序配制藥物組合物，用于皮下施用于人類。典型地，用于靜脈內(nèi)施用的組合物是在無菌等張水性緩沖溶液中的溶液。當(dāng)必要時，組合物還可包含增溶劑和局麻藥如利多卡因，以緩解注射位置的疼痛。劑型的例子包括但不限于片劑；囊片；膠囊，例如軟彈性明膠膠囊；囊片；藥片；錠劑；分散劑；栓劑；油膏；糊劑(膏藥)；貼劑；粉劑；敷料；乳膏；橡皮膏；溶液劑；貼片；氣霧劑(例如鼻腔噴霧或吸入劑)；凝膠；適合口服或鼻腔施用于個體的液體劑型，包括懸浮劑(例如水性或非水性液體懸浮劑、水包油乳劑、或油包水液體乳劑)、溶液劑、和酏劑；適合腸胃外施用于個體的液體劑型；和無菌固體(例如晶體或無定形固體)，其能夠被重新配制以提供適合腸胃外施用于個體的液體劑型。通常本發(fā)明劑型的組成、形狀、和類型將根據(jù)它們的用途而改變。例如，用于初始治療病毒感染的劑型所含的一種或多種活性成分的量可大于用于維持治療同一感染的劑型所含的量。類似地，腸胃外劑型所含的一種或多種活性成分的量可小于用于治療同一疾病或病癥的口服劑型所含的量。本發(fā)明所采用的具體劑型的這些和其它方式各不相同，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。參見例如Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.，MackPublishing,EastonPA(1990)。通常，本發(fā)明組合物的成分或者分別提供，或者將它們混合成單位劑型，例如在說明了活性制劑量的密封容器如安瓿或小袋中的凍干粉或無水濃縮物。當(dāng)通過輸液施用時，可以將組合物分散在含無菌藥用級別的水或鹽水的輸液瓶中。當(dāng)通過注射施用組合物時，可提供無菌注射用水安瓿或鹽水安瓿，從而可以在施用前混合各成分。本發(fā)明的典型劑型包含本發(fā)明的化合物、或其藥學(xué)上可接受的的鹽、溶劑化物或水合物，其范圍為約O.lmg至約1000mg/天，在早晨作為每日一次單一劑量服用，但優(yōu)選在22全天以分開劑量隨食物服用。本發(fā)明的具體劑型含有約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500或lOOOmg活性環(huán)孢菌素。4.2.4.1口服劑型適合口服施用的本發(fā)明藥物組合物可作為離散的劑型存在，例如但不限于片劑(例如咀嚼片)、囊片、膠囊、和液體(例如調(diào)味糖漿)。這些劑型包含預(yù)定量的活性成分，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的藥學(xué)方法來制備。通常參見Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.，MackPublishing,EastonPA(1990)。在優(yōu)選實施方案中，口服劑型是固體，并在無水條件下用無水成分制備，如上面部分中的詳細描述的。但是，本發(fā)明的范圍不限于無水固體口服劑型。同樣，本文還描述了其它形式。根據(jù)常規(guī)配藥技術(shù)，通過將活性成分與至少一種賦形劑摻混，來制備本發(fā)明的典型口服劑型。取決于施用所需的制劑形式，賦形劑可采用廣泛不同的形式。例如，適用于口服液體劑型或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于水、二醇、油、醇、調(diào)味齊U、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如粉劑、片齊U、膠囊和囊片)的賦形劑例子包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、和崩解劑。因為易于施用，片劑和膠囊是最有益的口服劑量單位形式，其中使用固體賦形劑。如果需要，可通過標(biāo)準(zhǔn)水性或非水技術(shù)將片劑包衣?？赏ㄟ^任何藥學(xué)方法制備這些劑型。通常，通過將活性成分與液體載體、細微分散的固體載體、或兩者均勻和密切地摻合，來制備藥物組合物和劑型，如果必需，然后將產(chǎn)物成型為所需的外觀。例如，可通過壓制或模制來制備片劑?？扇缦轮苽鋲褐破瑢⒆杂闪鲃有问饺绶勰┗蝾w粒的活性成分任選地與賦形劑混合，在合適的機器中壓片?？扇缦轮苽淠Ｖ破诤线m的機器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物制模。可用于本發(fā)明口服劑型的賦形劑的例子包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑、和潤滑劑。適用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、明膠、天然和合成膠如阿拉伯膠、藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉狀黃芪膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧丙基甲基纖維素(例如2208號、2906號、2910號)、微晶纖維素、及其混合物。適用于本文公開的藥物組合物和劑型的填充劑的例子包括但不限于滑石、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉狀纖維素、右旋糖、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、及其混合物。本發(fā)明藥物組合物中的粘合劑或填充劑通常占藥物組合物或劑型的約50%至約99%重量。合適的微晶纖維素形式包括但不限于作為AVICELPH101、AVICELPH103、AVICELRC581、AVICELPH105(購自FMCCorporation,AmericanViscoseDivision,AvicelSales,MarcusHook，PA)出售的材料、及其混合物。具體的粘合劑是作為AVICELRC581出售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICELPH103和Starch1500LM。在本發(fā)明的組合物中，使用崩解劑以使片劑在暴露于水性環(huán)境時崩解。包含太多崩解劑的片劑會在貯存時崩解，而包含太少崩解劑的片劑不能以所需速率崩解，或者不能在所需環(huán)境下崩解。因此，應(yīng)該使用足夠量的崩解劑來形成本發(fā)明的固體口服劑型，該量既不會太多也不會太少以致不利地改變活性成分的釋放。所使用的崩解劑量基于劑型的類型而改變，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地識別該量。典型的藥物組合物包含約0.5%至約15%重量的崩解劑，特別是約1%至約5%重量崩解劑?？捎糜诒景l(fā)明藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、波拉克林鉀、淀粉羥乙酸鈉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、其它淀粉、粘土、其它海藻酸、其它纖維素、膠、及其混合物?？捎糜诒景l(fā)明藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質(zhì)礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、及其混合物。其它潤滑劑包括例如硅酸鹽硅膠(AER0SIL200，由W.R.GraceCo.ofBaltimore,MD制造)、合成二氧化硅的凝結(jié)氣霧劑(由DegussaCo.ofPiano，TX出售)、CAB0SIL(由CabotCo.ofBoston,MA出售的熱源二氧化硅產(chǎn)品)、及其混合物。如果使用了，潤滑劑的通常用量為小于所摻入藥物組合物或劑型的約1%重量。4.2.5延遲釋放劑型可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的控釋方式或通過遞藥裝置來施用活性成分如本發(fā)明的化合物。例子包括但不限于美國專利3，845，770、3，916，899、3，536，809、3，598，123和4，008，719、5，674，533、5，059，595、5，591，767、5，120，548、5，073，543、5，639，476、5，354，556和5，733，566中描述的那些，所述每個專利均被納入本文作為參考。通過使用不同比例的例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物材料、凝膠、可滲透的膜、滲透體系、多層衣料、微粒、脂質(zhì)體、微球、或其組合來提供所需的釋放特性，這些劑型可用于緩慢釋放或控制釋放一種或多種活性成分?？煞奖愕剡x擇本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合適控釋劑型，包括本文所述的劑型，以用于本發(fā)明的活性成分。因此，本發(fā)明包括適合口服施用的單一單位劑型，例如但不限于用于適于控釋的片劑、膠囊、軟膠囊和囊片?？蒯屗幬锂a(chǎn)品的普遍目標(biāo)是與其非控釋的對應(yīng)藥所獲得的治療相比，改善藥物的治療。理想地，最佳設(shè)計的控釋制劑在醫(yī)學(xué)治療中的用途特征是在最短的時間內(nèi)，使用最少量的藥物來治療或控制病癥?？蒯寗┬偷膬?yōu)點包括延長藥物的活性、減少給藥頻率、和增加個體依從性。此外，控釋劑型可用于影響作用發(fā)生的時間或其它特征，例如藥物的血液水平，因此能夠影響副作用(例如不利作用)的發(fā)生。大多數(shù)控釋劑型被設(shè)計成最初釋放一定量的藥物(活性成分)，以迅速產(chǎn)生所需的治療效果，然后逐漸持續(xù)釋放其余藥物量，以在延長的時間內(nèi)保持這種水平的治療或預(yù)防效果。為了在體內(nèi)保持這種穩(wěn)定的藥物水平，藥物從劑型中的釋放速率必須能夠補償被代謝和排泄出體外的藥物量。可通過各種條件，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物來激發(fā)活性成分的控制釋放。4.2.6腸胃外劑型雖然無水的固體口服劑型是優(yōu)選的，但本發(fā)明還提供了腸胃外劑型。腸胃外劑型可通過各種途徑施用于個體，這些途徑包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括大丸推注)、肌肉內(nèi)和動脈內(nèi)。因為腸胃外劑型的施用通常繞開了個體對抗污染物的天然屏障，所以它們優(yōu)選是無菌的，或者在施用于個體前被滅菌。腸胃外劑型的例子包括但不限于可以注射的溶液劑、可以溶于或懸浮于藥學(xué)上可接受的注射運載體中的干燥產(chǎn)物、可以注射的懸浮劑和乳劑?？捎糜谔峁┍景l(fā)明腸胃外劑型的合適運載體對本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。例子包括但不限于USP注射用水；水性運載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液、和乳酸化的林格氏注射液；與水混溶的運載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性運載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油醇乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸苯甲酯。還可以將能增加本文公開的一種或多種活性成分的溶解度的化合物摻入本發(fā)明的腸胃外劑型中。4.2.7透皮、局部和粘膜劑型盡管無水口服固體劑型是優(yōu)選的，但本發(fā)明還提供了透皮、局部和粘膜劑型。本發(fā)明的透皮、局部和粘膜劑型包括但不限于眼用溶液、噴霧、氣霧劑、乳膏、洗劑、油膏、凝膠、溶液、乳劑、懸浮劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它形式。參見例如Remington'sPharmaceuticalSciences,16thandl8theds，MackPublishing,EastonPAQ980&1990);禾口IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,第4片反，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。可以將適合用于治療口腔內(nèi)粘膜組織的劑型配制成嗽口水或口腔凝膠。此外，透皮劑型包括"貯庫型"或"基質(zhì)型"貼片，可將它們應(yīng)用到皮膚上，佩戴特定一定時間，以允許滲透所需量的活性成分?？捎糜谔峁┍景l(fā)明透皮、局部和粘膜劑型的合適賦形劑(例如載體和稀釋劑)和其它材料對藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟知的，它們?nèi)Q于給定藥物組合物或劑型將要施用的具體組織。因此，典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、l，3-丁二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、及其混合物，用于形成洗劑、酊劑、乳膏、乳劑、凝膠或油膏，這些賦形劑是無毒和藥學(xué)上可接受的的。如果需要，也可以將潤濕劑或保濕劑添加到藥物組合物和劑型中。這些額外成分的例子在本領(lǐng)域中是熟知的。參見例如Remington'sPharmaceuticalSciences,16thand18theds.，MackPublishing,EastonPA(1980&1990)。根據(jù)待治療的具體組織，可以在用本發(fā)明的活性成分治療前、治療過程中、或治療后使用附加的組分。例如，可以使用促滲劑協(xié)助將活性成分遞送到組織中。合適的促滲劑包括但不限于丙酮；各種醇如乙醇、油醇、和四氫呋喃；烷基亞砜，例如二甲亞砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；妣咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon級別(Povidone、Polyvidone);尿素；和各種水溶性或水不溶性糖酯，例如Tween80(聚山梨酯80)和Span60(硬脂酸山梨坦)。也可以調(diào)整藥物組合物或劑型的pH、或要應(yīng)用藥物組合物或劑型的組織的pH，以改善一種或多種活性成分的遞送。類似地，可調(diào)整溶劑載體的極性、其離子強度或張力，以改善遞送。還可以將化合物如硬脂酸脂添加到藥物組合物或劑型中，以有益地改變一種或多種活性成分的親水性或疏水性，從而改善遞送。在這點上，硬脂酸脂可作為劑型的脂質(zhì)運載體、乳化劑或表面活性劑、和作為遞送增強劑或促滲劑。可利用活性成分的不同鹽、水合物或溶劑化物，進一步調(diào)整所得組合物的性質(zhì)。254.2.8劑量和單位劑型在人的治療中，醫(yī)生將根據(jù)預(yù)防性或醫(yī)療性治療，并根據(jù)待治療個體的具體年齡、體重、感染階段和其它因素，確定他認為最適當(dāng)?shù)膭┝?。通常，對于成人，劑量為約1至約lOOOmg/天，或者劑量為約5至約250mg/天、或約10至50mg/天。在某些實施中，劑量為每個成人約5至約400mg/天，更優(yōu)選25至200mg/天。劑量率為約50至約500mg/天也是優(yōu)選的。在其它方面，通過向有此需要的個體施用有效量的丙型肝炎病毒治療指數(shù)高的本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的的鹽，本發(fā)明提供了用于治療個體丙型肝炎病毒感染的方法?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，例如下面實施例所述的方法，來測量治療指數(shù)。在某些實施方案中，治療指數(shù)是化合物的毒性濃度與有效對抗丙型肝炎病毒的濃度的比值?？赏ㄟ^技術(shù)人員已知的任何技術(shù)，包括細胞毒性(例如IC5。或ICJ和致死劑量(例如LD5?；騆DJ來測量毒性。類似地，可通過技術(shù)人員已知的任何技術(shù)，包括有效濃度(例如EC5?；駿CJ和有效劑量(例如ED5?；駿D9。)來測量有效濃度。優(yōu)選地，用比值來比較類似的測量值(例如IC5。/EC5。、IC9。/EC9。、LD5。/ED5?；騆D9。/ED9。)。在某些實施方案中，治療指數(shù)能高達2.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、125.0、150.0或更高?？梢杂行ьA(yù)防、治療、控制或改善病癥或其一種或多種癥狀的本發(fā)明化合物或組合物的量將根據(jù)疾病或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、以及活性成分的施用途徑而變化。頻率和劑量還將根據(jù)每個個體的特異性因素改變，這取決于所施用的具體治療(例如治療性制劑或預(yù)防性制劑)、病癥、疾病或癥狀的嚴(yán)重性、施用途徑、以及個體的年齡、體重、響應(yīng)和既往藥史?？梢杂脕碜泽w外或動物模型測定體系的劑量-響應(yīng)曲線推斷有效劑量。組合物的示例劑量包括每千克個體或樣品重量的活性化合物的毫克或微克量(例如約10微克/千克至約50毫克/千克、約100微克/千克至約25毫克/千克、或約100微克/千克至約10毫克/千克)。對于本發(fā)明的組合物，按活性化合物的重量計，施用于個體的劑量典型地為0.140mg/kg至3mg/kg個體體重。優(yōu)選地，施用于個體的劑量為0.20mg/kg至2.00mg/kg個體體重、或者0.30mg/kg至1.50mg/kg個體體重。通常，對于本文所述的病癥，本發(fā)明組合物的每日推薦劑量范圍為約O.lmg至約1000mg/天，作為每日一次單一劑量給藥，或作為全天的分劑量給藥。在一個實施方案中，以相等的分劑量每日兩次施用每日劑量。具體地，每日劑量的范圍應(yīng)為約10mg至約200mg/天，更具體地，為約10mg至約150mg/天，甚至更具體地為約25mg至約100mg/天。在一些情況下，可能需要使用本文公開范圍以外的活性成分劑量，這對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將是顯而易見的。此外，臨床醫(yī)生或治療醫(yī)師將知道如何和何時根據(jù)個體的響應(yīng)中斷、調(diào)整或終止治療?？梢詫Σ煌募膊『筒“Y應(yīng)用不同的治療有效量，這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將是容易明白的。類似地，上述劑量和給藥頻率計劃也包括足以預(yù)防、控制、治療或改善這些病癥，但不足以引起、或足以減少與本發(fā)明組合物相關(guān)的不利副作用的量。此外，當(dāng)向個體施用多個劑量的本發(fā)明組合物時，并不需要所有的劑量都相同。例如，可以增加施用于個體的劑量以改善組合物的預(yù)防或治療效果，或者可以降低劑量以減少具體個體正在承受的一種或多種副作用。在具體實施方案中，按活性化合物的重量計，用于預(yù)防、治療、控制、或改善個體的26病癥、或其一種或多種癥狀的本發(fā)明組合物劑量為0.lmg/kg、lmg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg或15mg/kg個體體重或更多。在另一個實施方案中，用于預(yù)防、治療、控制、或改善個體的病癥、或其一種或多種癥狀的本發(fā)明組合物劑量為0.lmg至200mg、0.lmg至100mg、0.lmg至50mg、0.lmg至25mg、0.lmg至20mg、0.lmg至15mg、0.lmg至10mg、0.lmg至7.5mg、0.lmg至5mg、0.1至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25至15mg、0.25至12mg、0.25至10mg、0.25mg至7.5mg、0.25mg至5mg、0.5mg至2.5mg、lmg至20mg、lmg至15mg、lmg至12mg、lmg至10mg、lmg至7.5mg、lmg至5mg、或lmg至2.5mg的單位齊U量。在某些實施方案中，可以用本發(fā)明化合物或組合物的一個或多個加載劑量開始治療或預(yù)防，然后使用一個或多個維持劑量。在這些實施方案中，加載劑量可以為例如在一天至五周內(nèi)約60至約400mg/天，或者約100至約200mg/天。在加載劑量后可以使用一個或多個維持劑量。每個維持劑量可以獨立地為約10mg至約200mg/天，更具體地為約25mg至約150mg/天，或者甚至更具體為約25mg至約80mg/天。優(yōu)選每天施用維持劑量，維持劑量可以作為單個劑量施用，或者作為分劑量施用。在某些實施方案中，可以施用本發(fā)明化合物或組合物的劑量以在個體的血液或血清中獲得穩(wěn)態(tài)濃度的活性成分。根據(jù)技術(shù)人員可利用的技術(shù)進行測量，或者基于個體的身體特征如高度、體重和年齡，可確定穩(wěn)態(tài)濃度。在某些實施方案中，施用足夠量的本發(fā)明化合物或組合物，以在個體的血液或血清中獲得約300至約4000ng/mL、約400至約1600ng/mL、或約600至約1200ng/mL的穩(wěn)態(tài)濃度?？梢栽谝恢廖逄靸?nèi)施用加載劑量，以獲得約1200至約8000ng/mL、或約2000至約4000ng/mL的穩(wěn)態(tài)血液或血清濃度?？梢允┯镁S持劑量，以在個體的血液或血清中獲得約300至約4000ng/mL、約400至約1600ng/mL、或約600至約1200ng/mL的穩(wěn)態(tài)濃度。在某些實施方案中，可以重復(fù)施用相同的本發(fā)明組合物，可以相隔至少l天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月施用。在其它實施方案中，可以重復(fù)施用相同的預(yù)防性制劑或治療性制劑，可以相隔至少l天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月、或6個月施用。在某些方面，本發(fā)明以適合施用的形式提供了包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的單位劑量。上面詳細描述了這些形式。在某些實施方案中，單位劑量包含l至1000mg、5至250mg或10至50mg活性成分。在具體實施方案中，單位劑量包含約1、5、10、25、50、100、125、250、500或1000mg活性成分?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)制備這些單位劑量。4.3試劑盒本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防HCV感染的方法中使用的試劑盒。試劑盒可包括本發(fā)明的藥用化合物或組合物和說明書，說明書根據(jù)治療或預(yù)防細菌感染的用途為健康護理人員提供信息?？梢砸杂∷⒌男问交蛞詮闹锌色@得這些說明書的電子媒介如移動盤、CD或DVD的形式、或網(wǎng)址的形式提供說明書。本發(fā)明化合物或組合物的單位劑量可包括如下劑量，當(dāng)施用于個體時，該劑量可以將個體化合物或組合物的治療或預(yù)防有效的血漿水平保持至少1天。在一些實施方案中，包括的本發(fā)明化合物或組合物可以作為無菌含水性藥物組合物或干燥粉末(例如凍干)組合物。在一個實施方案中，化合物符合式(1)。在一些實施方案中，提供了合適的包裝。用于本文時，"包裝"指體系中通常使用的固體基質(zhì)或材料，它們能夠以固定的限度將本發(fā)明的化合物或組合物保持為合適施用于個體。這些材料包括玻璃和塑料(例如聚乙烯、聚丙烯、和聚碳酸酯)瓶、小瓶、紙、塑料、和塑料-箔層壓的封袋等。如果使用電子束滅菌技術(shù)，則包裝應(yīng)該具有足夠低的密度，以允許對內(nèi)容物滅菌。除了本發(fā)明的化合物或組合物外，本發(fā)明的試劑盒還可以包括其它化合物或組合物，用于在以上方法中與所述化合物或組合物一起使用。下列實施例說明本發(fā)明所用的代表性環(huán)孢菌素衍生物的合成，下列參考實施例說明在其制備過程中中間體的合成。這些實施例并非用于、也不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范圍。應(yīng)清楚地理解，可通過本文具體描述以外的方式實施本發(fā)明。根據(jù)本文的教導(dǎo)對本發(fā)明進行的許多修改和改變是可能的，因此，這些修改和改變也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。5.實施例5.1實施例1:3-甲氧基環(huán)孢菌素將3-(巰基苯并噻唑-2-基硫)環(huán)孢菌素(0.4g，0.28mmo1)和樟腦磺酸(0.7g，3mmo1)的干燥四氫呋喃和干燥甲醇溶液在5(TC加熱2h。將混合物冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉、醚和水。分離層，用二乙醚萃取水相。用無水硫酸鎂干燥合并的有機萃取物，過濾。在硅膠上重復(fù)進行層析，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得120mg的3-甲氧基環(huán)孢菌素(化合物A)。該化合物在氖氯仿中的NMR信號處于5.83卯m(肌氨酸H)、3.49卯m(甲氧基CH》、83.5ppm(肌氨酸C)和58.7ppm(甲氧基CH3)。5.2實施例2:3-(2-氨基乙氧基)環(huán)孢菌素向3-(N-Fmoc-2-氨基乙氧基)環(huán)孢菌素(0.52g，0.35mmo1)的二甲基甲酰胺(16ml)溶液中添加哌啶(4ml)。將混合物在氮氣中攪拌1.25小時。用乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)稀釋所得混合物。用水(20ml)、鹽水(2X10ml)洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。通過重復(fù)的硅膠層析法純化所得物質(zhì)，用甲醇/乙酸乙酯至100%甲醇進行梯度洗脫，獲得3-(2-氨基乙氧基)環(huán)孢菌素(化合物B)，為白色的膠體(130mg)。該化合物在氖氯仿中的NMR信號處于5.95卯m(肌氨酸H)。鹽形成將化合物B(130mg)溶于二氯甲烷中，用甲磺酸的溶液(lml的0.1M二氯甲烷溶液)處理，持續(xù)攪拌10分鐘。蒸發(fā)溶劑，用二乙醚研磨殘余物，得到白色固體(120mg)。5.3實施例3:3-(2_二甲基氨基乙氧基)環(huán)孢菌素將3-(2-氨基乙氧基)環(huán)孢菌素(0.375g，0.3mmol)、富爾馬林(0.8,1)和甲酸(1.33mmo1)的1，4_二氧雜環(huán)乙烷溶液在8(TC加熱5小時。將混合物冷卻到室溫，用飽和碳酸氫鈉稀釋。用二氯甲烷萃取所得混合物，用無水硫酸鎂干燥合并的有機萃取物，過濾并蒸發(fā)。通過重復(fù)的柱層析法純化殘余物，在硅膠上用甲醇/二氯甲烷至100%甲醇進行梯度洗脫，得到3-(2-二甲基氨基乙氧基)環(huán)孢菌素(化合物C，230mg)。該化合物在氖氯仿中的NMR信號處于O.Ol卯m(肌氨酸H)和82.6ppm(肌氨酸C)。鹽形成向化合物C(194mg)的叔丁基甲醚和甲醇溶液中添加氫氯酸溶液(2ml2.0M醚溶液)。將所得混合物攪拌l小時，然后蒸發(fā)溶劑。用醚研磨殘余物，以得到淺黃色固體28(154mg)。5.4實施例4:3_甲氧基_4_(Y-羥基甲基亮氨酸)-環(huán)孢菌素3-甲氧基-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)_環(huán)孢菌素向1，4-二乙?；?3-甲氧基-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)_環(huán)孢菌素(275mg)的甲醇(15mL)溶液中添加25%重量的甲醇鈉甲醇溶液(0.12mL)，在氮氣中，將所得混合物在室溫下攪拌24小時。減壓除去甲醇，用乙酸乙酯(50mL)稀釋殘余物，用飽和氯化銨(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，使用制備性液相層析法純化殘余物，以獲得33mg標(biāo)題化合物(化合物T)。該化合物在氖氯仿中的NMR信號處于(ppm):5.80(單峰，肌氨酸H)，四個NH雙峰信號處于7.14、7.39、7.69、和7.96。LCMS(ESI):C63H113Nn014的計算值1247，測得值1248.5(M+H)+。5.5實施例5-13:3-醚環(huán)孢菌素對于每種產(chǎn)物，通過實施與具體實施例或參考實施例所述的類似方法，也可制備的下列具有上式(I)化合物，其中A為上式(IIa)的殘基，B為乙基，X為氧，f為異丁基(或者，對于化合物U、V和W，R2為羥基異丁基)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>5.6實施例14:3-(2-甲氧基乙基硫代)_4_(Y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素在燒瓶中，在氮氣下濃縮液體氨(30mL)。添加酰胺鈉(1.0g)，然后添加4_(Y-羥基甲基亮氨酸)-環(huán)孢菌素(1.22g，1.Ommol)的叔丁基甲醚(20mL)溶液。將混合物在_35°C攪拌90分鐘。添加2-甲氧基乙基二硫化物(5.9g)，在-35t:繼續(xù)再攪拌2小時。添加固體氯化銨(1.5g)，將混合物在-33t:攪拌10分鐘。在恢復(fù)至室溫后，用叔丁基甲醚稀釋浮入秘田"參考實施例水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，使用硅膠柱層析法純化殘余物，首先用乙酸乙酯/庚烷、然后用甲醇/乙酸乙酯洗脫，獲得500mg3-(2-甲氧基乙基硫代)-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素(化合物N)。該化合物在氖氯仿中的NMR信號處于(卯m):5.97(單峰，肌氨酸H)，四個NH雙峰信號處于7.14、7.47、7.62、和7.92。LCMS(ES):C65H117Nu014S計算值1307，測得值1308.6(M+H)+。5.7實施例15-19:3-硫醚環(huán)孢菌素對于每種產(chǎn)物，通過實施與具體實施例或參考實施例所述類似的方法，也可制備下列具有上式(I)的化合物，其中A為上式(IIa)的殘基，B為乙基，X為硫化合物R1R2方法實施例分子質(zhì)量M+H(m/z)力-麗RJ肌氨酸共振(ppm)0CH2CH2N(CH3)22-羥基異丁基151321.76.00pCH2CH3異丁基參考實施例11262.65.8530<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>5.8參考實施例1:3-(巰基苯并噻唑-2-基硫)環(huán)孢菌素在惰性氣氛中，在_70°C，向二異丙基酰胺鋰(LDA)(lO-Ommol)的干燥四氫呋喃溶液中滴加環(huán)孢菌素A(l.2g，1.Ommol)的干燥四氫呋喃溶液，在-70°〇持續(xù)攪拌1小時，然后一次性添加固體二苯并噻唑二硫化物(5g，15mmo1)。將所得懸浮液恢復(fù)至室溫，攪拌18小時。將混合物過濾，將濾液用水處理并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于乙酸乙酯，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。通過硅膠層析法純化所得的棕色膠(3.3g)，用乙酸乙酯/異己烷洗脫，以獲得3-(巰基苯并噻唑-2-基硫)環(huán)孢菌素，為米色固體(0.33g)。該化合物在氖氯仿中的NMR信號處于6.98卯m(肌氨酸H)。5.9參考實施例2:3-(N-Fmoc-2-氨基乙氧基)_環(huán)孢菌素向3-(巰基苯并噻唑-2-基硫)環(huán)孢菌素(0.7g，0.5mmo1)的干燥四氫呋喃溶液中添加樟腦磺酸(0.175g，0.75mmo1)和(2-羥基-乙基)-樟腦酸9H-芴-9-基甲酯(1.7g，6mmo1)，將所得溶液在5(TC加熱4.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(25ml)稀釋。用飽和硫酸鈉(20ml)、鹽水(20ml)洗滌溶液，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。通過柱層析法純化殘余物，在硅膠上用乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，獲得3-(N-Fmoc-2-氨基乙氧基)環(huán)孢菌素，為膠(0.52g)。該化合物在氖氯仿中的NMR信號處于5.9ppm(肌氨酸H)。5.10參考實施例3:(2-羥基_乙基)_樟腦酸9H-芴_9_基甲酯在6。C，向乙醇胺(0.49g，8mmo1)、四氫呋喃、水和碳酸氫鈉(1.5g，18mmo1)的攪拌混合物中一次性添加9-芴基甲基氯甲酸酯(2.27g，8.8mmo1)的四氫呋喃溶液，繼續(xù)攪拌1小時，使混合物恢復(fù)到室溫。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥合并的有機萃取物，過濾并蒸發(fā)成粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物從二氯甲烷中重結(jié)晶，得到(2-羥基-乙基)_樟腦酸9H-芴-9-基甲酯，為白色固體(1.2g)。5.11參考實施例4:1，4-二乙?；?3_甲氧基_4_(Y-羥基甲基亮氨酸)-環(huán)孢菌素向1，3，4-三乙酰基-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)-環(huán)孢菌素(295mg)的甲醇(5mL)溶液中添加樟腦磺酸(55mg);在氮氣中，將所得混合物在5(TC攪拌5小時。減壓除去甲醇，用乙酸乙酯(50mL)稀釋殘余物，用飽和碳酸氫鈉(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑后，獲得275mg標(biāo)題化合物，不經(jīng)純化將其用于下一步驟。31該化合物在氖氯仿中的NMR信號處于(卯m):1.92(單峰，0Ac)、2.00(單峰，0Ac)、5.71ppm(單峰，肌氨酸H)，四個NH雙峰信號處于7.33、7.43、8.03和8.51。LCMS(ESI):C63H113Nu014計算值1331，測得值1332.6(M+H)+。5.12參考實施例5:1，3，4-三乙?；鵢4_(Y_羥基甲基亮氨酸)_環(huán)孢菌素向1，4-二乙?；?3-苯基硫代-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)-環(huán)孢菌素(389mg)的冰乙酸(8mL)溶液中添加乙酸汞(389mg)，在氮氣中，將所得混合物在5(TC攪拌3小時。減壓除去乙酸，用乙酸乙酯(50mL)稀釋殘余物，用飽和碳酸氫鈉(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，用硅膠柱層析法純化殘余物，首先用乙酸乙酯/庚烷(30:70)、然后用甲醇/乙酸乙酯(0.2/100)洗脫，獲得280mg標(biāo)題化合物。5.13參考實施例6:l，4-二乙?；?3-苯基硫代-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)-環(huán)孢菌素向3-苯基硫代-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)-環(huán)孢菌素(550mg)的干燥二氯甲烷(lOmL)溶液中按順序添加4-二甲基氨基吡啶(310mg)、三乙胺(0.35mL)和乙酸酐(0.16mL)，在氮氣中，將所得混合物在室溫下攪拌60小時。用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)、1.0NHCl(50mL)、飽和碳酸氫鈉(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在除去溶劑并真空干燥后，獲得389mg標(biāo)題化合物。該化合物在氖氯仿中的NMR信號處于(卯m):2.00(3H，單峰，OAc)、2.04(3H，單峰，0Ac)、6.11(1H，單峰，肌氨酸H)、7.20-7.37(6H，多重峰，NH和苯基)，三個NH雙峰信號為7.44、8.03、和8.52。5.14參考實施例7:3-苯基硫代_4_(Y-羥基甲基亮氨酸)_環(huán)孢菌素在燒瓶中，在氮氣下濃縮液氨(30mL)。添加酰胺鈉(1.Og)，然后添加4_(Y-羥基甲基亮氨酸)-環(huán)孢菌素(1.22g，1.Ommol)的叔丁基甲醚(15mL)溶液。將混合物在-35t:攪拌90分鐘。然后，添加二苯基二硫化物(4.4g，20mmo1)的叔丁基甲醚(15mL)溶液，在-35。C再繼續(xù)攪拌2小時。添加固體氯化銨(1.5g)，將混合物在-33t:攪拌10分鐘。在恢復(fù)至室溫后，用叔丁基甲醚(50mL)稀釋混合物，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，使用硅膠柱層析法純化殘余物，首先用乙酸乙酯/庚烷(30:70)、然后用甲醇/乙酸乙酯(0.2:100)洗脫，獲得550mg標(biāo)題化合物。該化合物在氖氯仿中的NMR信號處于(卯m):6.21(1H，單峰，肌氨酸H)、7.33(5H，雙重峰，Ph)，四個NH雙峰信號為7.14、7.39、7.65和7.96。5.15實施例20:[(R)-2(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-Sar]3[4'-羥基_161^11]4環(huán)孢菌素(化合物0)的鹽該實施例顯示本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽，其對于用于本發(fā)明的方法具有有益的溶解度。將[(R)-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代-Sar]3[4'-羥基-MeLeu]4環(huán)孢菌素A(l.Og)溶于10mL乙醚中。添加相應(yīng)的酸(1.0當(dāng)量)，在25t:攪拌2小時。過濾收集沉淀物，用冷醚洗滌，真空干燥并分析。在乙酸鹽和丙酸鹽的實施例中，向醚溶液中添加10mL庚烷，以促進沉淀。使用比濁滴定確定每種鹽在生物學(xué)緩沖液，即Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的溶解度(Schote等人，2002.JPharmSciences91(3):856)。該pH為7.2的緩沖液具有生理學(xué)濃度的鈣、鎂、鈉、鉀、磷酸根和氯。環(huán)孢菌素在PBS中的溶解度為0.015至0.020mM，而所述鹽在0.45至0.65mM的范圍內(nèi)是可溶的。制備了化合物0的下列鹽鹽熔點'c1HNMR肌氨酸共振PBS溶解度mM磷酸鹽167-1695.840.534檸檬酸鹽148-1505.910.532乙酸鹽117-1195.920.612鹽酸鹽175-1785.810.497甲磺酸鹽150-1555.820.537丙酸鹽110-1125.950.5225.16實施例21:HCV活性該實施例顯示本發(fā)明的化合物可有效地對抗HCV感染。此外，該實施例顯示與環(huán)孢菌素A相比，本發(fā)明的化合物具有有益的功效、或細胞毒性、或兩者。使用由Kriger等人，2001，JournalofVirology,75:4614-4624，Pietschmann等人，2002，JournalofVirology76:4008-4021所述方法的改良方法，并使用美國專利6，630，343中所述的HCVRNA結(jié)構(gòu)，測試本發(fā)明化合物(作為實施例1至21所述制備的鹽)對抗HCV的活性。這些參考文獻的內(nèi)容被全文納入本文作為參考。在人肝細胞癌細胞系ET(lububineo/ET)中分析化合物，ET是含有穩(wěn)定熒光素酶(LUC)報道基因的HCVRNA復(fù)制子。HCVRNA復(fù)制子ET包含HCV的5'末端(具有HCV內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)和HCV核心蛋白中最開始的幾種氨基酸)，它促使產(chǎn)生螢火蟲熒光素酶(LUC)、泛素蛋白(ubiquitin)和新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶(NeoR)融合蛋白。泛素蛋白裂解釋放LUC和NeoR蛋白。EMCVIRES元件控制著HCV結(jié)構(gòu)蛋白NS3-NS5的翻譯。NS3蛋白裂解HCV多蛋白，釋放出HCV復(fù)制所需的NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B成熟蛋白。復(fù)制子的3'末端為HCV的真實3'NTR。LUC報道基因的活性與HCV復(fù)制水平直接成比例，陽性對照抗病毒化合物使用LUC終點產(chǎn)生可再生的抗病毒響應(yīng)。分別以五個半對數(shù)濃度將化合物溶于匿SO中，各個半對數(shù)濃度范圍為0.02至2.0iiM、0.03至3iiM、2.0至20yM、或1至100yM。將未匯合的ET細胞系培養(yǎng)物取出，放入96孔板中，來分析細胞數(shù)量(細胞毒性)或抗病毒活性，第二天向適宜的孔中添加該化合物。在72小時后處理細胞，此時細胞仍然是未匯合的?？共《净钚员磉_為EC5。和EC9。，它們分別是將病毒復(fù)制減少50%和90%的化合物有效濃度?；衔锏腅C5。和EC9。值獲自HCVRNA水平，該水平確定為源自HCVRNA復(fù)制子的LUC活性。將細胞毒性表達為IC5。和IC，它們分別是抑制50%和90%細胞存活的化合物濃度。使用比色法計算化合物的IC5。和IC9。值，作為細胞數(shù)量和細胞毒性的指征。LUC報道基因的活性與人細胞系中HCVRNA的水平直接成比例。在平行實驗中，使用干擾素_a_2b作為陽性對照，驗證了HCV復(fù)制子測定。還通過對比的方式測試了環(huán)孢菌素。與環(huán)孢菌素相比，本發(fā)明化合物能更大程度地有效抑制人肝細胞中的HCV復(fù)制。此外，當(dāng)考慮到細胞毒性水平時，與環(huán)孢菌素相比，本發(fā)明化合物具有更寬的安全限(例如，細胞毒性IC5。與抗病毒EC5。相比)。結(jié)果如下所示(除非另有說明，所有值均以nM表示)，"N/D"指該數(shù)據(jù)未測定。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>5.17實施例22:親環(huán)蛋白(cyclophilin)結(jié)合和HCV活性該實施例提供了其它方法來評價本發(fā)明化合物用于在有此需要的個體中治療或預(yù)防HCV感染的效力。已經(jīng)證實，通過環(huán)孢菌素與親環(huán)蛋白B(CyPB)的結(jié)合，某些環(huán)孢霉能有效地治療或預(yù)防HCV感染。參見Watashi等人，2005，MolecularCel119:111-122;Nakagawa等人，2005Gastroenterology129(3):1031-41;這些文獻的內(nèi)容被全文納入本文作為參考。雖然不受任何具體操作理論的限制，但認為親環(huán)蛋白B對HCV基因組的有效復(fù)制很關(guān)鍵。在標(biāo)準(zhǔn)測定中，能夠抑制親環(huán)蛋白B的環(huán)孢菌素A和環(huán)孢菌素衍生物可顯著減少HCV的復(fù)制。因此，通過評價本發(fā)明化合物與親環(huán)蛋白，例如親環(huán)蛋白B的結(jié)合或調(diào)節(jié)，顯示它們能有效地用于治療或預(yù)防HCV感染。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如Watashi等人，2005中所述的方法，Nakagawa等人，2005中所述的方法、或Billich等人，J.Virol.69:2451-2461中所述的方法，測量本發(fā)明化合物對親環(huán)蛋白的調(diào)節(jié)，這些文獻的內(nèi)容被全文納入本文作用參考。5.18實施例23:HIV活性使用HIV株HIV-1IIIIB感染人T_類淋巴母細胞系CEM-SS，測試本發(fā)明化合物對抗人免疫缺陷病毒-l(HIV)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性(Weislow等人，1989，J.Natl.CancerInst.81:577-586)。在該MST細胞保護測定中，每個實驗包括細胞對照孔(只有細胞)、病毒對照孔(細胞加病毒)、藥物毒性孔(只有細胞加藥物)、藥物比色對照孔(只有藥物)以及實驗孔(藥物加細胞加病毒)。首先將化合物溶于DMSO中，使用六個半對數(shù)稀釋物測定，從20iiM或2iiM的高濃度開始。向每個孔中添加50yL體積的HIV-1RF，確定病毒的數(shù)量能在感染后6天殺滅約90%細胞。在測試終止時，用可溶的基于四氮唑的染料MTS(CellTiter96Reagent，Promega)將測定碟染色，以確定細胞存活，對化合物的毒性進行定量。具有代謝活性的細胞的線粒體酶代謝MTS，以獲得可溶的甲臜產(chǎn)物，從而提供對細胞存活和化合物細胞毒性的定量分析。在平行實驗中，使用疊氮胸苷(3'-疊氮_3'-脫氧胸苷或AZT)作為陽性對照，驗證該測定。測定包括確定化合物的ECs。(抑制50^病毒復(fù)制的濃度)、IC5。(導(dǎo)致抑制50%細胞生長的濃度)和選擇性指數(shù)(IC5。/EC5。)。所選擇化合物的結(jié)果如下(除非另有說明，所有值均以nM表示)。_HCV活性細胞毒性選擇性指數(shù)化合物5.19實施例24:口服劑型可以將本發(fā)明的一種或多種化合物配制成膠囊。這種膠囊可含有10至200mg所<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>述化合物和一種或多種賦形劑，該賦形劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、聚維酮、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂和二氧化硅。可以用一種或多種標(biāo)準(zhǔn)包封成分如明膠或增塑劑包裹所得組合物。可以將一種或多種本發(fā)明化合物配制成糖漿或酏劑中的鹽。一種或多種化合物的總濃度可為5至50mg/mL。糖漿或酏劑還可包含聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇的混合物、PEG400、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物(例如泊洛沙姆407)、聚山梨酯20、乙醇、糖、檸檬酸和/或調(diào)味劑。本說明書中引用的所有出版物和專利申請均納入本文作為參考，如同特別和單獨地說明每一個出版物或?qū)＠暾埍患{入本文以供參考一樣。盡管已經(jīng)根據(jù)各種優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在不背離本發(fā)明精神的條件下，可以進行各種修改、替代、省略和改變。因此，本發(fā)明的范圍僅由下列權(quán)利要求書、包括其等同物的范圍來限定。權(quán)利要求具有通式(I)的環(huán)孢菌素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防個體丙型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用其中A是具有式(IIa)或(IIb)的殘基B為乙基、1-羥基乙基、異丙基或正丙基；R1為含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選地被基團R3取代；含有二至六個碳原子的直鏈或支鏈烯基；含有二至六個碳原子的直鏈或支鏈炔基；含有三至六個碳原子的環(huán)烷基；R2為異丁基或2-羥基異丁基；X為-S(O)n-或氧；R3為羥基或-NR4R5；每個R4和R5可以相同或不同，獨立地為氫；含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有三至六個碳原子的環(huán)烷基，其任選地被含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成含有四至六個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)，該環(huán)可以任選地含有另一個選自氮、氧和硫的雜原子；和n為0、1或2。F2010100010787C00011.tif,F2010100010787C00012.tif2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述藥物可接受的鹽為磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽或丙酸鹽。3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中A為具有式(IIa)的殘基，B為乙基。4.如權(quán)利要求1、2或3所述的應(yīng)用，其中R1為2-氨基乙基、2-氨基丙基、2-單烷基氨基乙基、2_單烷基氨基丙基、2_二烷基氨基乙基、2_二烷基氨基丙基、2_單環(huán)烷基氨基乙基、2-單環(huán)烷基氨基丙基、2-二環(huán)烷基氨基乙基或2-二環(huán)烷基氨基丙基，其中所述烷基為含有一至四個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述環(huán)烷基含有三至六個碳原子。5.如權(quán)利要求1、2或3所述的應(yīng)用，其中X為氧或硫。6.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中X為氧或硫。7.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中X為氧。8.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中X為氧。9.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中X為硫。10.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中X為硫。11.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中X為硫，且W選自二甲基氨基乙基、二乙氨基乙基、甲基_叔丁基氨基乙基和乙基_叔丁基氨基乙基。12.如權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其中具有式(I)的環(huán)孢菌素衍生物為下述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽3-甲氧基環(huán)孢菌素；3-(2-氨基乙氧基)環(huán)孢菌素；3-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)環(huán)孢菌素；3-(異丙氧基)環(huán)孢菌素；3-[2-(N-甲基氨基)乙氧基]環(huán)孢菌素；或3-乙氧基環(huán)孢菌素。13.如權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其中具有式(I)的環(huán)孢菌素衍生物為下述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽3-(2-乙基丁氧基)環(huán)孢菌素；3-(2，2-二甲基丙氧基)環(huán)孢菌素；3-(2-羥基乙氧基)環(huán)孢菌素；3-(3-羥基丙氧基)環(huán)孢菌素；3-[2-(N-甲基-N-異丙基氨基)乙氧基]環(huán)孢菌素；3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]環(huán)孢菌素；3-[2-(N-嗎啉)乙氧基)環(huán)孢菌素；3-乙基硫代環(huán)孢菌素；3-丙烯基硫代環(huán)孢菌素；3-(甲基硫代)-4-(y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素；3-(甲氧基)-4-(y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素；3-(丙-2-烯-1-氧)-4-(y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素；3-(異丙氧基)-4-(y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素；或3-(乙氧基)-4-(y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素。14.如權(quán)利要求1、11、12或13所述的應(yīng)用，其中所述藥物是口服施用的。15.如權(quán)利要求1、11、12或13所述的應(yīng)用，其中所述藥物是每日劑量劑型且含有所述環(huán)孢菌素衍生物的量為約1至約1000mg。16.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中所述環(huán)孢菌素衍生物量的量為約25至約200mg。17.如權(quán)利要求1、11、12或13所述的應(yīng)用，其中所述個體為干擾素難治的。18.如權(quán)利要求1、11、12或13所述的應(yīng)用，其中所述個體同時感染有HIV。19.具有通式(I)的環(huán)孢菌素衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防個體丙型肝炎病毒感染的藥物中的應(yīng)用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>A是具有式(IIa)或(lib)的殘基(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>B為乙基、l-羥基乙基、異丙基或正丙基；W為含有二至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選地被基團R3取代；或含有二至四個碳原子的直鏈或支鏈烯基；R2為異丁基或2-羥基異丁基；X為-S(O)n-或氧；W為羥基、-NI^RS或甲氧基；每個W和RS可以相同或不同，獨立地為氫；含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有三至六個碳原子的環(huán)烷基，其任選地被含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成含有四至六個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)，該環(huán)可以任選地含有另一個選自氮、氧和硫的雜原子；禾口n為0、1或2。20.如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中所述藥物可接受的鹽為磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽或丙酸鹽。21.如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中所述具有式(I)的環(huán)孢菌素衍生物為下述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽3_(2_甲氧基乙基硫代)_4-(Y_羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素；3-[2-(甲氧基)乙基硫代]環(huán)孢菌素；3_[2-(甲氧基)乙氧基]-4-(Y_羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素；或3-[3-(甲氧基)丙氧基]-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素。22.如權(quán)利要求1所定義的具有通式(I)的化合物，其中A為如權(quán)利要求1所定義的式(Ila)的殘基，B為乙基，X為氧，R1為甲基，R2為2-羥基異丁基，即所述化合物為3-甲氧基-4-(Y-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素。23.—種組合物，其包含如權(quán)利要求22所述的化合物以及一種或多種相容且藥學(xué)上可接受的載體。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療丙型肝炎病毒的具有通式(I)的環(huán)孢菌素衍生物，其中A、B、R1、R2和X如說明書中所定義，以及由該衍生物制備的藥物組合物。文檔編號A61P31/14GK101773661SQ201010001078公開日2010年7月14日申請日期2005年9月30日優(yōu)先權(quán)日2004年10月1日發(fā)明者大衛(wèi)·蘭威克·霍克,漢斯·吉奧格·弗萊里申請人:西尼克斯公司