專利名稱：復(fù)方氨氯地平纈沙坦固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及復(fù)方氨氯地平纈沙坦固體制劑及其制
備方法。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是繼腫瘤后的第二大危害人類健康的〃 殺手〃 ，高血壓是常見的心 血管疾病，并且能誘發(fā)或加重其它相關(guān)疾病。目前大約有2/3的高血壓患者都需要服用兩 種或多種降壓藥物來控制血壓，復(fù)方氨氯地平纈沙坦固體制劑在提供兩種強(qiáng)效降壓藥物的 同時(shí)，還能顯著減少不良反應(yīng)，并且服用方便，提高病人的順應(yīng)性。 氨氯地平是一種抗高血壓藥物，屬于二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通 道阻滯劑)。常用的氨氯地平苯磺酸鹽英文名稱為Amlodipine Besylate，化學(xué)名為3_乙 基-5-甲基-2- (2-氨基乙氧甲基)-4- (2-氯苯基)-1 ， 4 二氫-6-甲基-3， 5吡啶二羧酸二 酯苯磺酸鹽；分子式C2。H25C1N205 C6H603S ;分子量567. 06 ;為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性 粉末，無臭，味苦；在甲醇中易溶，在水中極微溶解，在0. lmol/L鹽酸溶液中微溶；UV239nm ;
化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 纈沙坦是一種抗高血壓藥物，屬于特異性的血管緊張素(AT) II受體拮抗劑，英 文名稱為Valsartan，化學(xué)名為(S)_N_戊?；鵢N_{[2/-(1H_四氮唑_5_基)[1， 1/-聯(lián)二
苯]-4-基]甲基卜纈氨酸；分子式Cm^NA ;分子量435.53 ;為白色粉末，無臭，無味；在
甲醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中幾乎不溶；UV250nm ;化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
纈沙坦和氨氯地平是兩種作用機(jī)制不同的抗高血壓藥物。氨氯地平是二氫吡啶類 鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)，主要通過直接作用于血管平滑肌，擴(kuò)張外周動 脈，降低外周血管阻力，從而降低血壓。纈沙坦是一種口服有效的特異性的特異性的血管緊 張素(AT)受體拮抗劑，它選擇性的作用于ATl受體亞型，拮抗血管緊張素II來起到降血壓 的作用。兩者合用，能促進(jìn)單用氨氯地平或纈沙坦治療無效的患者達(dá)到顯著性的療效，還能 有效治療或預(yù)防(急性和慢性)充血性心衰、左心室功能障礙和肥大性心肌病、糖尿病心肌 病、室上和心室心率失常、心房纖維性顫動或心房撲動；治療動脈粥樣硬化、心絞痛和腎功 能不全(糖尿病性或非糖尿病性)；改善內(nèi)皮功能障礙等。經(jīng)5000多名高血壓患者臨床試 驗(yàn)，兩者合用降壓效果良好，不良反應(yīng)輕微短暫，水腫發(fā)生率極低。 包含纈沙坦和氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽的固體制劑，最主要的是膠囊和片 劑。 現(xiàn)有的包含纈沙坦氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽的固體制劑，其制備方法 都采用干法造粒后，和相應(yīng)潤滑劑或助流劑混合均勻后壓制成片或灌裝膠囊。如專利 CN101237859A(
公開日2008年8月6日)公開了 一種制備纈沙坦和氨氯地平組合的單 層或雙層固體制劑的制備方法。將纈沙坦、氨氯地平和微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、膠體二 氧化硅、硬脂酸鎂等混合均勻后，通過滾筒擠壓，后過篩制得顆粒，再外加物料，混合后壓 制單層片；或?qū)⒗i沙坦和氨氯地平分別與微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、膠體二氧化硅、硬脂 酸鎂等混合均勻后，通過滾筒擠壓，后過篩制得顆粒，以雙層壓片機(jī)壓制成雙層片。專利 CN101485657A(
公開日2009年7月22日)公開了一種纈沙坦復(fù)方制劑及其制備方法。將 纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽和微晶纖維素、羧甲基淀 粉鈉等混合均勻后，通過輥壓法制備顆粒，壓制片劑或灌裝成膠囊。 纈沙坦和氨氯地平均為強(qiáng)疏水性藥物，因此制備中一般都不用潤濕劑或黏合劑； 又因?yàn)閮煞N藥物的粉末流動性和可壓性均差，不能采用粉末直接壓片的方法，所以現(xiàn)有的 制備方法都采用干法制粒后壓片。然而干法制粒存在耗能高、適應(yīng)面小、對設(shè)備要求高或需 對車間改造、有一定粉塵污染的缺點(diǎn)。 制劑中纈沙坦和氨氯地平劑量懸殊，又都幾乎不溶于水，大劑量纈沙坦的存在影 響了氨氯地平的溶出。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種復(fù)方氨氯地平纈沙坦固體制劑，從 而使小劑量的苯磺酸氨氯地在30min內(nèi)達(dá)到80%以上的溶出，而且，制備方法操作簡單，有著極好的工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。 本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方氨氯地平纈沙坦固體制劑。
本發(fā)明的另一個目的在于提供一種復(fù)方氨氯地平纈沙坦固體制劑的制備方法。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供了一種復(fù)方氨氯地平纈沙坦固 體制劑，以1000個單位制劑計(jì)算，其包含 氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽(按氨氯地平計(jì)算)2. 5g 10g，優(yōu)選5g或10g， 更優(yōu)選5g ; 纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽(按纈沙坦計(jì)算)40 640g ;優(yōu)選160g或320g， 更優(yōu)選160g ; 蔗糖或乳糖40 250g ; 微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉60 400g ; 微粉硅膠2. 5 20g ; 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙纖維素或交聯(lián)聚維酮5
40g; 硬脂酸鎂或藥用滑石粉0. 5 10g ; 黏合劑聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羥丙甲纖維素(E4、 E5) :12 60g、十二烷基硫 酸鈉或泊洛沙姆0 6. Og、蒸餾水500 2000g。 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述氨氯地平藥學(xué)上可接受的鹽選自馬來酸鹽、鹽酸鹽、 甲磺酸鹽、或苯磺酸鹽，優(yōu)選馬來酸鹽或苯磺酸鹽，更優(yōu)選苯磺酸鹽。 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述纈沙坦藥學(xué)上可接受的鹽選自一鈉鹽、一鉀鹽、二 鈉鹽、二鉀鹽、鎂鹽、^鹽、雙二乙基銨鹽、雙二丙基銨鹽、雙二丁基銨鹽、一-L-精氨酸鹽、 二 -L-精氨酸鹽、一 -L-賴氨酸鹽和二 -L-賴氨酸鹽，或鹽的混合物。 在本發(fā)明所提供的復(fù)方氨氯地平纈沙坦固體制劑中，所述的制劑進(jìn)一步包括包衣 材料，該包衣材料選自歐巴代薄膜包衣粉或聚乙烯醇或羥丙基纖維素或聚乙二醇或聚乙烯 縮乙醛二乙胺醋酸酯，優(yōu)選地，該包衣材料選自歐巴代薄膜包衣系統(tǒng)，優(yōu)選地，歐巴代薄膜 包衣100 250g、蒸餾水500 2000g。 本發(fā)明提供了一種復(fù)方氨氯地平纈沙坦片劑，按每1000片計(jì)，其包括 氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽(按氨氯地平計(jì)算)2. 5g 10g ; 纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽(按纈沙坦計(jì)算)40 640g ; 蔗糖或乳糖40 250g ; 微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉60 400g ; 微粉硅膠2. 5 20g ; 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙纖維素或交聯(lián)聚維酮5
40g; 硬脂酸鎂或藥用滑石粉0. 5 10g ; 黏合劑聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羥丙甲纖維素(E4、 E5) :12 60g、十二烷基硫 酸鈉或泊洛沙姆0 6. Og、蒸餾水500 2000g ; 包衣液歐巴代薄膜包衣系統(tǒng)100 250g、蒸餾水500 2000g。 本發(fā)明提供了一種復(fù)方氨氯地平纈沙坦膠囊劑，按每1000粒膠囊計(jì)，其包括
氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽(按氨氯地平計(jì)算)2. 5g 10g ; 纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽(按纈沙坦計(jì)算)40 640g ; 蔗糖或乳糖40 250g ; 微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉60 400g ; 微粉硅膠2. 5 20g ; 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙纖維素或交聯(lián)聚維酮5 40g; 硬脂酸鎂或藥用滑石粉0. 5 10g ; 黏合劑聚乙烯吡咯烷酮(K30)或羥丙甲纖維素(E4、 E5) :12 60g、或者十二烷 基硫酸鈉或泊洛沙姆0 6. Og、蒸餾水600 2000g。 另一方面，本發(fā)明提供了制備上述復(fù)方氨氯地平纈沙坦固體制劑的方法，其包括 以下步驟 (1)、將纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、蔗糖或乳糖、微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉分 別粉碎、過篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物； (2)、將氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽粉碎、過篩網(wǎng)，與微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉或羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙纖維素或交聯(lián)聚維酮混合均勻，得到混合物；
(3)、將步驟(2)的混合物以等量遞增法與步驟(1)的混合物混合均勻，以聚乙烯 吡咯烷酮(K30)或羥丙甲纖維素(E4、 E5)的水溶液制備軟材，以18 24目制粒，與40 55t:下烘干，水份控制在1. 5 4%，既得混合物顆粒； (4)、將步驟(3)的混合物顆粒與硬脂酸鎂或藥用滑石粉混合均勻。 本發(fā)明所提供的上述制備方法，進(jìn)一步地包括下列步驟將步驟(4)所得到的混
合物壓制成片劑或灌裝膠囊，每1000片或1000粒膠囊中含氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的
鹽(按氨氯地平計(jì)算)2. 5g 10g，纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽(按纈沙坦計(jì)算)40g
640g。 此外，本發(fā)明所提供的上述制備方法還包括以下步驟將上述步驟所得到的片劑 進(jìn)行膜包衣。 在本發(fā)明所提供的制備方法中，其中過篩是指過100目篩網(wǎng)。 上述工藝以濕法制粒制備顆粒，進(jìn)而壓制片劑或填充膠囊，對設(shè)備要求小，降低了 操作難度，增加了工藝重現(xiàn)性，更利于工業(yè)化大生產(chǎn)。 本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明以應(yīng)用最為廣泛的濕法制粒制備復(fù)方氨氯地平纈沙 坦固體制劑，有著顆粒流動性好、重現(xiàn)性高、對設(shè)備要求低、操作簡單、粉塵污染小的優(yōu)勢， 更利于工業(yè)化大生產(chǎn)而不必要添加設(shè)備(如干法造粒機(jī))或進(jìn)行車間改造。纈沙坦和氨 氯地平均為強(qiáng)疏水性藥物，流動性又很差，為能制備成型，現(xiàn)有方法均采用干法造粒。本發(fā) 明通過控制優(yōu)化處方配比和操作工藝，以濕法制粒制備復(fù)方纈沙坦氨氯地平固體制劑，操 作簡單，有著極好的工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。制劑中纈沙坦和氨氯地平劑量懸殊，又都幾乎不溶于
水，大劑量纈沙坦的存在影響了氨氯地平的溶出。本發(fā)明將氨氯地平和一定量的微粉硅膠、 高效崩解劑混合均勻，再以等量遞增法與纈沙坦、乳糖、微晶纖維素混合物混合，以添加了 (或不添加)十二烷基硫酸鈉的黏合劑濕法制粒，控制顆粒水份含量，壓制片劑或灌裝膠 囊。微粉硅膠能幫助氨氯地平分散均勻，乳糖能促進(jìn)水份快速滲入，十二烷基硫酸鈉有增溶作用，從而能幫助小劑量的氨氯地平在30min內(nèi)達(dá)到85X以上的溶出。和進(jìn)口復(fù)方片相比， 本發(fā)明的復(fù)方片中苯磺酸氨氯地平在30min內(nèi)達(dá)到85%以上的溶出，而進(jìn)口片中苯磺酸氨 氯地平在30min內(nèi)只能達(dá)到75X左右的溶出；說明采用本發(fā)明的處方工藝能大大增加片劑 中苯磺酸氨氯地平的溶出。


圖1表示的是實(shí)施例1所制備復(fù)方片中苯磺酸氨氯地平的溶出曲線。
圖2表示的是實(shí)施例1所制備復(fù)方片中纈沙坦的溶出曲線。
圖3表示的是進(jìn)口復(fù)方片中苯磺酸氨氯地平的溶出曲線。
圖4表示的是進(jìn)口復(fù)方片中纈沙坦的溶出曲線。
具體實(shí)施例方式下面將詳細(xì)說明本發(fā)明的
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1復(fù)方苯磺酸氨氯地平纈沙坦片的制備處方為(以每1000片量計(jì))A :苯磺酸氨氯地平6. 93g*B :微粉硅膠5gC:交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8gD :纈沙坦160gE :微晶纖維素110gF:乳糖50gG :硬脂酸鎂2gH:交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4gI :聚乙烯吡咯烷酮(K30)37gJ :蒸餾水900g*:對應(yīng)于5g氨氯地平。將物料A C粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物I ;將物料D F粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物II ;將混合物I以等量遞增法加入到混合物II中，混合 均勻，得到混合物III ;將I :聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于J :蒸餾水中，制得黏合劑； 以此粘合劑對混合物II制粒，控制烘干溫度在45t:，顆粒水份在2. 5 3%;所得顆粒與物 料G和H混合均勻后，于高速壓片機(jī)上壓制成素片。 將包衣粉歐巴代85G68918全水溶解后進(jìn)行包衣，增重為3%，制得包衣片劑。
片劑質(zhì)量研究結(jié)果表明平均片重為3611^，片重差異<3.0%，崩解時(shí)限< lmin，
8PBS緩沖溶液中30min內(nèi)纈沙坦溶出> 95% ，苯磺酸氨氯地平溶出> 85%。
實(shí)施例2 復(fù)方苯磺酸氨氯地平纈沙坦膠囊的制備 [OOSO] 處方為(以每1000粒膠囊量計(jì))
A:苯磺酸氨氯地平 6. 93g*
B :微粉硅膠5gC:交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8gD :纈沙坦160gE :微晶纖維素110gF:乳糖50gG :硬脂酸鎂4gH:藥用滑石粉2gI :聚乙烯吡咯烷酮(K30)37gJ :蒸餾水900g*:對應(yīng)于5g氨氯地平。將物料A C粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物I ;將物料D F粉碎、過100篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物II ;將混合物I以等量遞增法加入到混合物II中，混合 均勻，得到混合物III ;將I :聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于H :蒸餾水中，制得黏合劑； 以此粘合劑對混合物II制粒，控制烘干溫度在45t:，顆粒水份在2. 5 3%;所得顆粒與物 料G和H混合均勻后，于膠囊填充機(jī)上灌裝成膠囊。 膠囊質(zhì)量研究結(jié)果表明平均裝量為366mg，裝量差異〈3. 5%，崩解時(shí)限< 3min， 8PBS緩沖溶液中30min內(nèi)纈沙坦溶出> 95% ，苯磺酸氨氯地平溶出> 85%。實(shí)施例3復(fù)方苯磺酸氨氯地平纈沙坦片的制備
處方為(以每1000片量計(jì))A :苯磺酸氨氯地平3. 47g*B :微粉硅膠4gC :交聯(lián)聚維酮6gD :纈沙坦80gE :微晶纖維素80gF:乳糖30gG :硬脂酸鎂2gH :低取代羥丙纖維素2gI :羥丙甲纖維素(E4M)21gJ :蒸餾水700g*:對應(yīng)于2. 5g氨氯地平。將物料A C粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物I ;將物料D F粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物II ;將混合物I以等量遞增法加入到混合物II中，混合 均勻，得到混合物III ;將I :聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于J :蒸餾水中，制得黏合劑； 以此粘合劑對混合物II制粒，控制烘干溫度在45t:，顆粒水份在2. 5 3%;所得顆粒與物 料G和H混合均勻后，于高速壓片機(jī)上壓制成素片。 將包衣粉歐巴代85G68918全水溶解后進(jìn)行包衣，增重為3%，制得包衣片劑。
片劑質(zhì)量研究結(jié)果表明平均片重為215mg，片重差異〈3.0X，崩解時(shí)限〈lmin， 8PBS緩沖溶液中30min內(nèi)纈沙坦溶出> 95% ，苯磺酸氨氯地平溶出> 85%。[o川]實(shí)施例4復(fù)方苯磺酸氨氯地平纈沙坦膠囊的制備
處方為(以每iooo粒膠囊it計(jì))A :苯磺酸氨氯地平3. 47g*B :微粉硅膠4gC :交聯(lián)聚維酮6gD :纈沙坦80gE :微晶纖維素80gF:乳糖30gG :硬脂酸鎂2gH:藥用滑石粉2gI :羥丙甲纖維素(E4M)21gJ :蒸餾水700g*:對應(yīng)于2. 5g氨氯地平。將物料A C粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物I ;將物料D F粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物II ;將混合物I以等量遞增法加入到混合物II中，混合均勻，得到混合物III ;將I :聚乙烯吡咯烷酮(K30)完全溶解于H :蒸餾水中，制得黏合劑；以此粘合劑對混合物II制粒，控制烘干溫度在45t:，顆粒水份在2. 5 3%;所得顆粒與物料G和H混合均勻后，于膠囊填充機(jī)上灌裝成膠囊。 膠囊質(zhì)量研究結(jié)果表明平均裝量為211mg，裝量差異〈3. 5%，崩解時(shí)限< 3min，
8PBS緩沖溶液中30min內(nèi)纈沙坦溶出> 95% ，苯磺酸氨氯地平溶出> 85%。
實(shí)施例5 復(fù)方苯磺酸氨氯地平纈沙坦片的制備
處方為(以每1000片量計(jì))
:0130] A:苯磺酸氨氯地平 13. 87g*
:0131] B:微粉硅膠 5g
:0132] C:交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 8g
:0133] D:纈沙坦 160g
:0134] E:微晶纖維素 110g
:0135] F:乳糖 50g
:0136] G:硬脂酸鎂 2g
:0137] H:交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 4g
:0138] I :聚乙烯吡咯烷酮(K30) 37g
:0139] J:十二烷基硫酸鈉 1.2g
:0140] K:蒸餾水 900g
:0141] * :對應(yīng)于10g氨氯地平。 將物料A C粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物I ;將物料D F粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物II ;將混合物I以等量遞增法加入到混合物II中，混
合均勻，得到混合物III ;將物料I和J完全溶解于K :蒸餾水中，制成黏合劑；以此粘合劑對混合物II制粒，控制烘干溫度在45°C ，顆粒水份在2. 5 3% ;所得顆粒與物料G和H混合均勻后，于高速壓片機(jī)上壓制成素片。 將包衣粉歐巴代85G68918全水溶解后進(jìn)行包衣，增重為3%，制得包衣片劑。
片劑質(zhì)量研究結(jié)果表明平均片重為366mg，片重差異〈3%，崩解時(shí)限< lmin，
8PBS緩沖溶液中30min內(nèi)纈沙坦溶出> 95% ，苯磺酸氨氯地平溶出> 85%。
實(shí)施例6 復(fù)方苯磺酸氨氯地平纈沙坦膠囊的制備[OH7] 處方為(以每1000粒膠囊計(jì))
:0148] A:苯磺酸氨氯地平 13. 87g*
:0149] B :微粉硅膠 5g
:0150] C:交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 8g
:0151] D:纈沙坦 160g
:0152] E:微晶纖維素 110g
:0153] F:乳糖 50g
:0154] G:硬脂酸鎂 4g
:0155] H:藥用滑石粉 2g
:0156] I :聚乙烯吡咯烷酮(K30) 37g
:0157] J:十二烷基硫酸鈉 1.2g
:0158] K:蒸餾水 900g
:0159] * :對應(yīng)于10g氨氯地平。 將物料A C粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物I ;將物料D F粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物II ;將混合物I以等量遞增法加入到混合物II中，混
合均勻，得到混合物III ;將物料I和J完全溶解于K :蒸餾水中，制成黏合劑；以此粘合劑
對混合物II制粒，控制烘干溫度在45°C ，顆粒水份在2. 5 3% ;所得顆粒與物料G和H混合均勻后，于膠囊填充機(jī)上灌裝成膠囊。膠囊質(zhì)量研究結(jié)果表明平均裝量為372mg，裝量差異〈3. 5%，崩解時(shí)限< 3min，8PBS緩沖溶液中30min內(nèi)纈沙坦溶出> 95% ，苯磺酸氨氯地平溶出> 85%。
0162]實(shí)施例7
0163]復(fù)方苯磺酸氨氯地平纈沙坦片的制備0164]處方為(以每1000片量計(jì))
0165]A :苯磺酸氨氯地平13. 87g*
0166]B :微粉硅膠8g
0167]C:交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8g
0168]D :纈沙坦320g
0169]E :微晶纖維素200g
0170]F:乳糖80g
0171]G :硬脂酸鎂4g
0172]H:交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4g
0173]I :聚乙烯吡咯烷酮(K30)40g
11
J:泊洛沙姆(F68) 4.0g K:蒸餾水 1500g * :對應(yīng)于10g氨氯地平。 將物料A C粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物I ;將物料D F粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物II ;將混合物I以等量遞增法加入到混合物II中，混
合均勻，得到混合物III ;將物料I和J完全溶解于K :蒸餾水中，制成黏合劑；以此粘合劑
對混合物II制粒，控制烘干溫度在45°C ，顆粒水份在2. 5 3% ;所得顆粒與物料G和H混合均勻后，于高速壓片機(jī)上壓制成素片。 將包衣粉歐巴代85G68918全水溶解后進(jìn)行包衣，增重為3%，制得包衣片劑。
片劑質(zhì)量研究結(jié)果表明平均片重為6881^，片重差異<3%，崩解時(shí)限< lmin，
8PBS緩沖溶液中30min內(nèi)纈沙坦溶出> 95% ，苯磺酸氨氯地平溶出> 85%。
實(shí)施例8 復(fù)方苯磺酸氨氯地平纈沙坦膠囊的制備
處方為(以每1000粒膠囊計(jì))
:0183] A:苯磺酸氨氯地平 13. 87g*
:0184] B:微粉硅膠 8g
:0185] C:交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 8g
:0186] D:纈沙坦 320g
:0187] E:微晶纖維素 200g
:0188] F:乳糖 80g
:0189] G:硬脂酸鎂 4g
:0190] H:藥用滑石粉 3g
:0191] I :聚乙烯吡咯烷酮(K30) 40g
:0192] J:泊洛沙姆(F68) 4.0g
:0193] K:蒸餾水 1500g
:0194] * :對應(yīng)于10g氨氯地平。 將物料A C粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物I ;將物料D F粉碎、過100目篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物II ;將混合物I以等量遞增法加入到混合物II中，混
合均勻，得到混合物III ;將物料I和J完全溶解于K :蒸餾水中，制成黏合劑；以此粘合劑
對混合物II制粒，控制烘干溫度在45°C ，顆粒水份在2. 5 3% ;所得顆粒與物料G和H混合均勻后，于膠囊填充機(jī)上灌裝成膠囊。膠囊質(zhì)量研究結(jié)果表明平均裝量為692mg，裝量差異〈3. 5%，崩解時(shí)限< 3min，
8PBS緩沖溶液中30min內(nèi)纈沙坦溶出> 95% ，苯磺酸氨氯地平溶出> 85%。
實(shí)施例9 樣品溶出度曲線檢測實(shí)驗(yàn)取上述實(shí)施例1中制備的復(fù)方苯磺酸氨氯地平纈沙坦片6份，按藥典2005版附錄XC溶出度測定法第二法，依法操作，分別在0. lmol/L鹽酸溶液和p朋.8的磷酸鹽緩沖溶液中5、10、20、30、45、60分鐘取樣，按樣品溶出度/釋放度測定方法測定分析；分別計(jì)算苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的累積溶出百分率。以時(shí)間點(diǎn)為橫坐標(biāo)，以每個時(shí)間點(diǎn)苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的累積溶出百分率作為縱坐標(biāo)，繪制溶出曲線。如圖1所示，三批樣品中苯磺酸氨氯地平30min內(nèi)溶出均約為85%，111溶出>90% ;纈沙坦5min累計(jì)溶出率均> 90%。 樣品溶出度檢測實(shí)驗(yàn)按中國藥典2005版二部附錄溶出度/釋放度測定法的有關(guān)規(guī)定，確定分別在0. lmol/L鹽酸溶液和p朋.8的磷酸鹽緩沖溶液中5、 10、20、30、45、60分
鐘取樣，分別以高效液相法測定苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的濃度，計(jì)算兩者的累積溶出率。
實(shí)施例10 樣品溶出度/釋放度曲線檢測實(shí)驗(yàn)取國外進(jìn)口的復(fù)方苯磺酸氨氯地平纈沙坦片6份，按藥典2005版附錄XC溶出度測定法第二法，依法操作，分別在0. lmol/L鹽酸溶液和P朋.8的磷酸鹽緩沖溶液中5、10、20、30、45、60分鐘取樣，按樣品溶出度/釋放度測定方法測定分析；分別計(jì)算苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的累積溶出百分率。以時(shí)間點(diǎn)為橫坐標(biāo)，以每個時(shí)間點(diǎn)苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的累積溶出百分率作為縱坐標(biāo)，繪制溶出曲線。如圖1所示，三批樣品中苯磺酸氨氯地平30min內(nèi)溶出均在75 %左右，lh溶出> 85 % ;纈沙坦5min累計(jì)溶出率均> 90%。 樣品溶出度檢測實(shí)驗(yàn)按中國藥典2005版二部附錄溶出度/釋放度測定法的有關(guān)規(guī)定，確定分別在0. lmol/L鹽酸溶液和p朋.8的磷酸鹽緩沖溶液中5、 10、20、30、45、60分鐘取樣，分別以高效液相法測定苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的濃度，計(jì)算兩者的累積溶出率。
以上已以較佳實(shí)施例公開了本發(fā)明，然其并非用以限制本發(fā)明，凡采用等同替換或者等效變換方式所獲得的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種復(fù)方氨氯地平纈沙坦固體制劑，以1000個單位制劑計(jì)算，其包含氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，按氨氯地平計(jì)算2.5g～10g；纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，按纈沙坦計(jì)算40～640g；蔗糖或乳糖40～250g；微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉60～400g；微粉硅膠2.5～20g；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙纖維素或交聯(lián)聚維酮5～40g；硬脂酸鎂或藥用滑石粉0.5～10g；和黏合劑聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素12～60g、或者十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆0～6.0g、蒸餾水500～2000g。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述固體制劑，其中，所述氨氯地平藥學(xué)上可接受的鹽選自馬來酸 鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、或苯磺酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體制劑，其中，所述氨氯地平藥學(xué)上可接受的鹽為苯磺酸^! . o
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述固體制劑，其中，所述纈沙坦藥學(xué)上可接受的鹽選自選自一 鈉鹽、一鉀鹽、二鈉鹽、二鉀鹽、鎂鹽、^鹽、雙二乙基銨鹽、雙二丙基銨鹽、雙二丁基銨鹽、 一 -L-精氨酸鹽、二 -L-精氨酸鹽、一 -L-賴氨酸鹽或二 -L-賴氨酸鹽，或者這些鹽的混合 物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中，所述制劑進(jìn)一步地包括包衣材料，所述包衣 材料選自歐巴代包衣材料或聚乙烯醇或羥丙基纖維素或聚乙二醇或聚乙烯縮乙醛二乙胺 醋酸酯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體制劑，其中，所述的包衣材料選自歐巴代薄膜包衣系統(tǒng)， 歐巴代薄膜包衣100 250g、蒸餾水500 2000g。
7. —種復(fù)方氨氯地平纈沙坦片劑，按每1000片計(jì)，其包括 氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，按氨氯地平計(jì)算2. 5g 10g ; 纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，按纈沙坦計(jì)算40 640g ;蔗糖或乳糖40 250g ; 微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉60 400g ;微粉硅膠2. 5 20g ;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙纖維素或交聯(lián)聚維酮5 40g ; 硬脂酸鎂或藥用滑石粉0. 5 10g ;黏合劑聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素12 60g、十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆0 6. 0g、蒸餾水500 2000g ;包衣材料歐巴代薄膜包衣粉或聚乙烯醇或羥丙基纖維素或聚乙二醇或聚乙烯縮乙醛 二乙胺醋酸酯25 80g、微粉硅膠5 10g、乙醇或蒸餾水溶液500 1200g。
8. —種復(fù)方氨氯地平纈沙坦膠囊劑，按每1000粒膠囊計(jì)，其包括氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，按氨氯地平計(jì)算2. 5g 10g ; 纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，按纈沙坦計(jì)算40 640g ; 蔗糖或乳糖40 250g ;微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉60 400g ;微粉硅膠2. 5 20g ;交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙纖維素或交聯(lián)聚維酮5 40g ; 硬脂酸鎂或藥用滑石粉0. 5 10g ;黏合劑聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素12 60g、十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆0 6. 0g、蒸餾水600 2000g。
9. 權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述固體制劑的制備方法，包括以下步驟(1) 、將纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、蔗糖或乳糖、微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉分別粉 碎、過篩網(wǎng)，混合均勻，得到混合物；(2) 、將氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽粉碎、過篩網(wǎng)，與微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉或羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙纖維素或交聯(lián)聚維酮混合均勻，得到混合物；(3) 、將步驟(2)的混合物以等量遞增法與步驟(1)的混合物混合均勻，以聚乙烯吡咯 烷酮或羥丙甲纖維素的水溶液制備軟材，以18 24目制粒，與40 55t:下烘干，水份控制 在1. 5 4% ，既得混合物顆粒；(4) 、將步驟(3)的混合物顆粒與硬脂酸鎂或藥用滑石粉混合均勻。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其進(jìn)一步地包括下列步驟將步驟(4)所得到的 混合物壓制成片劑或灌裝膠囊，每1000片或1000粒膠囊中含氨氯地平或其藥學(xué)上可接受 的鹽，按氨氯地平計(jì)算，2. 5g 10g，纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，按纈沙坦計(jì)算，40g 640g。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，還包括以下步驟將所得到的片劑進(jìn)行膜包衣。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方氨氯地平纈沙坦固體制劑及其制備方法。該制劑可為片劑或膠囊劑，含氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽(按氨氯地平計(jì)算)2.5g～10g，纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽(按纈沙坦計(jì)算)40g～640g。其制備方法為按上述比例將兩種藥物與相應(yīng)藥用輔料混合，濕法制粒后，與相應(yīng)潤滑劑或助流劑混合后壓制成片劑或填充于膠囊中獲得的。本發(fā)明將兩種劑量懸殊的活性物質(zhì)濕法制粒后制備片劑或膠囊，方法簡便，易于質(zhì)量控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明制劑中氨氯地平在30分鐘內(nèi)均溶出85％以上，具有良好的市場推廣前景。
文檔編號A61K9/48GK101744813SQ201010001079
公開日2010年6月23日 申請日期2010年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月21日
發(fā)明者孫田江, 張玉斌, 王延松, 羅永惠, 范文源, 陸宏國, 魏春燕 申請人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司