專利名稱：：噻唑烷二酮衍生物及其作為抗糖尿病藥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新藥物、制備該藥物的方法和該藥物在藥品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：公開號(hào)為0，306,228的歐洲專利申請(qǐng)涉及某些公開為具有低血糖(hypoglycaemic)和促使血清脂質(zhì)減少的(hypolipidaemic)活性的噻唑烷二酮衍生物。EP0，306，228的實(shí)施例30的化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮(下文也稱為“化合物⑴”)。公開號(hào)為WO94/05659的國(guó)際專利申請(qǐng)披露了EP0，306，228的化合物的某些鹽。WO94/05659的優(yōu)選鹽是馬來酸鹽。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，化合物(I)形成新鉀鹽(下文也稱為“鉀鹽”)，新鉀鹽是特別穩(wěn)定的，因此適用于大量制備和處理。鉀鹽還具有高熔點(diǎn)且顯示出特別好的水溶性。因此，令人驚奇的是鉀鹽能經(jīng)受大規(guī)模的藥物加工，特別是大規(guī)模的研磨。可以通過特別適用于大規(guī)模制備的高效、經(jīng)濟(jì)和可再現(xiàn)的方法制備該新鹽。該新的鉀鹽也具有有用的藥物性能且特別是其可用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些特定的并發(fā)癥。因此，本發(fā)明提供了5-[4-[2_(N-甲基-N_(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮鉀鹽，或其溶劑化物。在一個(gè)優(yōu)選的方面，鉀鹽提供了基本上如圖1的紅外光譜。在一個(gè)優(yōu)選的方面，鉀鹽提供了基本上如圖2的拉曼光譜。在一個(gè)優(yōu)選的方面，鉀鹽提供了基本上如表1或圖3的X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)。在一個(gè)優(yōu)選的方面，鉀鹽提供了基本上如圖4的固態(tài)13CNMR波譜。在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了5-[4-[2_(N-甲基-N_(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，鉀鹽，或其溶劑化物，其特征在于它提供(i)基本上如圖1的紅外光譜；(ii)基本上如圖2的拉曼光譜；(iii)基本上如表1或圖3的X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)；和(iv)基本上如圖4的固態(tài)13CNMR波譜。本發(fā)明包括以純凈形式離析或與其它物質(zhì)摻混的鉀鹽或其溶劑化物。因此，在一個(gè)方面，提供了離析形式的鉀鹽或其溶劑化物。在另一個(gè)方面，提供了純化形式的鉀鹽或其溶劑化物。在再一個(gè)方面，提供了結(jié)晶形式的鉀鹽或其溶劑化物。并且，本發(fā)明提供了固體可藥用鹽形式如固體劑型，特別是適用于口服的鉀鹽或其溶劑化物。并且，本發(fā)明還提供了可藥用形式、特別是松散形式(bulkform)的鉀鹽或其溶劑化物，所述形式特別能夠進(jìn)行研磨。本發(fā)明還提供來研磨形式的鉀鹽。合適的溶劑化物是水合物。具體地，本發(fā)明涉及以下方面1.化合物5-[4-[2-(N-甲基_N_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮鉀鹽或其可藥用的溶劑化物，其特征在于它提供下列一種或多種特征(i)基本上與圖1一致的紅外光譜；(ii)基本上與圖2—致的拉曼光譜；(iii)基本上與表1或圖3—致的X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)；(iv)基本上與圖4一致的固態(tài)13CNMR波譜；和(ν)熔點(diǎn)范圍為194201°C。項(xiàng)2.根據(jù)項(xiàng)1的化合物，其特征在于它提供下列兩種或多種特征(i)基本上與圖1一致的紅外光譜；(ii)基本上與圖2—致的拉曼光譜；(iii)基本上與表1或圖3—致的X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)；和(iv)基本上與圖4一致的固態(tài)13CNMR波譜。項(xiàng)3.根據(jù)項(xiàng)1的化合物，呈固態(tài)劑型。項(xiàng)4.根據(jù)項(xiàng)1或2的化合物，呈松散的研磨的形狀。項(xiàng)5.藥物組合物，包含以上所述的5-[4-[2-(N-甲基_N_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮鉀鹽(鉀鹽)或其可藥用的溶劑化物及其可藥用的載體，其中該鉀鹽的存在量提供了1，2，3，4，48或812mg的5-[4-[2-(N-甲基_N_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮。項(xiàng)6.根據(jù)項(xiàng)5的藥物組合物，包含鉀鹽或其可藥用的鹽，其量為提供1，2，3或4mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的量。項(xiàng)7.根據(jù)項(xiàng)5的藥物組合物，包含鉀鹽或其可藥用的鹽，其量為提供2mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮的量。項(xiàng)8.根據(jù)項(xiàng)5的藥物組合物，包含鉀鹽或其可藥用的鹽，其量為提供4mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮的量。項(xiàng)9.根據(jù)項(xiàng)5的藥物組合物，其量為提供8mg的5-[4_[2_(N-甲基_N_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮的量。項(xiàng)10.藥物組合物，包含5-[4-[2-(N-甲基-N_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮鉀鹽或其可藥用的鹽以及一種或多種其它抗糖尿病藥和任選的其可藥用的載體。項(xiàng)11.治療和/或預(yù)防人類或非人類哺乳動(dòng)物中的糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病5及其某些特定的并發(fā)癥的方法，包括向需要治療的人類或非人類哺乳動(dòng)物給藥有效的、非毒性量的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽或其可藥用的鹽，其中鉀鹽的存在量為提供1，2，3，4，48或812mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的量。項(xiàng)12.治療和/或預(yù)防人類或非人類哺乳動(dòng)物中的糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的方法，包括給藥有效的、非毒性量的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮鉀鹽或其可藥用的鹽以及一種或多種其它抗糖尿病藥。項(xiàng)13.用作活性治療物質(zhì)的化合物5-[4-[2_(N-甲基_N_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽或其可藥用的鹽，其中鉀鹽的存在量為提供1，2，3，4，48或812mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4_二酮的量。項(xiàng)14·5-[4-[2_(Ν-甲基-N_(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮鉀鹽或其溶劑化物在生產(chǎn)治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用，其中鉀鹽的存在量為提供1，2，3，4，48或812mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮的量。本發(fā)明還提供了制備鉀鹽或其溶劑化物的方法，其特征在于5-[4-[2_(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其鹽，優(yōu)選分散或溶解在合適的溶劑中，與鉀離子源進(jìn)行反應(yīng)，然后，如果需要，制備所得的鉀鹽的溶劑化物；以及回收鉀鹽或其溶劑化物。合適的反應(yīng)溶劑是鏈烷醇如丙-2-醇，或烴如甲苯，酮如丙酮，酯如乙酸乙酯，醚如四氫呋喃，腈如乙腈或鹵化烴如二氯甲烷，或水；或其混合物。方便的鉀離子源是氫氧化鉀。氫氧化鉀優(yōu)選以固體或溶液例如在水或低級(jí)醇如甲醇、乙醇或丙-2-醇，或溶劑的混合物中的形式加入?？晒┻x擇的鉀離子源是醇鉀鹽如叔丁醇鉀?；衔?I)的濃度范圍優(yōu)選是225%重量/體積，更優(yōu)選是520%。氫氧化鉀溶液的濃度范圍優(yōu)選是2110%重量/體積。反應(yīng)通常在環(huán)境溫度或高溫如在溶劑的回流溫度下進(jìn)行，盡管可以使用提供所需產(chǎn)物的任何適宜溫度。根據(jù)常規(guī)方法制備鉀鹽的溶劑化物如水合物。所需化合物的回收通常包括從合適的溶劑、合適地是反應(yīng)溶劑中結(jié)晶，通常在冷卻的幫助下進(jìn)行。例如，可以從醇如丙-2-醇，酮如丙酮，酯如乙酸乙酯，醚如四氫呋喃，或水，或其混合物中將鉀鹽進(jìn)行結(jié)晶。通過蒸發(fā)一些或所有溶劑或通過在高溫下結(jié)晶隨后進(jìn)行受控的冷卻，任選分階段進(jìn)行而改進(jìn)鹽的收率?？梢酝ㄟ^小心控制沉淀溫度和放入晶種(seeding)來改進(jìn)產(chǎn)品形式的再現(xiàn)性。也可以通過用鉀鹽或其溶劑化物的晶體作為晶種來開始結(jié)晶，但這并非是必要的。根據(jù)已知的方法如EP0，306，228和WO94/05659披露的方法來制備化合物(I)。將EP0，306，228和WO94/05659的公開內(nèi)容引入本發(fā)明作為參考。氫氧化鉀和叔丁醇鉀是市場(chǎng)上可買到的化合物。6用于本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)通常通過差示掃描量熱法測(cè)定且具有本領(lǐng)域通常理角軍的含義，如在PharmaceuticalThermalAnalysis,TechniquesandApp1ications,FordandTimmins,1989中表示為“相當(dāng)于預(yù)躍遷基線和躍遷的外推前邊的交叉點(diǎn)的溫度”。用于本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防與糖尿病相關(guān)的疾病”包括治療疾病如胰島素耐受(insulinresistance)、葡萄糖耐量降低(impairedglucosetolerance)、血姨島素過多(hyperinsulinaemia)禾口(gestationaldiabetes)。“糖尿病”優(yōu)選指II型糖尿病。與糖尿病相關(guān)的疾病包括高血糖癥(hyperglycaemia)、胰島素耐受(insulinresistance)和肥胖癥。與糖尿病相關(guān)的其它疾病包括高血壓、心血管疾病，特別是動(dòng)脈粥樣硬化癥，某些進(jìn)食障礙疾患(eatingdisorder)，特別是調(diào)節(jié)患者的食欲和食物攝入，上述患者患有與飲食不足(under-eating)相關(guān)的失調(diào)如神經(jīng)性食欲缺乏，和與飲食過量相關(guān)的失調(diào)如肥胖癥和厭食易餓(anorexiabulimia)相關(guān)的失調(diào)。與糖尿病相關(guān)的其它疾病包括多囊卵巢綜合征和類固醇誘發(fā)的胰島素耐受(steroidinducedinsulinresistance)。包括在本發(fā)明中的與糖尿病相關(guān)的疾病并發(fā)癥包括腎病，尤其是與II型糖尿病的進(jìn)展相關(guān)的腎病包括糖尿病性腎病(diabeticη印hropathy)、血管球性腎炎、腎小球硬化癥(glomerularsclerosis)、腎病綜合征(η印hroticsyndrome)，高血壓性腎硬化(hypertensivenephrosclerosis)禾口晚期1II^病(endstagerenaldisease)。如上文所述，本發(fā)明的化合物具有有用的治療性能本發(fā)明因此提供了用作活性治療物質(zhì)的鉀鹽或其溶劑化物。更具體的是，本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的鉀鹽或其溶劑化物。鉀鹽或其溶劑化物可以直接給藥，或優(yōu)選作為還包含可藥用的載體的藥物組合物的形式給藥。適用于配制鉀鹽或其溶劑化物的方法通常披露在上述公開化合物(I)的公開文件中。因此，本發(fā)明也提供了包含鉀鹽或其溶劑化物及其可藥用的載體的藥物組合物。鉀鹽或其溶劑化物通常以單位劑型給藥?？梢酝ㄟ^任何合適的路徑但通常通過口服或胃腸外路徑給藥活性化合物。對(duì)于這類用途來說，通常以與藥物載體、稀釋劑和/或賦形劑聯(lián)合使用的藥物組合物的形式來使用化合物，但是組合物的精確形狀通常取決于給藥方式。通常以摻混物的形式制備組合物，且該組合物適用于口服、胃腸外或局部給藥，且因此可以呈片劑、膠囊劑、口服液體制劑、粉劑、顆粒劑、錠劑(lozenges)、錠劑(pastilles)、可重構(gòu)的粉末、可注射和可灌輸?shù)娜芤夯驊腋∫?、栓劑和?jīng)皮制劑?？诜o藥的組合物是優(yōu)選的，特別是成形的口服組合物，因?yàn)樗鼈兏m用于通常用途?？诜o藥的片劑和膠囊劑通常以單劑存在，且含有常規(guī)的賦形劑如粘結(jié)劑、填料、稀釋劑、成片劑(tablettingagents)、潤(rùn)滑劑、崩解劑(disintegrants)、著色劑、調(diào)味劑和潤(rùn)濕劑?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域公知的方法對(duì)片劑進(jìn)行包衣。使用的合適的填料包括纖維素、甘露醇、乳糖和其它類似的試劑。合適的崩解劑包括淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉乙醇酸鈉。合適的潤(rùn)滑劑包括例如硬脂酸7鎂。合適的可藥用的潤(rùn)濕劑包括月桂基硫酸鈉?？梢酝ㄟ^共混、填充、成片等的常規(guī)方法制備固體口服組合物?？梢允褂弥貜?fù)的共混操作來將活性試劑分布在那些使用大量填料的整個(gè)組合物中。這類操作當(dāng)然是本領(lǐng)域中常用的?？诜后w制劑可以呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酊劑(elixirs)形式，或者可以作為在使用前用水或其它合適的載體重構(gòu)的干產(chǎn)品的形式存在。這類液體制劑可以包含常規(guī)添加劑如懸浮劑如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化的可食用脂肪、乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯樹膠；非水性載體(可包括可食用的油)，例如，杏仁油、分餾的椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，以及需要的常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。對(duì)于胃腸外給藥來說，制備包含本發(fā)明的化合物和消毒的載體的流體單劑型。取決于載體和濃度，化合物可以懸浮或溶解。胃腸外溶液通常是通過將活性化合物溶解在載體中，并在填充到合適的小瓶或安瓿中之前過濾消毒，并密封而制備。有利的是，將佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也溶解在載體中。為了增強(qiáng)穩(wěn)定性，可以在填充到小瓶中后將組合物冷凍并在真空下除去水。以基本上相同的方式制備胃腸外懸浮液，不同之處是將活性化合物懸浮在載體中而不是在懸浮在消毒載體中之前溶解并通過暴露于環(huán)氧乙烷而消毒。有利的是，將表面活性劑或潤(rùn)濕劑包含在組合物中以方便活性化合物的均勻分布。通常的實(shí)踐是，組合物通常伴隨有用于相關(guān)的醫(yī)學(xué)治療的書面或印刷指導(dǎo)。用于本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“可藥用的”包括人用和獸醫(yī)用的化合物、組合物和組分例如“可藥用的鹽”包括獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防人類或非人類哺乳動(dòng)物中的糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的方法，包括向需要治療的人類或非人類哺乳動(dòng)物給藥有效、非毒性量的鉀鹽或其溶劑化物。合適的是，活性組分可以作為前面定義的藥物組合物的形式給藥，且這構(gòu)成了本發(fā)明的一個(gè)具體的方面。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了鉀鹽或其溶劑化物在生產(chǎn)治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些特定(certain)的并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。在治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些特定的并發(fā)癥中，鉀鹽或其溶劑化物可以以提供合適劑量的化合物(I)的量攝入，如ΕΡ0，306，228，WO94/05659或TO98/55122中所披露的量。本發(fā)明的單劑組合物包含鉀鹽或其可藥用的溶劑化物，其量為提供多至12mg，包括l-12mg如2-12mg的化合物(I)，尤其是2_4mg，4_8mg或8-12mg的化合物(I)，例如1,2,3，4，5，6，7，8，9，10，11或12mg的化合物(I)。因此，具體是，提供了包含鉀鹽或其溶劑化物及其可藥用的載體的藥物組合物，其中鉀鹽或其可藥用的溶劑化物的存在量為提供1，2，4，8，48或812mg的化合物(I)，如Img的化合物(I)，如2mg的化合物(I)；如4mg的化合物(I)；如8mg的化合物(I)；如12mg的化合物(I)的量。本發(fā)明還提供了包含鉀鹽或其可藥用的溶劑化物聯(lián)合使用一種或多種其它抗糖8尿病藥以及任選的可藥用的載體的藥物組合物。本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防人類或非人類哺乳動(dòng)物中的糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的方法，包括給藥有效、非毒性量鉀鹽或其可藥用的溶劑化物以及一種或多種其它抗糖尿病藥。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了鉀鹽或其可藥用的溶劑化物聯(lián)合使用一種或多種其它抗糖尿病藥在生產(chǎn)治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。在前面提到的治療中，給藥鉀鹽或其可藥用的溶劑化物和其它一種或多種抗糖尿病藥包括同時(shí)給藥或順序給藥活性試劑。合適的是，在前面提到的組合物包括單劑，或治療中，鉀鹽或可藥用的溶劑化物的存在量為提供多至12mg，包括l-12mg，如2_12mg的化合物(I)，尤其是2_4mg，4_8mg或8-12mg的化合物(I)，例如1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12mg的化合物(I)或4-8或8_12mg的化合物(I)。因此，例如，在前面提到的組合物(包括單劑)或治療中，鉀鹽或可藥用的溶劑化物的存在量為提供Img的化合物(I)；鉀鹽或可藥用的溶劑化物的存在量為提供2mg的化合物(I)；鉀鹽或可藥用的溶劑化物的存在量為提供3mg的化合物(I)；鉀鹽或可藥用的溶劑化物的存在量為提供4mg的化合物(I)；鉀鹽或可藥用的溶劑化物的存在量為提供8mg的化合物(I)。其它抗糖尿病藥合適地選自雙胍(biguanides)、磺脲(sulphonylureas)和α-葡糖苷酶抑制劑。其它抗糖尿病藥優(yōu)選是雙胍。其它抗糖尿病藥優(yōu)選是磺脲。其它抗糖尿病藥優(yōu)選是α-葡糖苷酶抑制劑。合適的抗糖尿病藥披露在WO98/57649、WO98/57634、WO98/57635、WO98/57636、WO99/03477和WO99/03476中。將前面提到的公開文件的內(nèi)容引入本發(fā)明中作為參考。在前面提到的治療中，本發(fā)明的化合物沒有顯示出不利的毒副作用?，F(xiàn)參考附圖，更詳細(xì)地描述本發(fā)明。圖1為本發(fā)明鉀鹽的紅外光譜；圖2為本發(fā)明鉀鹽的拉曼光譜；圖3為本發(fā)明鉀鹽的的X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)；圖4為本發(fā)明鉀鹽的固態(tài)13CNMR波譜。下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但決不限制本發(fā)明。具體實(shí)施例方式實(shí)施例實(shí)施例15-[4-[2-(N-甲基-Ν_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4二酮，鉀鹽在50°C下，將氫氧化鉀(0.56g)在水(5ml)中的溶液加入到5-[4_[2_(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(3.Og)在四氫呋喃(30ml)中的攪拌溶液中。在約1小時(shí)內(nèi)，在攪拌下，將該溶液冷卻到21°C并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑以得到作為結(jié)晶固體的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4_二酮，鉀鹽(2.90g)。實(shí)施例25-[4-[2-(N-甲基-N_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4二酮，鉀鹽將5-[4-[2-(N-甲基-N_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4_二酮(3.Og)在丙酮(30ml)中的攪拌懸浮液加熱至回流，然后加入氫氧化鉀(0.56g)在水(5ml)中的溶液。5分鐘后，形成透明溶液，在約1小時(shí)內(nèi)將攪拌溶液的溫度冷卻到21°C。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，得到作為結(jié)晶固體的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2,4-二酮，鉀鹽(3.25g)。實(shí)施例35-[4-[2-(N-甲基_N_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4二酮，鉀鹽將氫氧化鉀(0.56g)在水(Iml)中的溶液加入回流下的5-[4_[2_(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4二酮(3.Og)在丙-2-醇(30ml)的攪拌懸浮液中。在5分鐘內(nèi)，溶液變成透明，然后開始形成沉淀。在約90分鐘內(nèi)將攪拌的混合物冷卻到21°C。通過過濾收集固體沉淀物，用丙-2-醇(IOml)洗滌并在真空下干燥16小時(shí)，得到作為白色結(jié)晶固體的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮，鉀鹽(3.14g)。實(shí)測(cè)值(%)=C54.44，H:4·53，N:10·45；預(yù)期值=C:54·52，H:4·83，N:10·60。通過離子色譜法測(cè)定的鉀離子含量為9.9%重量(預(yù)期值9.9%)。水含量(Karl-Fisher):0·2%重量。實(shí)施例45-[4-[2-(N-甲基-Ν_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4二酮，鉀鹽將叔丁醇鉀(1.41g)加入回流下的5-[4-[2_(N-甲基-N_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4二酮(3.Og)在乙酸乙酯(30ml)的攪拌懸浮液中。將攪拌的混合物在回流下保持15分鐘，然后在約1小時(shí)內(nèi)冷卻到21°C。通過過濾收集固體，用乙酸乙酯(IOml)洗滌并在真空下在50°C下干燥72小時(shí)，得到作為白色結(jié)晶固體的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮，鉀鹽(3.30g)。實(shí)施例55-[4-[2-(N-甲基_N_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4二酮，鉀鹽將氫氧化鉀(4.71g)在水(5.0ml)中的溶液加入回流下的5-[4_[2_(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4二酮(25.Og)在丙-2-醇(250ml)的攪拌懸浮液中。將攪拌的混合物在回流下保持15分鐘，然后在約1小時(shí)內(nèi)冷卻到21°C。通過過濾收集固體，用丙-2-醇(50ml)洗滌并在真空下在60°C下干燥16小時(shí)，得到作為白色結(jié)晶固體的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮，鉀鹽(26.6g)。實(shí)施例3的產(chǎn)物記錄的表征數(shù)據(jù)使用Nicolet710FT-IR光譜儀在2cm—1分辨率下得到產(chǎn)物的礦物油分散液的紅外吸收光譜(圖1)。以IcnT1間隔將數(shù)據(jù)數(shù)字化。在1668，1605，1596，1559，1537，1512，1504，1424，1311，1263，1247，1224，1206，1199，1178，1156，1061，1008，977，964，896，830，783，764，746，731，692，663，559，510,479cm-1處觀察到譜帶。使用配置有通用的ATR附件的Perkin-ElmerSpectrumOneFT-IR光譜儀記錄固體產(chǎn)物的紅外光譜。在2924,2867,1667，1595，1557，1534，1501，1462，1438，1422，1389，1364，1309，1262，1244，1220，1206，1197，1178，1155，1106，1080，1060，1007，977，963，922，896，829，782，764，746，729,692,662cm_1處觀察到譜帶。使用Mcolet960E.S.P.FT-Raman光譜儀，在4CHT1分辨率下由功率輸出為400mW的Nd:V04激光(1064nm)激發(fā)而記錄NMR管中的樣品的拉曼光譜(圖2)。在3068，3055，3012，2925，2900,2868,1663，1611，1560，1463，1439，1424，1387，1313，1275，1206，1179，1158，1099，1057，977，923，897，842，783，750，726，663，633，480，405，347cm_1處觀察到譜帶。使用下列獲取條件來記錄產(chǎn)品的X-射線粉末衍射圖案(圖3)陽(yáng)極管Cu，發(fā)電機(jī)電壓40kV，發(fā)電機(jī)電流40mA，起始角度2.0°2θ，最終角度35.0°2θ，步長(zhǎng)0.02°2θ，每步時(shí)間2.5秒。表征性的XRPD角度和相對(duì)強(qiáng)度記錄在表1中。表權(quán)利要求藥物組合物，包含5[4[2(N甲基N(2吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷2，4二酮鉀鹽及其可藥用的載體，其中5[4[2(N甲基N(2吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷2，4二酮鉀鹽的特征在于它提供下列一種或多種特征(i)基本上與圖1一致的紅外光譜；(ii)基本上與圖2一致的拉曼光譜；(iii)基本上與表1或圖3一致的X射線粉末衍射圖譜(XRPD)；(iv)基本上與圖4一致的固態(tài)13CNMR波譜；和(v)熔點(diǎn)范圍為194～201℃，以及其中該鉀鹽的存在量提供了1，2，3，4，4～8或8～12mg的5[4[2(N甲基N(2吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷2，4二酮。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，包含該鉀鹽或其可藥用的鹽，其量為提供1，2，3或4mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的量。3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，包含該鉀鹽或其可藥用的鹽，其量為提供2mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮的量。4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，包含該鉀鹽或其可藥用的鹽，其量為提供4mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮的量。5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其量為提供8mg的5-[4-[2-(N-甲基_N_(2_吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮的量。6.用作活性治療物質(zhì)的化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮鉀鹽或其可藥用的鹽，其中5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽的特征在于它提供下列一種或多種特征(i)基本上與圖1一致的紅外光譜；()基本上與圖2—致的拉曼光譜；(iii)基本上與表1或圖3—致的X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)；(iv)基本上與圖4一致的固態(tài)13CNMR波譜；和(ν)熔點(diǎn)范圍為194201°C，以及其中鉀鹽的存在量為提供1，2，3，4，48或812mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-口比啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮的量。7.化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4_二酮鉀鹽在生產(chǎn)治療和/或預(yù)防糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病及其某些特定的并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用，其中5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽的特征在于它提供下列一種或多種特征(i)基本上與圖1一致的紅外光譜；()基本上與圖2—致的拉曼光譜；(iii)基本上與表1或圖3—致的X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)；(iv)基本上與圖4一致的固態(tài)13CNMR波譜；和(ν)熔點(diǎn)范圍為194201°C，以及其中該鉀鹽的存在量為提供1，2，3，4，48或812mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷_2，4-二酮的量。全文摘要化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鉀鹽或其可藥用的溶劑化物，包含所述化合物的藥物組合物和所述化合物在藥物，尤其是在治療糖尿病中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K45/00GK101961333SQ201010004680公開日2011年2月2日申請(qǐng)日期2001年9月28日優(yōu)先權(quán)日2000年9月29日發(fā)明者邁克爾·米倫申請(qǐng)人:史密斯克萊·比奇曼公司