專利名稱：3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物及其制法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氮雜吲哚啉-2-酮衍生物，尤其是涉及3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚 啉-2-酮為母核的新型衍生物，其制備方法及含有它們的活性成分的藥物組合物以及在制 備改善和治療癌癥的藥物制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是人類常見的重大疾病之一，腫瘤細(xì)胞增長快、易變異。從而產(chǎn)生的多藥 耐藥往往會導(dǎo)致化療失敗，因此，臨床上應(yīng)用抗腫瘤藥物遠(yuǎn)不能滿足治療的要求，也由此對 抗腫瘤藥物的研究日益受到世界范圍的廣泛重視。人們通過控制血管生成的方式治療腫瘤，得到了血管生成抑制劑類藥物，此類藥 物不會引起普通抗腫瘤藥物所導(dǎo)致的問題，其中包括副作用和耐藥性，因?yàn)樽饔玫氖腔钚?生物的內(nèi)皮細(xì)胞，因此不會出現(xiàn)耐藥性的問題，并且期望通過在治療中與其它常規(guī)抗腫瘤 藥物聯(lián)合給藥產(chǎn)生協(xié)同作用。有關(guān)的研究注意到了并開發(fā)出以3_(取代吡咯-2-亞甲基)_吲哚-2-酮為母 核的化合物，是一類具有良好抗癌活性的化合物，如(W02001060814)、(W02003035009)、 (W02005053686)、 (W02006052936A2)、 (W02007085188A1)或(W02007085205A1)等。這 類化合物對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)有抑制作用，從而 截止和干擾腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散、遷移、分化。其代表性藥物為Sutent(US2003125370)或 (W02002096361)及Sunitinib (W02001060814)等，對多種腫瘤有明顯的抑制作用，臨床用 于治療標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不能耐受的惡性胃腸道間質(zhì)瘤或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌等。國內(nèi)也有公 開的相似化合物專利報(bào)道，如(200710039248. 9)、(200780018662. X)或(200810163167. 4)等。然而，仍然需要開發(fā)研制具有低毒性和高效性的小分子化合物。本發(fā)明人經(jīng)過 多年的篩選與試驗(yàn)研究，終于成功合成了具有新型結(jié)構(gòu)的3-(2_吡咯亞甲基)氮雜吲哚 啉-2-酮衍生物，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的3-(2_吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物的結(jié)構(gòu)重要特點(diǎn)是，在其 吲哚啉-2-酮的六元芳香環(huán)中的4、5、6或7位雜有一個(gè)氮原子，四種類型的氮雜吲哚啉，各 具有相似物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，并且含同一類母核結(jié)構(gòu)的衍生物。同時(shí)研究得到了制備其 各種衍生物的合成方法，其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，化學(xué)極性比吲哚啉-2-酮衍生物更大，其LOG-P 值等符合小分子藥物的特征。動物實(shí)驗(yàn)表明四種類型的氮雜吲哚啉都具有較強(qiáng)的生物活 性，其部分化合物的活性甚至比臨床常用的抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺相近或更強(qiáng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新型的3- (2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物 或其可藥用鹽；
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供3- (2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物的制 備方法；本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供含有3- (2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物活 性成分的藥物組合物及其在制備改善和治療癌癥的藥物制劑中的應(yīng)用。按照本發(fā)明所述的如下述通式⑴表示的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮 衍生物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.如下述通式(I)表示的3-(2_吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物或其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于 其中A1表示一H、— OH, -NH2X1 C4烷氧基、Q C4烷基氨基、C1 C4 二烷基氨基、一
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(2_吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于其中A1表示一 H、— 0H, 一 NH2、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于 其中A1如權(quán)利要求1所述定義，A2在芳香環(huán)中表示N，A3、A4和A5在芳香環(huán)中均表示C-H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于 其中A1如權(quán)利要求1所述定義，A3在芳香環(huán)中表示N，A2, A4和A5在芳香環(huán)中均表示C-H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物，其特征在于 其中A1如權(quán)利要求1所述定義，A5在芳香環(huán)中表示N，A2, A3和A4在芳香環(huán)中均表示C-H。
7. 一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物的制備方 法，其特征在于如下反應(yīng)的步驟
8.對黑色素瘤及Lewis肺癌細(xì)胞瘤株具有抑制作用的藥物組合物，其中含有治療有效 量的權(quán)利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物的活性成分和藥學(xué)上 可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物在制備改善和 治療惡性腫瘤的藥物制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及下述通式(I)表示的3-(2-吡咯亞甲基)氮雜吲哚啉-2-酮衍生物或其可藥用鹽，其中A1表示-H、-OH、-NH2、-CN、-X、含有1～2個(gè)N的5～6元飽和雜環(huán)氨基、C1～C6烷基氨基、C1～C6二烷基氨基、氨基烷基氨基、羥基烷基氨基、鹵代烷基氨基、羧基烷基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基或C1～C6烷氧基，A2、A3、A4和A5在芳香環(huán)中一個(gè)表示N、其它均表示C-H或其中一個(gè)表示N、一個(gè)表示C-X、兩個(gè)表示C-H。其制備方法及含有它們的活性成分的藥物組合物以及在制備改善和治療惡性腫瘤的藥物制劑中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/496GK102115472SQ201010010039
公開日2011年7月6日 申請日期2010年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月4日
發(fā)明者李嘉和, 王穎實(shí), 胡建兵 申請人:深圳市天和醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司