專(zhuān)利名稱(chēng)：注射用磷丙泊酚鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有磷丙泊酚鈉為主要藥效成分的注射劑的制劑制備方法。
技術(shù)背景 在最近15年的麻醉治療中，可注射麻醉劑，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的誘導(dǎo)和維持的應(yīng)用已獲得了廣泛的接受。用丙泊酚靜脈麻醉與先前的方法相比有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)如更易耐受的誘導(dǎo)，因?yàn)椴∪瞬槐負(fù)?dān)心戴面罩，窒息或揮發(fā)性麻醉劑的強(qiáng)烈氣味；迅速和可預(yù)測(cè)的恢復(fù)；通過(guò)調(diào)節(jié)丙泊酚的劑量易于調(diào)節(jié)麻醉的深度；與吸入性麻醉劑相比有低的不良反應(yīng)發(fā)生率；在麻醉的恢復(fù)階段有減少的焦慮、惡心和嘔吐[Padfield NL，Intrduction，history anddevelpment，InPadfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。
除了鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑的效果外，丙泊酚還有一系列的其它生物學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用。例如，據(jù)報(bào)道它曾用作止吐藥[McCollum JSC等，Anesthesia 43(1988)239]、抗癲癇病藥[Chilvers CR，Laurie PS，Anesthesia 45(1990)995]和止癢藥[Borgeat等，Anesthesiology 76(1992)510]。在低于催眠劑量，即丙泊酚達(dá)到的血漿濃度低于鎮(zhèn)靜和麻醉所要求的濃度的劑量時(shí)能典型地觀察到止吐和止癢效果。另一方面，在較寬的血漿濃度范圍內(nèi)能觀察到抗癲癇活性[Borgeat等，Anesthesiology 80(1994)642]。也已經(jīng)報(bào)道短時(shí)間靜脈內(nèi)注射低于麻醉劑量的丙泊酚在治療難治的偏頭痛和非偏頭痛方面十分有效[Krusz JC等，Headache，40(2000)224-230]。已進(jìn)一步推測(cè)丙泊酚可以用作抗焦慮藥[Kurt等，Pol.J.Pharmacol.55(2003)973-7]、神經(jīng)保護(hù)藥[Velly等，Anesthesiology 99(2003)368-75]和肌肉松弛藥[O’Shea等，J.Neurosci.24(2004)2322-7]，并且由于它在生物體系內(nèi)具有抗氧化性能，因而可進(jìn)一步用于治療炎癥尤其是呼吸道部位的炎癥，和治療與神經(jīng)退化或外傷有關(guān)的神經(jīng)損傷。這些病癥被認(rèn)為同活性氧的產(chǎn)生有關(guān)，因此能用抗氧化劑來(lái)治療。例如，參見(jiàn)Hendler等的美國(guó)專(zhuān)利6,254,853。
丙泊酚典型地配制成水包油乳劑用于臨床應(yīng)用。該制劑具有有限的保存期，并且對(duì)細(xì)菌和真菌污染敏感，所述細(xì)菌和真菌污染導(dǎo)致術(shù)后感染[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995)147]。由于該制劑呈濃厚的白色，不能首先通過(guò)肉眼觀察小瓶檢測(cè)到細(xì)菌或真菌的污染。
丙泊酚不僅難溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必須用局麻藥緩解[Dolin SJ，Drugs and pharmacology，InN.Padfield，Ed.Total IntravenousAnesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其制劑為脂質(zhì)乳劑，因此靜脈給藥也引起對(duì)患者不利的高甘油三酯血癥，尤其是長(zhǎng)時(shí)期接受輸液的患者[Fulton B.和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。脂質(zhì)乳劑的制劑使其更難以與其它的藥物共用。該制劑的任何物理變化，如脂滴大小的變化，都能導(dǎo)致藥物的藥理學(xué)性質(zhì)的改變和引起副作用，如肺栓塞。
據(jù)進(jìn)一步的報(bào)道，丙泊酚的麻醉誘導(dǎo)用途與呼吸暫停的高發(fā)病率相關(guān)，這似乎依賴(lài)于劑量、注射速率和術(shù)前用藥[Reves JG，Glass，PSA，Lubarsky DA，Nonbarbiturate intravenous anesthetics.InR.D.Miller等，Eds，Anesthesia.第5版Churchill Livingstone，Philadephia，2000]。應(yīng)用麻醉誘導(dǎo)劑量的丙泊酚的呼吸后果包括氣量降低和呼吸暫停，這在高達(dá)83％的患者中發(fā)生[Bryson等，Drugs 50(1995)520]。還已知誘導(dǎo)劑量的丙泊酚有顯著的低血壓效應(yīng)，該效應(yīng)是劑量和血漿濃度依賴(lài)的[Reves等見(jiàn)上]。與快速濃注丙泊酚后的血漿濃度峰有關(guān)的低血壓，有時(shí)要求使用可控的輸液泵或?qū)⒄T導(dǎo)的快速濃注劑量分散成若干小的遞增的劑量。而且，誘導(dǎo)的快速濃注劑量會(huì)引起短時(shí)的知覺(jué)喪失，這使得丙泊酚只適于簡(jiǎn)單的治療。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的誘導(dǎo)和/或維持一般必須在患者受麻醉學(xué)專(zhuān)家監(jiān)視的情況下應(yīng)用，并且通常認(rèn)為由于非麻醉學(xué)專(zhuān)家對(duì)非固定的或日常的病情使用是不合適的。
除了它用于麻醉的誘導(dǎo)和維持外，丙泊酚還曾成功地作為鎮(zhèn)靜劑輔用于清醒患者的局部或區(qū)域麻醉。其鎮(zhèn)靜性能已開(kāi)拓性的用于會(huì)使清醒患者感到不安的診斷方面如結(jié)腸鏡檢查或成像操作。丙泊酚也曾作為鎮(zhèn)靜用于接受成像診斷或放射治療的兒童。最近的發(fā)展是丙泊酚用于患者控制的鎮(zhèn)靜。這項(xiàng)技更為患者喜愛(ài)并且與麻醉專(zhuān)家實(shí)施的鎮(zhèn)靜一樣有效。
與廣泛應(yīng)用的鎮(zhèn)靜劑咪達(dá)唑侖或其它類(lèi)似的試劑相比，測(cè)量其鎮(zhèn)靜的質(zhì)量和/或患者處于足夠鎮(zhèn)靜水平的時(shí)間，丙泊酚提供相似的或更好的鎮(zhèn)靜效果[參見(jiàn)Fulton B和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。與丙泊酚相聯(lián)系的較快的恢復(fù)和相似的或較少的健忘癥使得它成為有吸引的代替其它藥物的鎮(zhèn)靜劑，尤其是對(duì)于只要求短時(shí)間鎮(zhèn)靜的患者。然而，因?yàn)槟壳暗谋捶又苿┯幸鸶咧Y的可能性和易發(fā)展對(duì)其鎮(zhèn)靜效果的耐受，所以丙泊酚用于需要長(zhǎng)時(shí)間鎮(zhèn)靜的患者的方法還沒(méi)有很好地確定。
由于其十分低的口服生物利用度，通常認(rèn)為丙泊酚在商業(yè)上可得的制劑不適合除了腸胃外給藥的其它給藥方式，并且一般必須靜脈注射或輸入。當(dāng)丙泊酚在臨床環(huán)境下靜脈給予時(shí)，建議可以通過(guò)其它非口服途徑來(lái)用于一定的適應(yīng)癥，例如通過(guò)使用噴霧劑吸入給藥，通過(guò)上消化道上皮細(xì)胞的粘膜給藥，或者以栓劑形式直腸給藥[參見(jiàn)，例如Cozanitis，D.A.等，Acta Anaesthesiol.Scand.35(1991)575-7；以及參見(jiàn)U.S.專(zhuān)利5,496,537和5,288,597]。然而，丙泊酚通過(guò)除了靜脈途徑的其它方式給藥時(shí)的低生物利用度限制了所述治療的發(fā)展。
Stella等申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利6,204,257中描述了水溶性穩(wěn)定的丙泊酚前藥，它的發(fā)展使得可能針對(duì)迄今尚未滿(mǎn)足的需要，并探究水溶性丙泊酚前藥作為治療劑的藥學(xué)優(yōu)點(diǎn)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種丙泊酚前藥磷丙泊酚鈉凍干制劑的制備方法，該方法所得的制劑不需要添加特殊的穩(wěn)定劑，減少了輸液制劑中的配方數(shù)。
本發(fā)明所述的磷丙泊酚鈉的分子結(jié)構(gòu)如下所示
本發(fā)明磷丙泊酚鈉也包含了它的水合物。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下措施實(shí)現(xiàn)的 一種注射用磷丙泊酚鈉的制備方法，其制備過(guò)程為把活性成分磷丙泊酚鈉溶于注射用水中，用酸調(diào)pH為5.0-8.5，再經(jīng)藥用炭吸附熱源，過(guò)濾，分裝于凍干西林瓶中經(jīng)冷凍干燥制備而成。
pH值調(diào)節(jié)劑采用一種或多種可用于注射劑生產(chǎn)的有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸或酸性緩沖鹽體系，如鹽酸、硫酸、乳酸、檸檬酸、氨基酸、醋酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖體系等 本發(fā)明的制備方法包括以下幾步在配液容器中加入5％-98％的注射用水，加入準(zhǔn)確處方量90％-110％的磷丙泊酚鈉，攪拌使溶解，慢慢滴加pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)pH為5.0-8.5，補(bǔ)加水至全量，然后加入0.01％-1.0％(W/V)的藥用炭，攪拌15-60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測(cè)定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品經(jīng)冷凍干燥，控制水分0.1％-8％，壓塞，軋蓋。
本發(fā)明制備方法所制備的制劑無(wú)血管刺激性、無(wú)溶血性
具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1注射用磷丙泊酚鈉的制備 處方磷丙泊酚鈉 372g 注射用水2000ml 制成1000瓶 在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入準(zhǔn)確處方量的磷丙泊酚鈉，攪拌使溶解，慢慢加入檸檬酸，調(diào)pH為8.0，補(bǔ)加水至全量，然后加入0.05％％(W/V)的藥用炭，攪拌60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測(cè)定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品砂濾棒粗濾脫炭，并用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測(cè)定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，樣品在-40℃預(yù)凍4小時(shí)，抽真空，保持真空度10-30Pa緩慢升溫至-20℃，保持12小時(shí)；再緩慢升溫至20℃，保持4小時(shí)，控制水分2％，壓塞，軋蓋。
實(shí)施例2注射用磷丙泊酚鈉的制備 處方磷丙泊酚鈉372g 注射用水 2000ml 制成1000瓶 在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入準(zhǔn)確處方量的磷丙泊酚鈉，攪拌使溶解，慢慢加入醋酸，調(diào)pH為7.0，補(bǔ)加水至全量，然后加入0.05％％(W/V)的藥用炭，攪拌60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測(cè)定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品砂濾棒粗濾脫炭，并用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測(cè)定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，樣品在-40℃預(yù)凍4小時(shí)，抽真空，保持真空度10-30Pa緩慢升溫至-20℃，保持12小時(shí)；再緩慢升溫至20℃，保持4小時(shí)，控制水分1％，壓塞，軋蓋。
實(shí)施例3注射用磷丙泊酚鈉的制備 處方磷丙泊酚鈉530g 注射用水 2500ml 制成1000瓶 在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入準(zhǔn)確處方量的磷丙泊酚鈉，攪拌使溶解，慢慢加入乳酸，調(diào)pH為7.8，補(bǔ)加水至全量，然后加入0.05％％(W/V)的藥用炭，攪拌60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測(cè)定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品砂濾棒粗濾脫炭，并用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測(cè)定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，樣品在-40℃預(yù)凍4小時(shí)，抽真空，保持真空度10-30Pa緩慢升溫至-20℃，保持12小時(shí)；再緩慢升溫至20℃，保持4小時(shí)，控制水分3％，壓塞，軋蓋。
實(shí)施例4注射用磷丙泊酚鈉溶血性試驗(yàn) 方法和結(jié)果 自兔心臟取血約15ml，放入潔凈燒杯中，用玻璃棒攪拌去處纖維蛋白原使成脫纖血液，然后將血移入10ml離心管中，加入生理鹽水適量，輕輕混勻后，以2500轉(zhuǎn)/分離心5分鐘，除去上層液體，如此反復(fù)，直至上層液體無(wú)色透明，最后將所得紅細(xì)胞按其體積以滅菌生理鹽水稀釋成2％混懸液供試驗(yàn)用。
取潔凈玻璃管7支，按表1配比量依次加入2％紅細(xì)胞懸液和生理鹽水，混勻后于37℃恒溫水中放置半小時(shí)，然后按表1加入不同量的受試藥液(第6管不加供試品作為空白對(duì)照管，第7管仍加供試品，并用蒸餾水代替生理鹽水作為陽(yáng)性對(duì)照管)，搖勻后，置37℃水浴中。開(kāi)始每隔15分鐘觀察一次，1小時(shí)后，每隔一小時(shí)觀察一次，連續(xù)觀察4小時(shí)。2小時(shí)每第3管不產(chǎn)生溶血作用的藥物認(rèn)為科可供注射用。結(jié)果見(jiàn)表1、附

圖1。凝血、凝集的判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。
結(jié)論注射用注射用磷丙泊酚鈉體外對(duì)家兔紅細(xì)胞無(wú)溶血及致凝集作用。
實(shí)施例5注射用磷丙泊酚鈉過(guò)敏性試驗(yàn) 方法和結(jié)果 取豚鼠18只，隨機(jī)分為生理鹽水對(duì)照組、4％新鮮蛋清生理鹽水陽(yáng)性對(duì)照組和注射用磷丙泊酚鈉滅菌注射用水組，每組6只。各組豚鼠隔日腹腔注射所試溶液0.5ml，連續(xù)3次。然后每組各取3只豚鼠分別置于首次給藥后的第14天和21天后腳掌外側(cè)靜脈或前肢頭靜脈注射1ml所試溶液攻擊。觀察給藥后30分鐘內(nèi)豚鼠的反應(yīng)，并按表3所列反應(yīng)分級(jí)。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。
試驗(yàn)結(jié)果顯示豚鼠于第14天以注射用磷丙泊酚鈉滅菌注射用水溶液攻擊后，2只豚鼠出現(xiàn)輕微的顫抖反應(yīng)，其中1只豚鼠出現(xiàn)嘔吐反應(yīng)，另外1只豚鼠無(wú)明顯反應(yīng)；第14天以滅菌生理鹽水攻擊后豚鼠均無(wú)明顯反應(yīng)。第21天以注射用磷丙泊酚鈉滅菌注射用水溶液和滅菌生理鹽水攻擊后豚鼠均出現(xiàn)輕微的顫抖反應(yīng)。第14、21天以蛋清生理鹽水攻擊后，豚鼠均出現(xiàn)呼吸困難、痙攣、抽搐，最后死亡。
表1注射用磷丙泊酚鈉的體外溶血試驗(yàn)
注“-”表示4小時(shí)內(nèi)無(wú)溶血現(xiàn)象；“+”表示15分鐘即完全溶血。
表2紅細(xì)胞溶血、凝集的判斷標(biāo)準(zhǔn)
表3豚鼠過(guò)敏反應(yīng)級(jí)數(shù)
注反應(yīng)級(jí)數(shù)≥2時(shí)過(guò)敏試驗(yàn)不及格，反應(yīng)級(jí)數(shù)＜2時(shí)過(guò)敏反應(yīng)合格。
表4注射用磷丙泊酚鈉的過(guò)敏性試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)論注射用磷丙泊酚鈉對(duì)豚鼠的全身過(guò)敏性試驗(yàn)合格。
實(shí)施例6注射用磷丙泊酚鈉血管刺激性試驗(yàn) 方法和結(jié)果 取健康無(wú)傷家兔3只，按無(wú)菌操作方法每只家兔一側(cè)耳緣靜脈注射注射用磷丙泊酚鈉滅菌注射用水溶液，另一側(cè)耳緣靜脈注射等體積的滅菌生理鹽水作為對(duì)照，給藥體積為2ml/kg(相當(dāng)于臨床給藥劑量)，靜脈推注速度為1ml/分鐘，連續(xù)3天，每天1次。給藥期間每次給藥前觀察耳緣靜脈及周?chē)M織有無(wú)靜脈淤血、出血、水腫和壞死等現(xiàn)象，然后頸動(dòng)脈放血處死家兔，從耳根部剪下兔耳，用10％福爾馬林固定，進(jìn)行病理切片檢查，觀察耳緣靜脈內(nèi)皮細(xì)胞是否變性及壞死、管腔內(nèi)有無(wú)充血或血栓形成、管壁及周?chē)M織有無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)等變化。
結(jié)果顯示兔耳緣靜脈連續(xù)3天靜脈注射用磷丙泊酚鈉滅菌注射用水溶液和滅菌生理鹽水后，給藥期間和末次給藥24小時(shí)后，肉眼觀察兔耳緣及周?chē)M織除注射部位有輕度出血外，其它部位未見(jiàn)明顯病理改變。
結(jié)論 注射用磷丙泊酚鈉連續(xù)3天靜脈注射對(duì)家兔耳緣靜脈無(wú)明顯的刺激作用。
權(quán)利要求
1.一種注射用磷丙泊酚鈉的制備方法，其制備過(guò)程為把活性成分磷丙泊酚鈉溶于注射用水中，用酸調(diào)pH為5.0-8.5，再經(jīng)藥用炭吸附熱源，過(guò)濾，分裝于凍干西林瓶中經(jīng)冷凍干燥制備而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于pH值調(diào)節(jié)劑采用一種或多種可用于注射劑生產(chǎn)的有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸或酸性緩沖鹽體系。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于在配液容器中加入5％-98％的注射用水，加入準(zhǔn)確處方量90％-110％的磷丙泊酚鈉，攪拌使溶解，慢慢滴加pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)pH為5.0-8.5，補(bǔ)加水至全量，然后加入0.01％-1.0％(W/V)的藥用炭，攪拌15-60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測(cè)定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品經(jīng)冷凍干燥，控制水分0.1％-8％，壓塞，軋蓋。
全文摘要
本發(fā)明為一種注射用磷丙泊酚鈉的制備方法，該方法所得制劑無(wú)需添加填充輔料及穩(wěn)定劑，減少了輸液制劑的配方數(shù)，該注射用磷丙泊酚鈉的制備方法包括以下幾步在配液容器中加入5％-98％的注射用水，加入準(zhǔn)確處方量90％-110％的磷丙泊酚鈉，攪拌使溶解，慢慢滴加pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)pH為5.0-8.5，補(bǔ)加水至全量，然后加入0.01％-1.0％(W/V)的藥用炭，攪拌15-60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測(cè)定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品經(jīng)冷凍干燥，控制水分0.1％-8％，壓塞，軋蓋。
文檔編號(hào)A61K9/19GK101756913SQ20101001354
公開(kāi)日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2010年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月5日
發(fā)明者楊成 申請(qǐng)人:陜西合成藥業(yè)有限公司