專利名稱：霧化超聲極性差異技術制備二氯二茂鈦及順鉑納米微粒的方法
技術領域：
本發(fā)明屬于納米生物醫(yī)藥和材料技術領域，具體涉及一種霧化超聲極性差異技術
制備二氯二茂鈦及順鉑納米微粒的方法。
背景技術：
癌癥是嚴重危害人類健康的主要疾病之一，癌癥已成為僅次于心血管病的第二大 殺手。攻克癌癥一直是世界矚目的研究課題。世界衛(wèi)生組織的調查研究表明，癌癥患者正 逐年增加。目前人們對癌癥已經進行了廣泛的研究，特別是對抗癌藥物的研究。
超細化處理后的西藥，可改變給藥方式，強化給藥效果。在給藥研究中，劑型是很 重要的。機體對藥物的吸收、代謝、排泄是一個極其復雜的過程，藥效不僅取決于藥物特有 的化學組成，還與其物理狀態(tài)等密切相關。氣溶膠噴霧類藥劑，如治療哮喘病的藥物，其顆 粒大小是決定功效的關鍵因素。藥物顆粒超細化后還可以將藥物輸送到身體任何極微細 的組織管道(如血管、支氣管)及疾病變異的組織細胞(如癌腫瘤細胞)中，以前大的顆 粒是不能被輸送到這些部位的。因而藥物顆粒超細化后可大幅度地改善藥物的定位性、時 效性和功效，使疾病能更有效地得到控制和治療，在肺部疾病的治療中，如果能將藥物制成 可用于吸入式給藥的微細顆粒，能通過吸入式給藥使藥物到達肺部深處，直接進入病灶，既 可提高藥效，又可降低藥物用量。據報道，用于吸入式給藥的藥物粒徑要求在1 5ym之 間，且粒度分布有一定子小于1 P m，會懸浮在吸入和呼出的通道內，形成布朗運動而不能直 接送入肺部；若粒子大于5ym，易與上通氣道壁碰撞后，形成纖毛流，逆向將藥物帶到口腔 內，使其成為口服藥物。為了達到更好的治療效果，最理想的粒徑范圍應控制在1 3ym 之間。并且要求微粒的形態(tài)為球形，有利于減少微粒之間的接觸面積以及改善微粒的分散 性和流動性能。以下是各種給藥方式對顆粒粒徑的要求
皮下注射 < 10微米
皮下埋入 氣霧劑 靜脈注射 一級耙向藥 二級耙向藥 三級耙向藥
穿過肝臟內部或通過淋巴傳遞到脾和







< 10微米
< 5微米
< l微米
< 12微米
2 12微米 0. 1 2微米
< 0. 005微米
為了得到窄分布的超細沉淀顆粒，就要求強化傳質過程，反應物系盡量實現微觀 或介觀均勻混合，晶體的生長和顆粒的團聚得到有效的控制以及沉淀反應幾乎同時完成。
超聲波是由一系列疏密相間的縱波構成的，并通過液體介質向四周傳播。當超聲 波能量足夠高時，就會產生"超聲空化"現象?？栈瘹馀莸膲勖s0. 1 ii s，它在爆炸時可釋放
3出巨大的能量，并產生速度約110ms—^具有強烈沖擊力的微射流，使碰撞密度高達1. 5kg. cm—2空化氣泡在爆炸的瞬間產生約4000K和lOOMpa的局部高溫高壓環(huán)境，冷卻速度可達 109Kcm—2。這些條件足以使有機物在空化氣泡內發(fā)生化學鍵斷裂、水相燃燒或熱分解，并能 促進非均相界面間的擾動和相界面更新，從而加速界面間的傳質和傳熱過程?；瘜W反應和 物理過程的超聲強化作用主要是由于液體的超聲空化產生的能量效應和機械效應引起的。
液體分散成細小的液滴，就叫做液體的霧化。噴嘴是一種使液體霧化的裝置。若將 lm3液體，由液滴直徑1cm霧化為1 m時，其表面積增加10， 000倍，從而大大增加了傳熱和 傳質能力。因此噴嘴及霧化技術的應用范圍幾乎包含了所有工業(yè)和農業(yè)生產領域。如各種 燃料的燃燒設備和裝置、噴霧干燥、表面清理、涂裝、粉末冶金、納米材料制備、農業(yè)生產等。
噴嘴是霧化器的核心部分。噴嘴提供克服液體的表面張力和粘性力的能量，使液 體射流分散為細小的液滴，增大了比表面積，提高了傳熱傳質速率。常用的液態(tài)工質噴嘴可 以分為氣流式、壓力式和旋轉式。 對于金屬配合物類抗癌藥物來說，藥物粒子經過微細化后可以很好提高其靶向性 和釋放速度，透過人體內的組織間除，也可以通過人體最小的毛細血管和血腦屏障，增加在 人體內的分布范圍。這恰恰克服了其抗腫瘤系窄，有不同程度的毒副作用和持續(xù)時間短等 缺點。取長補短，可提高其抗藥效。 綜上所述，開展制備超細金屬抗癌藥物粒子的研究具有理論和實際應用工作的意 義。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種霧化超聲極性差異技術制備二氯二茂鈦及順鉑納米 微粒的方法，以達到提高抗癌藥物的溶出度，提高其生物利用率和降低其毒副作用的效果。
本發(fā)明提出的霧化超聲極性差異技術制備二氯二鈦及順鉑納米微粒的方法，具體 步驟如下 (1)溶液配制配制濃度為300mg/L-600mg/L的溶液A，量取溶質，與溶劑A—起置 于玻璃皿內在磁力攪拌器作用下攪拌，至完全溶解，得溶液A ; (2)溶劑替換過程將溶液A放入擠壓式噴霧器內，噴入溶劑B中，整個反應體系 處于超聲環(huán)境中，步驟(1)所述的溶質從溶液A中析出，并在溶劑B中沉淀，離心分離，即得 所需產品；控制環(huán)境溫度為15-25°C ;環(huán)境濕度為45% -50% ;超聲強度100W ;噴射的質量 流速為0. 4_0. 5mlVmin。 (3)所得產品用XRD、 SEM等手段對其結構和形貌進行表征；對產物進行藥物體外 釋放情況測試；并用MTT法測定其抗癌性能；
其中，所述溶液A和溶劑B分別如下 溶液A為二氯二茂鈦的三氯甲烷溶液或二氯二茂鈦的二氯甲烷溶液，溶劑B為石 油醚(60-90°C )溶液；或者 溶液A為順鉑的N， N- 二甲基甲酰胺溶液，溶劑B為丙酮。 本發(fā)明中，步驟(1)中所述溶液A中，二氯二茂鈦溶液和順鉑溶液的濃度為400mg/ L時效果較好，濃度增大時得到的產物的粒徑變大，形貌也不再規(guī)則。
本發(fā)明中，步驟(2)中所述的溶劑替換條件為環(huán)境溫度15_25°C ;環(huán)境濕度
445% _50%;超聲強度100W ;噴射的質量流速約為0. 4-0. 5mL/min。其中環(huán)境濕度對反應影 響較大，濕度過大時不宜進行反應。 本發(fā)明中，所得產品可以選用XRD、 SEM等手段對其結構和形貌進行表征。所得產 品的藥物體外釋放情況可通過如下方法測定二氯二茂鈦用紫外-可見吸收光譜法，順鉑 用ICP方法。本發(fā)明中，所得產品的抗癌性能通過MTT法測定。 本發(fā)明的機理為溶液A經由擠壓式噴霧器霧化成小液滴，小液滴落入超聲中的 替換溶液中時，因為溶劑環(huán)境的改變，溶質從溶液A中析出，并在溶劑B中沉淀。由于有超聲 環(huán)境的影響，析出的小顆粒不易長大，彼此間也不易吸附，因此得到了均勻的納米小顆粒。 其中由噴霧而成的小液滴作為投料媒介，即可降低析出晶粒的初始大小，又可提高反應的 接觸面積的傳質傳熱過程，對反應產物的形貌形成有至關重要的作用。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點 1.本發(fā)明設備簡單，制備過程便利，生產成本較低。 2.本發(fā)明只需要通過控制溶液A中藥物濃度、反應時間等條件便可控制產物的藥 物大小、形貌等，因此進一步的研究有望實現藥物的可控生產，為藥物的多藥型給藥提供更 多選擇。 3.本發(fā)明具有操作簡便、生產周期短、生產可控、無添加劑、易于工業(yè)化等優(yōu)點，對
工業(yè)應用來說很有價值，并期望能推廣到大規(guī)模應用。 4.本發(fā)明所得產物分布均勻，不易團聚，純度高，易于工業(yè)化。


圖1為實施例1-4中得到的納米微粒的SEM及TEM照片。其中(a)為實施例1， (b)為實施例2， (c)為實施例3， (d)為實施例4。 圖2為原料二氯二茂鈦(A)，實施例2中二氯二茂鈦納米棒(B)及實施例4中二氯 二茂鈦微粒(C)的實施例1中得到的納米微粒的紫外吸收光譜。 圖3為原料二氯二茂鈦(A)，實施例2中二氯二茂鈦納米棒(B)及實施例4中二氯 二茂鈦微粒(C)的XRD圖。 圖4為實施例2中二氯二茂鈦原藥塊體及納米棒材料的體外藥物釋放曲線(37°C ， pH7. 4PBS)。 圖5為實施例2中二氯二茂鈦原藥塊體及納米棒材料的MTT法的實驗結果。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步描述本發(fā)明。
實施例1 : 1)用分析天平精確量取二氯二茂鈦溶質O. 01g，與三氯甲烷溶劑5mL混合后，置于 干凈的玻璃皿內在磁力攪拌器作用下攪拌至完全溶解，在容量瓶中定容至25mL，得溶液A。 量取石油醚(60-90°C )溶液20mL作為析出液，得溶劑B。 2)取2mL溶液A于擠壓式噴霧器中，將溶劑B置于超聲環(huán)境中。將溶液A噴入溶 劑B中使其析出。控制環(huán)境溫度為15-25°C ;環(huán)境濕度為45% -50% ;超聲強度100W ;噴射 的質量流速為0. 4-0. 5mL/min。 5min后，離心并洗滌收集到的納米粒子。
3)所得產品用XRD、SEM、TEM等手段對其結構和形貌進行表征；對產物進行藥物體 外釋放情況測試；并用MTT法測定其抗癌性能。如圖1(a)所示，所得產物為均勻的納米小 顆粒，粒徑為40-50nm。
實施例2 : 1)用分析天平精確量取二氯二茂鈦溶質O. 01g，與三氯甲烷溶劑5mL混合后，置于 干凈的玻璃皿內在磁力攪拌器作用下攪拌至完全溶解，在容量瓶中定容至25mL，得溶液A。 量取石油醚(60-90°C )溶液20mL作為析出液，得溶劑B。 2)取2mL溶液A于擠壓式噴霧器中，將溶劑B置于超聲環(huán)境中。將溶液A噴入溶 劑B中使其析出?？刂骗h(huán)境溫度為15-25°C ;環(huán)境濕度為45% -50% ;超聲強度100W ;噴射 的質量流速為0. 4-0. 5mL/min。 20min后，離心并洗滌收集到的納米粒子。
3)所得產品用XRD、SEM、TEM等手段對其結構和形貌進行表征；對產物進行藥物體 外釋放情況測試；并用MTT法測定其抗癌性能。如圖l(b)所示，所得產物為分散的納米棒， 直徑50-100nm，長約liim。從圖4可以看出這種納米棒相比于原藥粒子顯示出了優(yōu)越的擴 散性能，其溶出速度也有了顯著的提高。從圖5可以看出，納米化后的二氯二茂鈦納米棒仍 具有良好的細胞增殖抑制效果。
實施例3 : 1)用分析天平精確量取二氯二茂鈦溶質O. lg，與三氯甲烷溶劑5mL混合后，置于 干凈的玻璃皿內在磁力攪拌器作用下攪拌至完全溶解，在容量瓶中定容至25mL，得溶液A。 量取石油醚(60-90°C )溶液20mL作為析出液，得溶劑B。 2)取2mL溶液A于擠壓式噴霧器中，將溶劑B置于超聲環(huán)境中。將溶液A噴入溶
劑B中使其析出?？刂骗h(huán)境溫度為15-25°C ;環(huán)境濕度為45% -50% ;超聲強度100W ;噴射
的質量流速為0. 4-0. 5mL/min。 5min后，離心并洗滌收集到的納米粒子。 3)所得產品用XRD、SEM、TEM等手段對其結構和形貌進行表征；對產物進行藥物體
外釋放情況測試；并用MTT法測定其抗癌性能。如圖l(c)所示，所得產物為小顆粒，粒徑為
500nm。 實施例4 : 1)用分析天平精確量取二氯二茂鈦溶質O. lg，與三氯甲烷溶劑5mL混合后，置于 干凈的玻璃皿內在磁力攪拌器作用下攪拌至完全溶解，在容量瓶中定容至25mL，得溶液A。 量取石油醚(60-90°C )溶液20mL作為析出液，得溶劑B。 2)取2mL溶液A于擠壓式噴霧器中，將溶劑B置于超聲環(huán)境中。將溶液A噴入溶
劑B中使其析出?？刂骗h(huán)境溫度為15-25°C ;環(huán)境濕度為45% -50% ;超聲強度100W ;噴射
的質量流速約為0. 4-0. 5mL/min。 20min后，離心并洗滌收集到的納米粒子。 3)所得產品用XRD、SEM等手段對其結構和形貌進行表征；對產物進行藥物體外釋
放情況測試；并用MTT法測定其抗癌性能。如圖l(d)所示，所得產物大部分為棒狀晶體，但
不是很均勻，主要即為濃度過高所致。 實施例5 : 1)用分析天平精確量取二氯二茂鈦溶質O. 01g，與三氯甲烷溶劑5mL混合后，置于 干凈的玻璃皿內在磁力攪拌器作用下攪拌至完全溶解，在容量瓶中定容至25mL，得溶液A。 量取石油醚(60-90°C )溶液20mL作為析出液，得溶劑B。
2)取1. 5mL溶液A于擠壓式噴霧器中，加入0. 5mL三氯甲烷溶劑稀釋，混合均勻。 將溶劑B置于超聲環(huán)境中。將溶液A噴入溶劑B中使其析出?？刂骗h(huán)境溫度為15-25°C; 環(huán)境濕度為45% -50% ;超聲強度100W ;噴射的質量流速為0. 4-0. 5mL/min。 20min后，離 心并洗滌收集到的納米粒子。 3)所得產品用XRD、SEM、TEM等手段對其結構和形貌進行表征；對產物進行藥物體 外釋放情況測試；并用MTT法測定其抗癌性能。
實施例6 : 1)用分析天平精確量取二氯二茂鈦溶質O. 02g，與三氯甲烷溶劑5mL混合后，置于 干凈的玻璃皿內在磁力攪拌器作用下攪拌至完全溶解，在容量瓶中定容至25mL，得溶液A。 量取石油醚(60-90°C )溶液20mL作為析出液，得溶劑B。 2)取1. 5mL溶液A于擠壓式噴霧器中，加入0. 5mL三氯甲烷溶劑稀釋，混合均勻。 將溶劑B置于超聲環(huán)境中。將溶液A噴入溶劑B中使其析出?？刂骗h(huán)境溫度為15-25°C; 環(huán)境濕度為45% -50% ;超聲強度100W ;噴射的質量流速為0. 4-0. 5mL/min。 20min后，離 心并洗滌收集到的納米粒子。 3)所得產品用XRD、SEM、TEM等手段對其結構和形貌進行表征；對產物進行藥物體 外釋放情況測試；并用MTT法測定其抗癌性能。
實施例7 : 1)用分析天平精確量取順鉑溶質0. Olg，與N， N- 二甲基甲酰胺溶劑5mL混合后， 置于干凈的玻璃皿內在磁力攪拌器作用下攪拌至完全溶解，在容量瓶中定容至25mL，得溶 液A。量取丙酮溶液20mL作為析出液，得溶劑B。 2)取2mL溶液A于擠壓式噴霧器中，將溶劑B置于超聲環(huán)境中。將溶液A噴入溶
劑B中使其析出。控制環(huán)境溫度為15-25°C ;環(huán)境濕度為45% -50% ;超聲強度100W ;噴射
的質量流速約為0. 4-0. 5mL/min。 5min后，離心并洗滌收集到的納米粒子。 3)所得產品用XRD、SEM、TEM等手段對其結構和形貌進行表征；對產物進行藥物體
外釋放情況測試；并用MTT法測定其抗癌性能。 實施例8 : 1)用分析天平精確量取順鉑溶質0. Olg，與N， N- 二甲基甲酰胺溶劑5mL混合后， 置于干凈的玻璃皿內在磁力攪拌器作用下攪拌至完全溶解，在容量瓶中定容至25mL，得溶 液A。量取丙酮溶液20mL作為析出液，得溶劑B。 2)取2mL溶液A于擠壓式噴霧器中，將溶劑B置于超聲環(huán)境中。將溶液A噴入溶 劑B中使其析出?？刂骗h(huán)境溫度為15-25°C ;環(huán)境濕度為45% -50% ;超聲強度100W ;噴射 的質量流速約為0. 4-0. 5mL/min。 20min后，離心并洗滌收集到的納米粒子。
3)所得產品用XRD、SEM、TEM等
權利要求
一種霧化超聲極性差異技術制備二氯二鈦及順鉑納米微粒的方法，其特征在于具體步驟如下(1)溶液配制配制濃度為400mg/L-700mg/L的溶液A，量取溶質，與溶劑A一起置于玻璃皿內在磁力攪拌器作用下攪拌，至完全溶解，得溶液A；(2)溶劑替換過程將溶液A放入擠壓式噴霧器內，噴入溶劑B中，整個反應體系處于超聲環(huán)境中，控制環(huán)境溫度為15-25℃；環(huán)境濕度45％-50％；超聲強度100W；噴射的質量流速約為0.4-0.5mL/min；，步驟(1)所述的溶質從溶液A中析出，并在溶劑B中沉淀，離心分離，即得所需產品；(3)所得產品用XRD、SEM其結構和形貌進行表征；對產物進行藥物體外釋放情況測試；并用MTT法測定其抗癌性能；其中，所述溶液A和溶劑B分別如下溶液A為二氯二茂鈦的三氯甲烷溶液或二氯二茂鈦的二氯甲烷溶液，溶劑B為石油醚溶液；或者溶液A為順鉑的N，N-二甲基甲酰胺溶液，溶劑B為丙酮。
全文摘要
本發(fā)明屬于納米生物醫(yī)藥和材料領域，具體涉及制備有機金屬抗癌藥物二氯二茂鈦及順鉑的納米微粒的霧化超聲極性差異技術。配制合適濃度的溶液A。將溶液A放入擠壓式噴霧器內，噴入溶劑B中，整個反應體系處于超聲環(huán)境中?？刂骗h(huán)境溫度為15-25℃；環(huán)境濕度45％-50％；超聲強度100W；噴射的質量流速約為0.4-0.5mL/min。本發(fā)明設備簡單，制備過程便利，生產成本較低。只需要通過控制溶液A中藥物濃度、反應時間等條件便可控制產物的藥物大小、形貌等，因此進一步的研究有望實現藥物的可控生產，為藥物的多藥型給藥提供更多選擇。本發(fā)明具有操作簡便、生產周期短、生產可控、無添加劑、易于工業(yè)化等優(yōu)點，對工業(yè)應用來說很有價值，并期望能推廣到大規(guī)模應用。產物分布均勻，不易團聚，純度高，易于工業(yè)化。
文檔編號A61J3/00GK101773803SQ201010022799
公開日2010年7月14日 申請日期2010年1月14日 優(yōu)先權日2010年1月14日
發(fā)明者吳慶生, 張琨 申請人:同濟大學