專利名稱：：烏苯美司分散片組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種制藥劑型，具體涉及一種烏苯美司分散片及其制備方法，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：烏苯美司是由日本學(xué)者梅澤濱夫從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌(Str印tomycesolivoreficuli)的培養(yǎng)液中分離而得的低分子二肽化臺(tái)物，能夠有效增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，使NK細(xì)胞的殺傷活力增強(qiáng)，且可使集落剌激因子合成增加從而剌激骨髓細(xì)胞的再生及分化?？捎行Ц蓴_腫瘤細(xì)胞的代謝，抑制腫瘤細(xì)胞增生，使腫瘤細(xì)胞凋亡，并激活人體細(xì)胞免疫功能，剌激細(xì)胞因子的生成和分泌，促進(jìn)抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的產(chǎn)生和增殖。烏苯美司作為抗癌新藥已在日本、俄羅斯、韓國(guó)等多個(gè)國(guó)家上市銷售，用于抗癌化療、放療的輔助治療，對(duì)急、慢性髓細(xì)胞性白血病、肺鱗癌、鼻咽癌等有明顯療效。國(guó)內(nèi)僅浙江康裕制藥有限公司生產(chǎn)，商品名百士欣，上市產(chǎn)品為膠囊劑型，已被收錄至藥典中。通過對(duì)烏苯美司膠囊劑型上市產(chǎn)品的臨床跟蹤發(fā)現(xiàn)，膠囊劑存在崩解和難溶藥物的溶出緩慢等問題，在一定程度上影響了藥物的生物利用度，同時(shí)，烏苯美司適用人群主要為腫瘤放化療后的免疫低下患者，這類人群大多伴有對(duì)膠囊劑和普通片劑吞咽困難的癥狀。因此，開發(fā)一種服用方便、生物利用度高、吸收快的制劑產(chǎn)品是烏苯美司臨床用藥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。中國(guó)專利公開號(hào)CN1943562公開了一種烏苯美司分散片及其制備方法，該烏苯美司分散片由活性物質(zhì)烏苯美司和崩解劑、填充劑、助懸劑、粘合劑、助流劑、矯味劑中多個(gè)混合制成片劑，具有服用方便，可直接吞服或遇水分散后口服或吮吸，適合于老人、小孩及吞咽困難的患者使用；該分散片崩解迅速，分散狀態(tài)好等特點(diǎn)。但是，通過對(duì)其實(shí)施例的分析，其崩解時(shí)限的測(cè)定方法與中國(guó)藥典2005年版二部要求的分散片分散均勻性測(cè)定要求不同，并且未考察分散均勻性，故未實(shí)質(zhì)性體現(xiàn)分散片的特征。又如，中國(guó)專利公開號(hào)CN101002931公開了一種烏苯美司片劑，該片劑包含治療有效量的烏苯美司以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。從其公開文件分析，該烏苯美司片劑含有5-20重量份的烏苯美司、10-30重量份的微晶纖維素、50-90重量份的乳糖、1_10重量份的微粉硅膠、1-10重量份的羥甲淀粉鈉或羥丙纖維素、1-10重量份的聚乙烯吡咯烷酮、0.1-1重量份的硬脂酸鎂。從該產(chǎn)品的原料配方分析，該烏苯美司片劑配方中采用了i-io重量份的羥甲淀粉鈉或羥丙纖維素，嚴(yán)重影響了產(chǎn)品的溶出速度。另外，該烏苯美司片劑中乳糖的重量百分比含量達(dá)到了38.16%83.25%，造成產(chǎn)品難于壓制成型，并增加產(chǎn)品的原料成本。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定、高效、安全的烏苯美司分散片及其制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的烏苯美司分散片由下列重量份的原料制成烏苯美司10交聯(lián)聚維酮3波拉克林鉀0乳糖20微晶纖維素90蔗糖和/或可壓性蔗糖0-30份12份5份-30份-100份一l份本發(fā)明的烏苯美司分散片還可由下列重量份的原料制成烏苯美司1011份交聯(lián)聚維酮8-波拉克林鉀0-乳糖25微晶纖維素90蔗糖和/或可壓性蔗糖1份本發(fā)明的烏苯美司分散片還可由下列重量份的原料制成烏苯美司10份聯(lián)聚維酮10份10份5份-30份-95份父波拉克林鉀乳糖微晶纖維素蔗糖和/或可壓性蔗糖03份30份90份01份本發(fā)明的烏苯美司分散片還可由下列重量份的原料制成烏苯美司30份交聯(lián)聚維酮10份波拉克林鉀03份乳糖30份微晶纖維素90份蔗糖和/或可壓性蔗糖01份本發(fā)明的烏苯美司分散片采用交聯(lián)聚維酮和波拉克林鉀聯(lián)合作為崩解劑，交聯(lián)聚PVPP)其毛細(xì)管活動(dòng)性高、具有水合能力強(qiáng)、比表面積大的特點(diǎn)。同時(shí)，波拉克林鉀為陽離子交換樹脂，作為片劑崩解劑能夠使藥片瞬時(shí)崩解，能夠有效提高產(chǎn)品的顆粒質(zhì)量、外觀、吸潮等物理性質(zhì)。通過本發(fā)明人對(duì)該兩種原料的反復(fù)篩選和配比研究，最終確定將交聯(lián)聚維酮和波拉克林鉀聯(lián)合作為崩解劑占分散片總量的410重量份時(shí)，制得的分散片崩解性能明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)水平。同時(shí)，通過發(fā)明人的反復(fù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述的烏苯美司分散片還可單獨(dú)采用S聚維酮(PVPP)作為所述分散片的崩解劑。本發(fā)明的烏苯美司分散片采用微晶纖維素和乳糖作為填充劑，其中加入適量的乳糖能夠提高片子的親水性，使片劑遇水后易于潤(rùn)濕、透入，且制成的片劑光潔美觀，釋藥快。同時(shí)，微晶纖維素幾乎沒有凝聚現(xiàn)象，流動(dòng)性指數(shù)最高，具有良好的流動(dòng)性，吸水溶漲但不溶解，可用于輔料直壓式制備工藝。同時(shí)通過對(duì)比分析實(shí)驗(yàn)，確定了90100重量份的微晶纖維素和2030重量份的乳糖的最佳混合物比例。本發(fā)明的烏苯美司分散片采用蔗糖和/或可壓性蔗糖作為矯味劑，在改善烏苯美司分散片口感的同時(shí)還能夠提供很好的流動(dòng)性，提高原料的可壓性。本發(fā)明所述的烏苯美司分散片的制備方法，包括下列步驟a、將1030份的烏苯美司，312份的交聯(lián)聚維酮，05份的波拉克林鉀，2030份的乳糖，90100份的微晶纖維素，O1份的蔗糖和/或可壓性蔗糖分別過100目篩，然后采用等量遞加法將各原料充分混合均勻；b、將步驟a獲得的混合粉末進(jìn)行壓片，壓片控制在57KN范圍內(nèi)，使壓片獲得的分散片硬度控制在610Kg/cm2的范圍內(nèi)，即得成品由上述方法制得的烏苯美司分散片每單位制劑中含有烏苯美司10mg或30mg。通過上述方法制備的烏苯美司分散片能夠在1分鐘內(nèi)完全崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液，患者服用后血藥濃度達(dá)峰時(shí)間比膠囊劑提前20分鐘，起效迅速，達(dá)峰時(shí)血藥濃度顯著增加，生物利用度明顯高于膠囊劑型，有效提高了藥物的使用率，能夠顯著降低患者的用藥成本。將本方法制備的烏苯美司分散片進(jìn)行人體生物等效性臨床實(shí)驗(yàn)，采用雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)(清洗期1周)，利用LC/MS/MS法測(cè)定20例健康受試者口服烏苯美司分散片后血漿中烏苯美司的濃度。記錄Cmax、Tmax、t1/2、AUCO-t、AUCO-①以及生命體征、體檢、不良事件/反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。對(duì)烏苯美司的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析，并進(jìn)一步采用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和(1-2a)置信區(qū)間比較受試者服用烏苯美司分散片和烏苯美司膠囊的生物等效性，Tmax采用非參數(shù)檢驗(yàn)法。結(jié)果見下表分散片與膠囊劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>臨床研究證明，本發(fā)明制備的烏苯美司分散片AUCO-t和Cmax均拒絕生物不等效假設(shè)，烏苯美司分散片AUCO-t的90%置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的94.4%102.0%，Cmax的90%置信區(qū)間為膠囊劑相應(yīng)參數(shù)的99.2%122.2%。本發(fā)明所述的烏苯美司分散片在服用方法上既可像普通片和膠囊一樣吞服，又可放入水中迅速分散后送服，還可咀嚼或含吮，并且崩解迅速，有效滿足了不同患者的需要。而且作為癌癥患者免疫增強(qiáng)藥來講，許多患者直接吞咽膠囊或片劑的難度比較大，當(dāng)改為分散片后，解決了患者吞咽困難的問題，且易于患者給藥。本發(fā)明所述的烏苯美司分散片采用原料預(yù)處理和輔料直壓式生產(chǎn)制備工藝，能夠使結(jié)晶態(tài)原藥轉(zhuǎn)變成無定形狀態(tài)，有效防止粒子的聚集，增加粒子表面的潤(rùn)濕性，制得的烏苯美司分散片顆粒近球形，粒度小而均勻，而且顆粒有氣孔，藥物溶出也好，極大提高藥物的溶出度。并且，該工藝還具有操作簡(jiǎn)便，重復(fù)性高的特點(diǎn)。具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但并非對(duì)本發(fā)明的限制，凡依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1、1、將1030份的烏苯美司，312份的交聯(lián)聚維酮，05份的波拉克林鉀，2030份的乳糖，90100份的微晶纖維素，O1份的蔗糖和/或可壓性蔗糖分別過100目篩，然后采用等量遞加法將各原料充分混合均勻；2、將步驟a獲得的混合粉末進(jìn)行壓片，壓片控制在57KN范圍內(nèi)，使壓片獲得的分散片硬度控制在610Kg/cm2的范圍內(nèi)，即得成品實(shí)施例27、烏苯美司分散片各原料的重量份數(shù)為<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>1、將上述重量份的原料分別過100目篩，然后采用等量遞加法將各原料充分混合均勻；2、與實(shí)施例1的第2步相同；實(shí)施例8:1、制備片劑規(guī)格為10mg的烏苯美司分散片1000片，將10g的烏苯美司，10g的交聯(lián)聚維酮，30g的乳糖，90g的微晶纖維素分別過100目篩，然后采用等量遞加法將各原料充分混合均勻；2、與實(shí)施例1的第2步相同；實(shí)施例9:1、制備片劑規(guī)格為30mg的烏苯美司分散片1000片，將30g的烏苯美司，10g的交聯(lián)聚維酮，30g的乳糖，90g的微晶纖維素分別過100目篩，然后采用等量遞加法將各原料充分混合均勻；2、與實(shí)施例1的第2步相同；實(shí)施例10:將實(shí)施例27獲得的烏苯美司分散片，照中國(guó)藥典2005年版二部附錄IA片劑通則中分散均勻性測(cè)定方法(取本品2片，置2(TC士rC水中，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號(hào)篩。)觀察各實(shí)施例全部崩解并通過二號(hào)篩的時(shí)間。結(jié)果如下編號(hào)實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例7分散均勻性測(cè)定結(jié)果45秒1分02秒54秒1分00秒40秒39秒實(shí)施例11:將實(shí)施例27獲得的烏苯美司分散片，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XE第三法)，以稀鹽酸24ml加水至1000ml的溶液100ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，考察樣品在5、10、15、30、45min的累計(jì)溶出百分率，結(jié)果如下編號(hào)累i一-溶出百分率(％)5min10min15min30min45min實(shí)施例265.492.4100.4101.2101.4實(shí)施例360.887.898.899.198.8實(shí)施例463.691.999.9100.0100.0實(shí)施例559.785.995.896.196.6實(shí)施例664.993.2102.0102.6101.9實(shí)施例761.885.798.8跳099.2平均(％)62.789.599.399.899.7RSD(%)3.73.82.12.21.9權(quán)利要求一種烏苯美司分散片，其特征在于它由下列重量份的原料制成烏苯美司10～30份、交聯(lián)聚維酮3～12份、波拉克林鉀0～5份、乳糖20～40份、微晶纖維素90～100份、蔗糖和/或可壓性蔗糖0～1份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的烏苯美司分散片，其特征在于它由下列重量份的原料制成烏苯美司10份、交聯(lián)聚維酮10份、波拉克林鉀03份、乳糖30份、微晶纖維素90份、蔗糖和/或可壓性蔗糖0l份。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的烏苯美司分散片，其特征在于它由下列重量份的原料制成烏苯美司30份、交聯(lián)聚維酮10份、波拉克林鉀03份、乳糖30份、微晶纖維素90份、蔗糖和/或可壓性蔗糖0l份。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的烏苯美司分散片，其特征在于每單位制劑的烏苯美司分散片中含有烏苯美司10mg或30mg。5.根據(jù)權(quán)利要求14中任意一項(xiàng)所述的烏苯美司分散片的制備方法，其特征在于，它包括下述步驟a、將1030份的烏苯美司，312份的交聯(lián)聚維酮，O5份的波拉克林鉀，2030份的乳糖，90100份的微晶纖維素，O1份的蔗糖和/或可壓性蔗糖分別過100目篩，然后采用等量遞加法將各原料充分混合均勻；b、將步驟a獲得的混合粉末進(jìn)行壓片，壓片控制在57KN范圍內(nèi)，使壓片獲得的分散片硬度控制在610Kg/cm2的范圍內(nèi)，即得成品。全文摘要本發(fā)明提供了一種烏苯美司分散片及其制備方法，該分散片由烏苯美司、交聯(lián)聚維酮、波拉克林鉀、乳糖、微晶纖維素、蔗糖和/或可壓性蔗糖等原料制成，每單位制劑的烏苯美司分散片中含有烏苯美司10mg或30mg，該分散片能夠在1分鐘內(nèi)完全崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液，患者服用后起效迅速，達(dá)峰時(shí)血藥濃度顯著增加，生物利用度明顯高于膠囊劑型，具有很強(qiáng)的臨床應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，本方法工藝簡(jiǎn)單，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K47/38GK101716156SQ20101002804公開日2010年6月2日申請(qǐng)日期2010年1月8日優(yōu)先權(quán)日2010年1月8日發(fā)明者王穎,袁明旭,陳艷申請(qǐng)人:成都苑東藥業(yè)有限公司