專利名稱：：2-甲氧基雌二醇透皮搽劑和貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是一種2-甲氧基雌二醇透皮搽劑和貼劑。二
背景技術(shù)：
：2-甲氧基雌二醇是一種抗癌藥，主要用于乳腺癌，前列腺癌等病癥的治療，同時(shí)又是一種抗炎藥，用于治療關(guān)節(jié)炎等，其劑型為口服的片劑，一天服用l次或2次藥。但是該藥的水溶性差，存在一定的肝臟首過(guò)效應(yīng)，體內(nèi)分布廣泛，口服給藥的療效不理想，難以維持靶部位的有效治療濃度，那么能否研制出一種直達(dá)病灶，療效好，避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)和防止全身分布的搽劑和貼劑呢？三
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種2-甲氧基雌二醇透皮搽劑和貼劑，可有效解決2-甲氧基雌二醇口服劑的水溶性差，療效差，有肝臟首過(guò)效應(yīng)，體內(nèi)分布廣泛的問(wèn)題，其解決的技術(shù)方案是，本發(fā)明由2-甲氧基雌二醇透皮搽劑和2-甲氧基雌二醇透皮貼劑兩種劑型，其中，2_甲氧基雌二醇透皮搽劑是由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體74%-98%、2-甲氧基雌二醇0.5%-2%和促進(jìn)劑1-25%，總量為100%制成，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇和促進(jìn)劑，混合均勻即成本發(fā)明搽劑或以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體74%-98%、2-甲氧基雌二醇O.5%_2%、促進(jìn)劑1_25%和羥丙甲基纖維素(HPMC)O.5%_2%，總量為100%制成2-甲氧基雌二醇透皮貼劑，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇和促進(jìn)劑，混合均勻，邊攪拌邊加入羥丙甲基纖維素，攪拌均勻，放置12-14小時(shí)，得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，將用聚酯膜(3M，USA)包衣的釋放墊圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯(3M，USA)和基底膜聚脂膜(3M，USA)之間，熱封，切成空白貼劑，分別用注射器從空白貼劑未熱封的一邊將2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到釋放圈周圍，熱封，即成本發(fā)明貼劑；所說(shuō)的基本載體是肉豆蔻酸異丙酯(IPM)和乙醇按質(zhì)量比7-9:1-3混合制成的混合液；所說(shuō)的促進(jìn)劑為琥珀酸二異辛酯磺酸鈉A0T、薄荷腦、油溶性氮酮azone、N-甲基吡咯烷酮NMP、桉葉油中的任意一種或任意兩種的混合。本發(fā)明使用方便，通過(guò)局部透皮可使藥物直達(dá)病灶，可使病灶長(zhǎng)時(shí)間維持較高的治療濃度，從而提高療效，避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)和全身分布，是醫(yī)學(xué)上的創(chuàng)新。四具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)際情況對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作詳細(xì)說(shuō)明。由技術(shù)方案給出，實(shí)施例1:本發(fā)明2-甲氧基雌二醇透皮搽劑是由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體80%、2_甲氧基雌二醇0.8X和油溶性氮酮azone19.2%制成，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇和油溶性氮酮azone，混合均勻即成本發(fā)明搽劑。實(shí)施例2:本發(fā)明2-甲氧基雌二醇透皮貼劑是由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體80%、2_甲氧基雌二醇0.8X、油溶性氮酮azone18%和羥丙甲基纖維素1.2%制成，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇和油溶性氮酮azone，混合均勻，邊攪拌邊加入羥丙甲基纖維素，攪拌均勻，放置12小時(shí)，使羥丙甲基纖維素充分溶脹，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，以此為藥物儲(chǔ)庫(kù)，將用聚酯膜包衣的釋放墊圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之間，熱封，切成空白貼劑，分別用注射器從空白貼劑未熱封的一邊將2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到釋放圈周圍，再將未熱封的另一邊熱封，以防止漏液，最后將貼劑包裝在薄片狀的鋁箔中，即成本發(fā)明貼劑。實(shí)施例3:本發(fā)明2-甲氧基雌二醇透皮搽劑是由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體95%、2_甲氧基雌二醇1.8%和琥珀酸二異辛酯磺酸鈉AOT3.2%制成，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇和琥珀酸二異辛酯磺酸鈉A0T，混合均勻即成本發(fā)明搽劑。實(shí)施例4:本發(fā)明2-甲氧基雌二醇透皮貼劑是由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體95%、2_甲氧基雌二醇1.8X、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉A0T1.4%和羥丙甲基纖維素1.8%制成，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇和琥珀酸二異辛酯磺酸鈉AOT，混合均勻，邊攪拌邊加入羥丙甲基纖維素，攪拌均勻，放置14小時(shí)，使羥丙甲基纖維素充分溶脹，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，以此為藥物儲(chǔ)庫(kù)，將用聚酯膜包衣的釋放墊圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之間，熱封，切成空白貼劑，分別用注射器從空白貼劑未熱封的一邊將2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到釋放圈周圍，再將未熱封的另一邊熱封，以防止漏液，最后將貼劑包裝在薄片狀的鋁箔中，即成本發(fā)明貼劑。實(shí)施例5:本發(fā)明2-甲氧基雌二醇透皮搽劑是由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體93.2%(或肉豆蔻酸異丙酯1.305g、乙醇0.559g)、2-甲氧基雌二醇0.8%(或0.016g)、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉AOT3%(或0.06g)和薄荷腦3%(或0.06g)制成，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉AOT和薄荷腦，混合均勻，即得本發(fā)明搽劑。實(shí)施例6:本發(fā)明2-甲氧基雌二醇透皮貼劑是由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體92.15%(或肉豆蔻酸異丙酯1.290g、乙醇0.553g)、2-甲氧基雌二醇0.8%(或0.016g)、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉AOT3%(或0.06g)、薄荷腦3X(或0.06g)和羥丙甲基纖維素1.05%(或0.021g)制成，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉AOT和薄荷腦，混合均勻，邊攪拌邊加入羥丙甲基纖維素，攪拌均勻，放置12小時(shí)，使羥丙甲基纖維素充分溶脹，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，以此為貼劑的藥物儲(chǔ)庫(kù)，將用聚酯膜包衣的釋放墊圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之間，熱封，切成空白貼劑，分別用注射器從空白貼劑未熱封的一邊將2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到釋放圈周圍，再未熱封的一邊熱封，以防止漏液，最后將貼劑包裝在薄片狀的鋁箔中，即成本發(fā)明貼劑。實(shí)施例7:本發(fā)明2-甲氧基雌二醇透皮搽劑是由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體87%(或肉豆蔻酸異丙酯1.218g、乙醇0.522g)、2-甲氧基雌二醇1%(或0.020g)、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉A0T6%(或O.120g)和薄荷腦6%(或O.120g)制成，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇，琥珀酸二異辛酯磺酸鈉AOT和薄荷腦，混合均勻，即得本發(fā)明搽劑。實(shí)施例8:本發(fā)明2-甲氧基雌二醇透皮貼劑是由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體86%(或肉豆蔻酸異丙酯1.2048、乙醇0.5168)、2-甲氧基雌二醇1%(或0.02g)、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉AOT6%(或O.120g)、薄荷腦6X(或0.120g)和羥丙甲基纖維素1%(或0.02g)制成，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉AOT和薄荷腦，混合均勻，邊攪拌邊加入羥丙甲基纖維素，攪拌均勻，放置14小時(shí)，使羥丙甲基纖維素充分溶脹，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，以此為貼劑的藥物儲(chǔ)庫(kù)，將用聚酯膜包衣的釋放墊圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之間，熱封，切成空白貼劑，分別用注射器從空白貼劑未熱封的一邊將2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到釋放圈周圍，再將未熱封的一邊熱封，以防止漏液，最后將貼劑包裝在薄片狀的鋁箔中，即成本發(fā)明貼劑。本發(fā)明的抗皮下腫瘤活性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)具體如下1.動(dòng)物SPF級(jí)KM小鼠，雌性，42士2日齡，體重19士2g，由鄭州大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。合格證編號(hào)SCXK(豫)2008-0001。每組動(dòng)物數(shù)陰性對(duì)照組20只，給藥組10只。2.移植瘤小鼠肉瘤S-180，由KM小鼠腹水傳代保存。3.體內(nèi)抗瘤活性取生長(zhǎng)良好的7-11天的S-180瘤種，將瘤組織制成1_2X10—7ml細(xì)胞懸液，KM小鼠右側(cè)腋部皮下接種0.2ml/只。接種3d后隨機(jī)分籠，按照藥物不同劑量連續(xù)靜脈、在皮下有腫瘤的皮膚處2次/d搽藥(直徑為1.5cm的面積上)和在皮下有腫瘤的皮膚處1次/d貼上貼劑給藥七天，陽(yáng)性藥5-氟脲嘧啶(5-FU)于腫瘤接種后1、4天靜脈給藥(i.v)共2次。末次給藥后的第二天處死動(dòng)物，稱體重、瘤重，計(jì)算各組平均瘤重，求出腫瘤抑制率并進(jìn)行t檢驗(yàn)，優(yōu)選出最佳治療組，結(jié)果見(jiàn)表1。空白對(duì)照組平均瘤重一抑瘤組平均瘤重腫瘤抑制率(％)=-xioo%空白對(duì)照組平均瘤重表l2-甲氧基雌二醇搽劑和貼劑的體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>上述試驗(yàn)在不同時(shí)間內(nèi)，重復(fù)試驗(yàn)多次，均得出相同或相近的結(jié)果，表1中的陰性對(duì)照組為靜注生理鹽水。4.搽劑和貼劑的刺激性在用藥的過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)小鼠皮膚表面有明顯的紅斑等癥狀，表明兩種制劑具有較好的皮膚耐受性。通過(guò)皮下載瘤小鼠藥效學(xué)研究，以靜注生理鹽水為陰性對(duì)照，以腹部注射5_氟脲嘧啶為陽(yáng)性對(duì)照，由表1得出，本發(fā)明搽劑和貼劑的中劑量試驗(yàn)組和高劑量試驗(yàn)組均具有明顯的抗皮下腫瘤效果。并經(jīng)臨床試用，取得了滿意效果，具體臨床資料如下297例患者中，女196例、男101例，年齡2162歲，病程2個(gè)月IO年，治療方案是，搽劑每天2次，每次80mg，或用貼劑，每天1次，1次160mg，1個(gè)月為一個(gè)療程，2個(gè)療程后評(píng)定療效如下顯效208例(70%)，有效58(19.5%)，無(wú)效31例(10.5%)，總有效266例(89.6%)。綜上所述，本發(fā)明的透皮吸收可局部靶向和濃集于皮下腫瘤部位，提高療效30%以上，通過(guò)局部透皮使藥物直達(dá)病灶，使病灶長(zhǎng)時(shí)間的維持較高的治療濃度，從而提高療效，避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)和全身的分布，達(dá)到了內(nèi)病外治的目的，本發(fā)明給藥方便，直接搽或貼即可，提高患者用藥的順應(yīng)性，有顯著的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。權(quán)利要求一種2-甲氧基雌二醇透皮搽劑，其特征在于，由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體74％-98％、2-甲氧基雌二醇0.5％-2％和促進(jìn)劑1-25％，總量為100％混合均勻制成，所說(shuō)的基本載體是肉豆蔻酸異丙酯和乙醇按質(zhì)量比7-9∶1-3制成的混合液；所說(shuō)的促進(jìn)劑為琥珀酸二異辛酯磺酸鈉AOT、薄荷腦、油溶性氮酮azone、N-甲基吡咯烷酮NMP、桉葉油中的任意一種或任意兩種的組合。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基雌二醇透皮搽劑，其特征在于，由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體80%、2-甲氧基雌二醇0.8%和油溶性氮酮azone19.2%混合均勻制成。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基雌二醇透皮搽劑，其特征在于，由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體95%、2-甲氧基雌二醇1.8%和琥珀酸二異辛酯磺酸鈉A0T3.2%混合均勻制成。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基雌二醇透皮搽劑，其特征在于，由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體93.2%、2-甲氧基雌二醇0.8%、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉A0T3%和薄荷腦3%混合均勻制成。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基雌二醇透皮搽劑，其特征在于，由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體87%、2-甲氧基雌二醇1X、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉A0T6X和薄荷腦6X混合均勻制成。6.—種2-甲氧基雌二醇透皮貼劑，其特征在于，以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體74%-98%、2-甲氧基雌二醇O.5%_2%、促進(jìn)劑1_25%和羥丙甲基纖維素0.5%_2%，總量為100%制成2-甲氧基雌二醇貼劑，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇和促進(jìn)劑，混合均勻，邊攪拌邊加入羥丙甲基纖維素，攪拌均勻，放置12-14小時(shí)，得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，將用聚酯膜包衣的釋放墊圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之間，熱封，切成空白貼劑，分別用注射器從空白貼劑未熱封的一邊將2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到釋放圈周圍，熱封，即成本發(fā)明貼劑，所說(shuō)的基本載體是肉豆蔻酸異丙酯和乙醇按質(zhì)量比7-9:l-3混合制成的混合液；所說(shuō)的促進(jìn)劑為琥珀酸二異辛酯磺酸鈉A0T、薄荷腦、油溶性氮酮azon"N-甲基吡咯烷酮NMP、桉葉油中的任意一種或任意兩種的組合。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-甲氧基雌二醇透皮貼劑，其特征在于，由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體80%、2-甲氧基雌二醇0.8X、油溶性氮酮azone18%和羥丙甲基纖維素1.2%制成，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇和油溶性氮酮azone，混合均勻，邊攪拌邊加入羥丙甲基纖維素，攪拌均勻，放置12小時(shí)，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，將用聚酯膜包衣的釋放墊圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之間，熱封，切成空白貼劑，分別用注射器從空白貼劑未熱封的一邊將2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到釋放圈周圍，再將未熱封的另一邊熱封，以防止漏液，即成本發(fā)明貼劑。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-甲氧基雌二醇透皮貼劑，其特征在于，由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體95%、2-甲氧基雌二醇1.8X、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉A0T1.4%和羥丙甲基纖維素1.8%制成，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇和琥珀酸二異辛酯磺酸鈉AOT，混合均勻，邊攪拌邊加入羥丙甲基纖維素，攪拌均勻，放置14小時(shí)，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，將用聚酯膜包衣的釋放墊圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之間，熱封，切成空白貼劑，分別用注射器從空白貼劑未熱封的一邊將2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到釋放圈周圍，再將未熱封的另一邊熱封，以防止漏液，即成本發(fā)明貼劑。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-甲氧基雌二醇透皮貼劑，其特征在于，由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體92.15%、2-甲氧基雌二醇0.8X、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉A0T3%、薄荷腦3%和羥丙甲基纖維素1.05%制成，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉AOT和薄荷腦，混合均勻，邊攪拌邊加入羥丙甲基纖維素，攪拌均勻，放置12小時(shí)，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，將用聚酯膜包衣的釋放墊圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之間，熱封，切成空白貼劑，分別用注射器從空白貼劑未熱封的一邊將2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到釋放圈周圍，再未熱封的一邊熱封，以防止漏液，即成本發(fā)明貼劑。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-甲氧基雌二醇透皮貼劑，其特征在于，由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體86%、2-甲氧基雌二醇1X、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉A0T6X、薄荷腦6X和羥丙甲基纖維素1%制成，在基本載體中加入2-甲氧基雌二醇、琥珀酸二異辛酯磺酸鈉AOT和薄荷腦，混合均勻，邊攪拌邊加入羥內(nèi)甲基纖維素，攪拌均勻，放置14小時(shí)，即得2-甲氧基雌二醇的粘性溶液，將用聚酯膜包衣的釋放墊圈包封在速率控制膜乙烯醋酸乙烯和基底膜聚脂膜之間，熱封，切成空白貼劑，分別用注射器從空白貼劑未熱封的一邊將2-甲氧基雌二醇的粘性溶液注射到釋放圈周圍，再將未熱封的一邊熱封，以防止漏液，即成本發(fā)明貼劑。全文摘要本發(fā)明涉及2-甲氧基雌二醇透皮搽劑和貼劑，有效解決2-甲氧基雌二醇口服劑的水溶性差，療效差，有肝臟首過(guò)效應(yīng)，體內(nèi)分布廣泛的問(wèn)題，其方法是，本發(fā)明由2-甲氧基雌二醇透皮搽劑和2-甲氧基雌二醇透皮貼劑兩種劑型，2-甲氧基雌二醇透皮搽劑是由以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體74％-98％、2-甲氧基雌二醇0.5％-2％和促進(jìn)劑1-25％，總量為100％制成，或以質(zhì)量百分比計(jì)的基本載體74％-98％、2-甲氧基雌二醇0.5％-2％、促進(jìn)劑1-25％和羥丙甲基纖維素0.5％-2％，總量為100％制成2-甲氧基雌二醇透皮貼劑，本發(fā)明使用方便，通過(guò)局部透皮可使藥物直達(dá)病灶，可使病灶長(zhǎng)時(shí)間維持較高的治療濃度，從而提高療效，避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)和全身分布，是醫(yī)學(xué)上的創(chuàng)新。文檔編號(hào)A61K47/20GK101716134SQ20101003011公開(kāi)日2010年6月2日申請(qǐng)日期2010年1月7日優(yōu)先權(quán)日2010年1月7日發(fā)明者張振中,張正全,梅芊,胡玉榮,趙永星,郭新紅申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)