專利名稱：色甘酸鈉和他定類藥物的復(fù)方組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含色甘酸鈉和他定類藥物的復(fù)方組合物，該組合物可用于治療
變應(yīng)性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、皮膚剌癢、蕁麻疹和過敏性哮喘等過敏性疾病。該組合物可以 制成滴眼劑、滴鼻劑、氣霧劑、噴霧劑、吸入劑、凝膠劑、眼膏劑、軟膏劑或貼劑等外用制劑。
背景技術(shù)：
根據(jù)WH0的數(shù)據(jù)目前全球有2. 5億人罹患過敏性疾病，且發(fā)病率呈現(xiàn)迅猛上升趨 勢。普通口服制劑治療過敏性眼部疾病、過敏性鼻炎、皮膚過敏性疾病以及過敏性哮喘，主 要是通過胃腸道吸收后，再通過血液循環(huán)分布于皮膚的真皮組織中，從而發(fā)揮藥物的抗過 敏作用?？诜緩酱髣┝繎?yīng)用可能存在嚴重的全身不良反應(yīng)的危險，而且對于各種過敏性 疾病，其發(fā)病機理也很復(fù)雜，口服給藥治療過敏性疾病效果不是很理想，因此，尋找一種理 想的治療藥物或藥物劑型用于治療此類過敏性疾病已成為迫切需要。 色甘酸鈉作為抗變態(tài)反應(yīng)藥物，于1969年開發(fā)上市，美國、英國、日本和中國等藥 典都有收載。色甘酸鈉因可防止或減輕支氣管平滑肌痙攣、血管滲透性增加及黏膜組織水 腫等而最早應(yīng)用于支氣管哮喘，是比較有效的非類固醇性氣道抗炎藥，對預(yù)防外源性哮喘， 特別是季節(jié)性哮喘發(fā)作效果好。同時色甘酸鈉還用于治療慢性角膜炎及其他過敏性眼部 疾病以及各種變態(tài)反應(yīng)性皮膚病。其作用機制是選擇性穩(wěn)定肥大細胞的細胞膜，減少Ca2+ 向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，從而阻止肥大細胞脫顆粒釋放介質(zhì)，抑制組胺、5-羥色胺慢反應(yīng)物質(zhì)釋放。 色甘酸鈉的特點是起效慢，一般用藥2周左右才有防治作用，因此其應(yīng)用具有一定的局限 性，即對慢性變態(tài)反應(yīng)效果較好。 他定類藥物屬于抗組胺類抗過敏藥，包括奧洛他定、氯雷他定、地氯雷他定、脂氯 雷他定、地洛他定、盧帕他定、培他定等，具有選擇性抑制外周^受體的作用，與組胺競奪平 滑肌、毛細血管內(nèi)皮細胞及神經(jīng)組織等處組胺受體，進而制止組胺的有害作用?？菇M胺藥的 特點是局部應(yīng)用優(yōu)于全身用藥，作用更快，對癥狀緩解更加佳。 奧洛他定作為一種相對選擇性高的組胺&受體拮抗劑，既能夠抑制肥大細胞釋放 組胺，又對組胺&受體具有選擇性高、療效強的拮抗作用，并對白三烯、血栓素、血小板活化 因子等過敏性化學(xué)介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放顯示出抑制作用，對速激肽釋放和嗜酸性粒細胞浸潤 也有抑制作用，對a腎上腺素受體、血清受體、多巴胺受體及M工和M2受體無作用，其中樞神 經(jīng)系統(tǒng)方面不良反應(yīng)少。該藥先后在歐美日等多國上市后，用于治療一系列過敏病癥包括 變應(yīng)性鼻炎、皮膚剌激、多形性滲出性紅斑和蕁麻疹。目前我國已有O. 1%奧洛他定滴眼劑 上市。奧洛他定可在數(shù)分鐘內(nèi)起效，維持時間長，患者用藥依從性好。 研究發(fā)現(xiàn)由色甘酸鈉和奧洛他定組成的復(fù)方組合物用于過敏性眼部疾病、過敏性 鼻炎、蕁麻疹、過敏性哮喘等疾病具有令人驚喜的療效色甘酸鈉和奧洛他定的復(fù)方組合物 作為治療過敏性疾病的局部外用制劑，通過透皮吸收增加機體過敏性炎癥部位皮膚的局部 組織游離藥物濃度，可更好地發(fā)揮局部抗過敏作用。奧洛他定起效較快，能在最早階段制止 引起變態(tài)反應(yīng)的級聯(lián)事件。色甘酸鈉穩(wěn)定肥大細胞的細胞膜，阻止肥大細胞脫顆粒，抑制組胺、5-羥色胺慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放，對慢性變態(tài)反應(yīng)效果較好。兩者的復(fù)方組合物具有良好的 協(xié)同作用，能使變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的各階段得到及時有效控制。組合物可有效緩解眼部剌癢、充 血、流淚和畏光，緩解噴嚏、流涕、鼻癢、鼻塞，皮膚過敏等癥狀，還可很好的預(yù)防和治療過敏 性哮喘。由于二者合用的劑量比單用時劑量有所減少，因此能夠降低藥物的剌激性、患處癢 痛、紅腫等不良反應(yīng)的發(fā)生幾率，提高患者的依從性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開一種可局部用于治療變應(yīng)性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、皮膚剌癢、蕁麻疹和 過敏性哮喘等過敏性疾病的復(fù)方組合物。目的旨在為臨床提供一種實用、方便、可靠的制劑 形式，以解決口服制劑治療過敏性疾病易引起全身不良反應(yīng)及局部單用一種藥物剌激性強 的問題。 該組合物的制劑形式可以為滴眼劑、滴鼻劑、氣霧劑、噴霧劑、吸入劑、凝膠劑、眼 膏劑、軟膏劑或貼劑等。 本發(fā)明所述奧洛他定包括奧洛他定及其可藥用的鹽，如其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸
鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、鈉鹽、鉀鹽等，本發(fā)明優(yōu)選奧洛他定的鹽酸鹽。 本發(fā)明所述的可藥用的賦形劑包括等滲調(diào)節(jié)齊U、pH調(diào)節(jié)齊U、穩(wěn)定齊IJ、防腐齊IJ、增稠
劑、清涼劑、拋射劑、軟膏劑基質(zhì)、溶劑、凝膠劑基質(zhì)等。 所述等滲調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸 鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種多種； 所述pH調(diào)節(jié)劑包括硼酸、硼酸銨、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石
酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、苛性鉀、苛性鈉、馬來酸、葡甲胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷
酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸中的一種或多種； 所述穩(wěn)定劑包括亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗
壞血酸、硫尿、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺
四乙酸二鈉(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯甲醚
中的一種或多種； 所述防腐劑包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、本扎氯銨、本扎溴銨、氯代 丁醇、芐醇、苯乙醇、苯酚、甲酚、山梨酸中的一種或幾種； 所述增稠劑包括透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖 維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、殼聚糖、13環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙 二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一種或幾種； 所述清涼劑包括薄荷、桉油、樟腦、冰片、乙醇中的一種或幾種； 所述拋射劑包括丙烷、正丁烷、異丁烷、正戊烷、二氧化碳、氮氣、一氧化氮、二甲醚 中的一種或多種； 所述軟膏劑基質(zhì)包括石蠟、液體石蠟、凡士林、硅酮、植物油、豬油、羊毛脂中的一 種或多種； 所述凝膠基質(zhì)包括增稠劑如羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、甲基纖維 素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚丙烯酰胺、明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓜耳膠、 黃原膠、瓊脂、殼聚糖和角叉菜膠；脂肪酸酯如肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯和丙二醇油菜酯；脂肪酸如乳酸、油酸、亞油酸和亞麻酸；脂族醇如月桂醇和油醇及烴類如角鯊烯 和角鯊?fù)椋?溶劑為純水、甲醇、乙醇、1-丙醇、低級醇、乙酸乙酯、乙醚、叔丁基甲基醚、妣咯烷 酮、乙酸、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃、氯仿、二甲 苯中的一種或多種。 本發(fā)明中色甘酸鈉和奧洛他定的復(fù)方組合物可通過常規(guī)方法制備。 具體實施例 下列實施例旨在進一步描述本發(fā)明而非限制本發(fā)明。
實施例1 :吸入粉霧劑
色甘酸鈉 20g
奧洛他定 lg
乳糖 20g _ 總量 41g 制備工藝將色甘酸鈉和奧洛他定混合均勻制成極細粉末，與處方量的乳糖充分
混合均勻分裝到硬明膠膠囊中，使每粒含色甘酸鈉20mg、奧洛他定lmg，即得。 實施例2 :氣霧劑 色甘酸鈉 70g 奧洛他定 10g 乙醇 30ml 二氯二氟甲烷 150g 維生素C 7. 5g _ 無菌蒸餾水 加至1000ml 制備工藝將處方量的色甘酸鈉、奧洛他定、維生素C溶于無菌蒸餾水和乙醇的混
合液中，砂芯漏斗過濾，用無菌蒸餾水加至1000ml，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別加
壓注入氮氣，即得。 實施例3 :軟膏劑 色甘酸鈉 0. 6g 奧洛他定 0. 3g 肉豆蔻酸異丙酯 1. 3g 白凡士林 1.8g _ 總量 4. 0g 制備工藝將色甘酸鈉、奧洛他定與肉豆蔻酸異丙酯、白凡士林充分混合均勻，即得。 實施例4:眼膏劑 色甘酸鈉 18g







奧洛他定 2g
凡士林 784g
液體石蠟 98g
羊毛脂 98g
無菌注射用水 適量
總:
1000g
制備工藝取色甘酸鈉和奧洛他定置滅菌乳缽中，加滅菌注射用水研成細膩糊狀，
再分次遞加眼膏基質(zhì)使成全量，研勻，無菌分裝，即得。
實施例5 :滴眼液
色甘酸鈉 奧洛他定 硼酸 硼砂
焦亞硫酸鈉 乙二胺四乙酸二鈉






_ 注射用水 加至1000ml 制備工藝取處方量色甘酸鈉、奧洛他定、硼酸、硼砂、焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸 二鈉加注射用水溶解，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000ml ，在百級環(huán)境下過濾，灌裝，封 口，即得。
18g lg 12g 0.
1.5g 0. lg 0. Olg







實施例6 :滴鼻液
色甘酸鈉 18g
奧洛他定 lg
氯化鈉 9g 乙二胺四乙酸二鈉0. lg
羥苯乙酯 0.3g
蒸餾水
加至1000ml
制備工藝取羥苯乙酯溶于適量熱蒸餾水中，加色甘酸鈉、奧洛他定、氯化鈉和乙
二胺四乙酸二鈉使之溶解，放冷，過濾，通過濾器加蒸餾水至lOOOml，混勻，即得。
實施例7 :噴霧劑




色甘酸鈉 奧洛他定 聚山梨酯80 透明質(zhì)酸鈉 苯扎溴銨
40g 40g
蒸餾水 加至1000ml 制備工藝將色甘酸鈉、奧洛他定混合研成細粉，加入表面活性劑混合均勻，再加 入到含防腐劑和增稠劑的水溶液中，分散均勻，分裝于噴霧劑裝置中，即得。
權(quán)利要求
一種新的復(fù)方組合物，其特征在于該組合物包含a)一定量的色甘酸鈉；b)一定量的奧洛他定、氯雷他定、地氯雷他定、脂氯雷他定、地洛他定、盧帕他定和培他定之一種；c)可藥用的賦形劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方組合物，本發(fā)明"他定類"藥物優(yōu)選奧洛他定及其鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方組合物，其特征在于色甘酸鈉與奧洛他定、氯雷他定、地 氯雷他定、脂氯雷他定、地洛他定、盧帕他定和培他定之一種的重量比為(1 50) : l，優(yōu)選 色甘酸鈉與奧洛他定的重量比為(1 20) : 1。
4 根據(jù)權(quán)利要求l-3所述的復(fù)方組合物的應(yīng)用，其特征在于該組合物可應(yīng)用于過敏性 眼部疾病、過敏性鼻炎、皮膚剌癢、蕁麻疹和過敏性哮喘等過敏性疾病。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的復(fù)方組合物的制劑，包括滴眼劑、滴鼻劑、氣霧劑、噴霧劑、 吸入劑、凝膠劑、眼膏劑和軟膏劑、貼劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求書5所述復(fù)方組合物應(yīng)用于過敏性眼部疾病時，其制劑可以為滴眼齊U、凝膠齊U、眼膏劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述復(fù)方組合物應(yīng)用于過敏性鼻炎時，其制劑可以為滴鼻劑、鼻噴 霧劑、鼻用軟膏。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述復(fù)方組合物應(yīng)用于過敏性哮喘時，其制劑可以為氣霧劑、吸入 粉霧劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述復(fù)方組合物應(yīng)用于皮膚剌癢、蕁麻疹時，其制劑可以為噴霧劑、 軟膏 齊U、貼劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述可藥用的賦形劑包括等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、 增稠劑、清涼劑、拋射劑、軟膏劑基質(zhì)、溶劑、凝膠劑基質(zhì)等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含色甘酸鈉和他定類抗過敏藥物的復(fù)方組合物。本發(fā)明由以下成分組成a)一定量的色甘酸鈉；b)一定量的奧洛他定、氯雷他定、地氯雷他定、脂氯雷他定、地洛他定、盧帕他定和培他定之一種；c)其他可藥用的賦形劑。該復(fù)方組合物可以制成滴眼劑、滴鼻劑、氣霧劑、噴霧劑、吸入劑、凝膠劑、眼膏劑、軟膏劑或貼劑等外用制劑。該復(fù)方組合物可用于過敏性眼部疾病、過敏性鼻炎、皮膚刺癢、蕁麻疹和過敏性哮喘等疾病，能明顯改善過敏癥狀，具有高效、穩(wěn)定、安全、不良反應(yīng)率低、使用方便等特點。
文檔編號A61P37/08GK101766617SQ201010034000
公開日2010年7月7日 申請日期2010年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月12日
發(fā)明者張志芳, 王建航, 王艷皎 申請人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司