專利名稱：一種藥物組合及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥研究領(lǐng)域，涉及一種可用于治療心腦血管類疾病的中藥制劑及其 制備方法。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是危害人類健康特別是中老年人健康的常見病和多發(fā)病，已成為世 界大多數(shù)國家第一、二位死亡原因。在我國，心腦血管類疾病發(fā)病率和死亡率近年來呈逐年 上升的趨勢。據(jù)報(bào)道我國每年有近300萬人因心腦血管疾病死亡。中醫(yī)認(rèn)為心腦血管疾病 多因“陰陽失調(diào)、氣機(jī)逆亂導(dǎo)致心血瘀滯、心脈痹阻”，因而多采用“活血化瘀”治則進(jìn)行心腦 血管類疾病的治療，取得了令人滿意的效果。治療心腦血管類疾病的中藥較多，例如復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參片、愈風(fēng)寧心膠囊 等，在臨床應(yīng)用中已顯示一定的優(yōu)勢，但是大多存在著生物利用度低、起效慢、組方復(fù)雜、服 用量大等弊端。舒血寧注射劑、血栓通注射液、紅花注射液等雖然具有起效快的特點(diǎn)，然而 由于質(zhì)量控制方面的原因，其安全性受到了質(zhì)疑。所以研制開發(fā)預(yù)防和治療心腦血管疾病 尤其是冠心病心絞痛的藥物，依然是一項(xiàng)有意義且相當(dāng)艱巨的任務(wù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所述藥物組合采用活血化瘀藥三七和白芍(或赤芍)配伍，具有活血化瘀、 益氣止痛之功效。三七作為君藥，用于活血化瘀、消腫止痛?！侗静菥V目》云“三七止血，散 血，定痛?！薄侗静萸笳妗酚涊d“三七，世人僅知功能止血止痛。殊不知痛因血瘀而疼作，血 因敷散而血止。三七氣味苦溫，能于血分化其血瘀”。《玉揪藥解》記載三七能“和營止血， 通脈行瘀，行瘀血而見新血。凡產(chǎn)后、經(jīng)期、跌打、癰腫，一切瘀血皆破；凡吐衄、崩漏、刀傷、 箭傷，一切新血皆止”?，F(xiàn)代藥理研究表明，三七具有止血、抗血栓、促進(jìn)造血、抗心肌缺血、 擴(kuò)張血管和抗炎作用，同時(shí)具有顯著的鎮(zhèn)痛作用。白芍具有養(yǎng)血柔肝，緩中止痛，斂陰收汗 之功效。《本經(jīng)》記載白芍能“主邪氣腹痛，除血痹，破堅(jiān)積，治寒熱疝瘕，止痛，利小便，益 氣?！薄秳e錄》記載白芍能“通順血脈，緩中，散惡血，逐賊血，去水氣，利膀胱、大小腸，消癰 腫，(治)時(shí)行寒熱，中惡腹痛，腰痛。”現(xiàn)代藥理研究表明，白芍具有1、鎮(zhèn)痛作用，能抑制小 鼠扭體、嘶叫、熱板反應(yīng)，對嗎啡抑制扭體反應(yīng)有協(xié)同作用，并能對抗戊四唑所致驚厥；2、解 痙作用對腸管和胃運(yùn)動(dòng)有抑制作用，顯著對抗催產(chǎn)素引起的子宮收縮；3、對心血管系統(tǒng)的 作用擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降低血壓(d-兒茶精和沒食子酸乙酯有抗血栓和抗血小板聚集作用)。 白芍和赤芍作用大抵相同，但白芍長于消腫止痛，赤芍則長于活血化瘀。根據(jù)疾病癥狀不 同，可以選擇使用白芍或赤芍。本發(fā)明將三七的“活血化瘀”與白芍的“行氣止痛”相結(jié)合， 使氣行，脈通，從而達(dá)到標(biāo)本兼治的作用。本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它由三七1 99份與白芍 (或赤芍)99 1份制作而成。本藥物組合可以采用單獨(dú)提取或合并提取的方法，具體講(1)單獨(dú)取三七和白芍，分別加4 20倍量水或醇，提取1 5次，提取時(shí)間為0. 5 3. 0小時(shí)，如采用滲濾或 溫浸的方式，提取時(shí)間可以適當(dāng)延長到72小時(shí)；⑵取三七和白芍，加4 20倍量水或醇， 提取1 5次，提取時(shí)間為0. 5 3. 0小時(shí)，如采用滲濾或溫浸的方式，提取時(shí)間可以適當(dāng) 延長到72小時(shí)。本藥物組合的精致方法主要有水沉、醇沉、絮凝沉淀法、大孔吸附樹脂分離、聚酰 胺樹脂分離等其它可以在工業(yè)上可實(shí)現(xiàn)的精致方法。值得指出的是，精致對本藥物組合而 言并不是必須的，根據(jù)所選擇劑型的不同和制備目的的不同，可以選擇性的采用不同的精 致方法。本申請人進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，證明本發(fā)明藥物的有效性。(1)對大鼠大腦中動(dòng)脈局灶性腦缺血的影響取體重130 150g的健康雄性SD大鼠40只，按體重隨機(jī)分為4組，即空白對照 組、本發(fā)明組、三七組和白芍組，每組10只。提取后灌胃給藥，每天給藥3次，連續(xù)給藥7 天。空白對照組給等體積生理鹽水。各組大鼠于第6天給藥Ih后，腹腔注射10%水合氯 醛(350mg/kg)麻醉。按Tamura等方法右側(cè)臥位固定，在眼眥和外耳道中線處做一弧形切 口，長約1.5cm，夾斷顳肌并切除，用咬骨鉗咬去顴弓，暴露鱗狀骨大部分，然后在顴弓和鱗 狀骨前聯(lián)合的下方約2mm處用牙科鉆鉆孔，開一約2mm直徑小顱窗，暴露大腦中動(dòng)脈。將吸 有50%三氯化鐵溶液(用lmol/L鹽酸配制)10μ1滴在小片濾紙上，敷在大鼠該段大腦中 動(dòng)脈處，放置30min后去掉濾紙，用生理鹽水沖洗局部組織，逐層縫合，常規(guī)皮膚消毒后回 籠飼養(yǎng)。手術(shù)過程室溫控制在23 25°C。術(shù)后第二日(造模后23h)繼續(xù)給藥1次。取按 照上述方法給藥并造模各組大鼠，于術(shù)后他和24h進(jìn)行神經(jīng)癥狀的行為評分。方法如下 ①提鼠尾觀察前肢屈曲情況，如雙前肢對稱伸向地面，計(jì)為0分，如手術(shù)的對側(cè)前肢出現(xiàn)腕 屈、肘屈曲、肩內(nèi)旋或既有腕肘屈曲又有肩內(nèi)旋者，分別計(jì)為1、2、3、4分。②將動(dòng)物置于平 地上，分別推雙肩向?qū)?cè)移動(dòng)，檢查阻力，如雙側(cè)阻力對等且有力，計(jì)為0分，如向手術(shù)的對 側(cè)推動(dòng)時(shí)阻力下降者，根據(jù)下降程度不同分為輕、中、重三度，分別計(jì)為1、2、3分。③將動(dòng)物 雙前肢置一金屬網(wǎng)上，觀察雙前肢肌張力。雙前肢肌張力對等且有力者計(jì)為0分，同樣根據(jù) 手術(shù)對側(cè)肢張力下降程度不同計(jì)為1、2、3分。④動(dòng)物有不停向一側(cè)轉(zhuǎn)圈者，計(jì)為1分，根據(jù) 評分標(biāo)準(zhǔn)，滿分為11分，分?jǐn)?shù)越高，動(dòng)物行為障礙越嚴(yán)重。結(jié)果顯示(見表1)，按照行為學(xué)評分標(biāo)準(zhǔn)，各組大鼠在造模后Mu24h出現(xiàn)不同程 度的神經(jīng)體征。與空白組比較，各給藥組均可不同程度地降低大腦中動(dòng)脈栓塞致腦缺血大 鼠的行為評分，但是本發(fā)明組作用遠(yuǎn)高于三七組和白芍組，差異具有顯著性。表1藥物對大腦中動(dòng)脈栓塞大鼠神經(jīng)體征的影響(χ士s，η = 10)
組別
劑量 Cg/kg)
行為學(xué)評分
6h
24h
空白 本發(fā)明 三七 白芍
5 5
4.00 + 0.37 1.90 士 0.23 2.70±0.71 3.30±0.83
3·70±0·39 1.40±0.57"##aa 2·10±0.48" 2.80±0.92*
注與模型組比較:*p< 0.05廣ρ <0.01，與三七組比較:#p<0. 05,##p<0. 01,
與白芍組比較:a ρ < 0. 05，aa ρ < 0. 01。(2)對腦梗塞范圍的影響取按上述方法給藥、造模并進(jìn)行術(shù)后24h行為評分的4組大鼠，每組10只，分別 斷頭處死，迅速取出全腦，除去嗅球、小腦和低位腦干，左、右腦分開，分別在0-4°C下冠狀 切3刀分4片，迅速將腦片置于TTC染色中(每5ml染液中所含4% TTC 1.5ml,lmol/L K2HPO4O. 1ml)，37°C避光溫孵30min，取出后置于10%甲醛溶液中避光保存Mh。經(jīng)染色后 非缺血區(qū)為玫瑰紅色，梗塞區(qū)為白色。將白色梗塞灶仔細(xì)挖下稱重，以梗死組織重量占總腦 重量的百分比作為腦梗死范圍，分別計(jì)算每只動(dòng)物的腦梗塞范圍，比較組間差異。左側(cè)大腦 為空白對照。結(jié)果顯示(見表2)，與空白組比較，各組藥物均可不同程度的減少大鼠大腦中動(dòng) 脈栓塞所致梗死范圍的重量百分比，但是本發(fā)明組作用強(qiáng)于三七和白芍組，差異顯著；。表2藥物對大腦中動(dòng)脈栓塞大鼠腦梗塞范圍的影響(χ士s，η = 10)
m\劑量(g/kg)腦梗塞范圍(％)
=5.35 ±1.26本發(fā)明52.23±0.37"##aa
三七53.47 ±0.47"
白芍54.42±0.56"注組間T檢驗(yàn)，與模型組比較:*p < 0. 05廣ρ < 0. 01，與三七組比較郎<0.05, ##p < 0. 01，與白芍組比較:a ρ < 0. 05，aa ρ < 0. 01。由上述藥效研究表明，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在治療心腦缺血方面有明顯的協(xié)同 作用，其藥理作用均強(qiáng)于三七和白芍，差異顯著，進(jìn)而說明本發(fā)明具有明顯的心腦血管疾病 治療作用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施實(shí)例1取三七1500g、白芍1500g，加8倍量水，合并煎煮3次，每次2小時(shí)，合并濾液，濃 縮，真空干燥，加入淀粉適量，制粒，裝入膠囊(1000粒)，即得產(chǎn)品。實(shí)施實(shí)例2取三七1000g、赤芍2000g，分別加8倍量70%乙醇，煎煮3次，每次2小時(shí)，合并提 取液，濃縮，干燥，加入淀粉和糊精適量，制粒，壓片(1000片)，即得產(chǎn)品。實(shí)施實(shí)例3取三七2000g，先加8倍量水煎煮1小時(shí)，過濾，再加入白芍lOOOg，再加水6000ml， 煎煮2次，每次2小時(shí)，合并濾液，濃縮，過濾，加入調(diào)味劑等，灌裝(1000支)，即得產(chǎn)品。實(shí)施實(shí)例4取三七2500g、白芍500g，加8倍量水煎煮2次，每次1. 5h,合并提取液，上AB_8大 孔吸附樹脂，先用水洗脫2個(gè)柱體積，再用95%乙醇洗脫3個(gè)柱體積，合并乙醇洗脫液，濃縮，干燥，加入淀粉適量，制粒，裝入膠囊(500粒)，即得產(chǎn)品。實(shí)施案例5采用本發(fā)明專利所得產(chǎn)品(實(shí)施實(shí)例1中所制備片劑)，曾臨床治療并觀察病歷 200例(其中男121例，女79例，平均年齡55. 8歲，病程2-18年)。診斷標(biāo)準(zhǔn)按1979年 全國修訂的冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)及1980年全國制訂的冠心病中醫(yī)分型標(biāo)準(zhǔn)。觀察指標(biāo) 全部試驗(yàn)患者于治療前冠狀動(dòng)脈造影、記錄血壓、心律，檢查血、尿常規(guī)、血脂、肝、腎功能及 血小板計(jì)數(shù)，做常規(guī)導(dǎo)聯(lián)心電圖和胸片，測定血小板表面活性和聚集性。治療結(jié)束后全部復(fù) 查上述項(xiàng)目。治療方法發(fā)明組(片劑)每日口服3次，每次2片；對照組按照相對應(yīng)的藥 品服藥說明給藥。每21天為一個(gè)療程，共服藥兩個(gè)療程。療效評定標(biāo)準(zhǔn)按1979年全國修 訂的冠心病心絞痛及心電圖療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。表3發(fā)明組與3個(gè)對照組冠心病療效比較
權(quán)利要求
1.一種藥物組合及其制備方法，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它是由三七1 99 份與白芍(或赤芍)99 1份制作而成。
2.如權(quán)利要求1所述的一種藥物組合及其制備方法，其特征在于按照重量組分計(jì)算， 它是由三七10 90份與白芍90 10份制作而成，或者由三七10 90份與赤芍90 10 份制作而成。
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種藥物組合及其制備方法，其特征在于該藥物組合采 用常規(guī)的提取方法，包括回流、滲漉、溫浸等，既可以是合并提取，也可以是單獨(dú)提取，還可 以采取先單獨(dú)提取后合并提取的方法；提取溶劑包括水和不同濃度的乙醇。提取后，提取液 或精制或不精制。
4.如權(quán)利要求1或2所述的一種藥物組合及其制備方法，其特征在于本發(fā)明所述的 制劑為注射劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑。注射劑包括水針和粉針等；口服制劑包 括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑等其他藥劑學(xué)上所有可以 接受的劑型。
5.如權(quán)利要求3所述的一種藥物組合及其制備方法，其特征在于提取溶劑體積是藥 材的4 20倍，提取次數(shù)為1 5次，提取時(shí)間為0. 5 3. 0小時(shí)，如采用滲濾或溫浸提取 時(shí)間可以適當(dāng)延長到72小時(shí)；精制方法包括溶劑萃取、水沉、醇沉、膜過濾、大孔吸附樹脂 分離、聚酰胺樹脂分離等其它在工業(yè)上可以使用的精制方法的一種或幾種聯(lián)合使用。
6.如權(quán)利要求1所述的一種藥物組合及其制備方法，其特征在于該藥物組合主要用 于治療冠心病、心絞痛、心律不齊、腦缺血、心肌缺血等心腦血管類疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以三七和白芍(或赤芍)為組方而成的藥物組合，制備成口服制劑或注射制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑，該藥物組合具有活血化瘀、益氣止痛的作用，主要用于治療冠心病、心絞痛、腦缺血等心腦血管疾病。
文檔編號A61P9/06GK102125607SQ201010034358
公開日2011年7月20日 申請日期2010年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月20日
發(fā)明者劉安 申請人:中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所