專利名稱：一種注射用伏立康唑磷酸酯及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽及其制備方法。
背景技術：
伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應癥如下治療侵襲性曲霉病。治療 對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)。治療由足放線病菌屬 和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生 命的感染。伏立康唑磷酸酯伏立康唑的前體藥物，在體內能迅速水解為伏立康唑而起效。由 于伏立康唑水溶性極小，為了增溶注射用伏立康唑采用羥丙基P _環(huán)糊精包裹的方法，然 而這樣增加了副反應的發(fā)生率。羥丙基e-環(huán)糊精是近年來出現(xiàn)的一種新型輔料，由于該 輔料對多種難溶性藥物都有較好的增溶作用，因而國內對這種輔料的使用有快速增加的趨 勢。但到目前為止我們對它的安全性了解并不深入。文獻報道該輔料有一定的溶血性、腎 毒性和致癌性，而且還可能存在更嚴重的毒副作用尚不為我們所知，因而其使用更宜慎重。 國外僅有少數(shù)幾個特殊適應癥的上市制劑(如治療重癥感染、腫瘤的藥物)使用了羥丙基 e-環(huán)糊精，說明國外對它的安全性也沒有足夠的把握。在這種情況下，應對該種輔料進行 繼續(xù)深入的研究和觀察，進一步暴露其可能存在的毒副作用，而不應作為一種常規(guī)的輔料 廣泛應用于注射劑中。靜脈注射羥丙基P-環(huán)糊精的不良反應主要集中表現(xiàn)為腎毒性和溶 血性，主要與該輔料的已知雜質e-環(huán)糊精有關，此雜質首先引起腎小管遠端空泡樣病變， 隨后在表皮細胞內出現(xiàn)巨大的溶酶體和明顯的針狀結晶體，現(xiàn)推測該結晶體很有可能是環(huán) 糊精與膽固醇或脂蛋白的復合物。進而出現(xiàn)細胞器的顯著性變化，諸如線粒體腫脹變形、高 爾基體和滑面內質網(wǎng)基底部的細胞出現(xiàn)細胞間緊密連接不可逆的斷裂，這種結果直接導致
腎功能的減退甚至喪失。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽及其制備方法。
本發(fā)明的注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽不需要加入羥丙基P-環(huán)糊精進行 包裹增溶，這樣就避免的注射用伏立康唑由于加入羥丙基e-環(huán)糊精出現(xiàn)的副反應。
伏立康唑磷酸酯的結構式如下所示
更詳細的來說本發(fā)明的伏立康唑磷酸酯的藥用鹽包括其二鈉鹽、二鉀鹽或氨基酸 鹽以及它們的水合物。 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案為 —種注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽，所述注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽 含有伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽和可藥用的輔料，所述藥用輔料選自賦形劑、pH調節(jié)劑。
上述注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽，可不加或加入賦形劑，如加入賦形劑，所 述賦形劑為甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖中的任意一種，所述pH調劑劑為有機酸、無機酸或酸 性緩沖鹽體系，如鹽酸、硫酸、乳酸、檸檬酸、氨基酸、醋酸、蘋果酸、馬來酸、檸檬酸_檸檬酸 鈉緩沖液、醋酸_醋酸鈉緩沖體系；或為有機堿、無機堿或堿性緩沖鹽體系，如氫氧化鈉、碳 酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、堿性氨基酸等的一種或幾種。
上述注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽如加入賦形劑，所述賦形劑的用量為注射 用伏立康唑磷酸酯的0. 01-5倍，所述pH調節(jié)劑用量為將凍干前的伏立康唑磷酸酯溶液調 節(jié)pH為6-11。 —種注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽的制備方法，其制備過程為把活性成分 伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽溶于注射用水中加或不加附型劑，用pH調節(jié)劑調pH為6. 0-11， 攪拌使溶解清，再經藥用炭吸附熱源，過濾，分裝于凍干西林瓶中經冷凍干燥制備而成。
本發(fā)明的制備方法包括以下幾步在配液容器中加入5% _98%的注射用水，加入 準確處方量90% -110%的伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽，攪拌下，加或不加賦形劑，慢慢滴 加pH值調節(jié)劑，調pH為6.0-11，補加水至全量，然后加入0.01%-1.0% (W/V)的藥用炭， 攪拌15-60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22ym的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間 體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品經冷凍干燥，控制水分O. 1% -8%， 壓塞，軋蓋。 本發(fā)明所提供的注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽及其制備方法具有下述優(yōu) 勢 (1)本發(fā)明所提供的注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽對光、熱、氧、水等性能穩(wěn) 定，無污染，應用范圍廣，并便于操作、運輸和貯藏。 (2)本發(fā)明所提供的注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽，產品外觀飽滿，沒有塌 陷、空洞等不良現(xiàn)象； (3)本發(fā)明所提供的注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽簡單易行，易于大規(guī)模工 業(yè)生產，得到了質量高，外觀好的凍干產品。 本發(fā)明制備方法所制備的制劑無血管剌激性、無溶血性
具體實施例方式實施例1 :注射用伏立康唑磷酸酯的制備
處方伏立康唑磷酸酯 200g
注射用水 2000ml _ 制成1000瓶 在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入準確處方量的伏立康唑磷酸酯，攪拌 使溶解，慢慢加入氫氧化鈉，調pH為8.0，補加水至全量，然后加入0.05%% (W/V)的藥用 炭，攪拌60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22ym的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中 間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22 m 的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，樣品 在-4(TC預凍4小時，抽真空，保持真空度10-30Pa緩慢升溫至-2(TC，保持12小時；再緩慢 升溫至20°C ，保持4小時，控制水分2% ，壓塞，軋蓋。
實施例2 :注射用伏立康唑磷酸酯二鈉的制備
處方伏立康唑磷酸酯二鈉 200g
注射用水 2000ml _ 制成1000瓶 在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入準確處方量的伏立康唑磷酸酯二鈉， 攪拌使溶解，慢慢加入醋酸，調pH為8.5，補加水至全量，然后加入0.05XX (W/V)的藥用 炭，攪拌60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22ym的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中 間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22 m 的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，樣品 在-45t:預凍4小時，抽真空，保持真空度10-30Pa緩慢升溫至-2(TC，保持12小時；再緩慢 升溫至20°C ，保持4小時，控制水分1 % ，壓塞，軋蓋。
實施例3 :注射用伏立康唑磷酸酯的制備
處方伏立康唑磷酸酯 200g
甘露醇 2g 注射用水 2500ml _ 制成1000瓶 在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入準確處方量的伏立康唑磷酸酯，甘露 醇2g，攪拌下，慢慢加入碳酸氫鈉，調pH為7. 8，補加水至全量，然后加入0. 05% % (W/V)的 藥用炭，攪拌60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22 m的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定 中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22ym 的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，樣品 在-4(TC預凍4小時，抽真空，保持真空度10-30Pa 慢升溫至_201:，保持12小時；再緩慢 升溫至20°C ，保持4小時，控制水分3% ，壓塞，軋蓋。
實施例4 :注射用伏立康唑磷酸酯的制備
處方伏立康唑磷酸酯 150g
甘露醇 200g 注射用水 2500ml _ 制成1000瓶 在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入準確處方量的伏立康唑磷酸酯，甘露 醇200g，攪拌下，慢慢加入碳酸氫鈉，調pH為7. 8，補加水至全量，然后加入0. 05 % % (W/ V)的藥用炭，攪拌60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22 m的微孔濾膜精濾至澄明度合 格；測定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品砂濾棒粗濾脫炭，并用 0. 22 m的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶 中，樣品在-40°C預凍4小時，抽真空，保持真空度10-30Pa緩慢升溫至-20°C ，保持12小時； 再緩慢升溫至20°C ，保持4小時，控制水分3% ，壓塞，軋蓋。
實施例5 :注射用伏立康唑磷酸酯二鉀的制備
處方伏立康唑磷酸酯二鉀 200g
注射用水 2000ml _ 制成1000瓶 在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入準確處方量的伏立康唑磷酸酯二鉀， 攪拌使溶解，慢慢加入枸櫞酸，調pH為8. 5，補加水至全量，然后加入0. 05% % (W/V)的藥 用炭，攪拌60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22 m的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中 間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22 m 的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，樣品 在-45t:預凍4小時，抽真空，保持真空度10-30Pa緩慢升溫至-2(TC，保持12小時；再緩慢 升溫至20°C ，保持4小時，控制水分1 % ，壓塞，軋蓋。
實施例6 :注射用伏立康唑磷酸酯二鉀的制備
處方伏立康唑磷酸酯精氨酸鹽 300g
注射用水 2000ml _ 制成1000瓶 在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入準確處方量的伏立康唑磷酸酯精氨 酸鹽，攪拌使溶解，慢慢加入枸櫞酸=枸櫞酸鈉緩沖溶液，調pH為8. O，補加水至全量，然 后加入0. 05% % (W/V)的藥用炭，攪拌60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22 m的微孔濾 膜精濾至澄明度合格；測定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品砂 濾棒粗濾脫炭，并用0. 22ym的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間體含量合格后，定 裝量并分裝于西林瓶中，樣品在_551:預凍4小時，抽真空，保持真空度10-30Pa緩慢升溫 至-2(TC，保持12小時；再緩慢升溫至2(TC，保持4小時，控制水分1%，壓塞，軋蓋。
實施例7 :注射用伏立康唑磷酸酯二鈉的制備
處方伏立康唑磷酸酯二鈉 200g
6
右旋糖酐 100g 注射用水 2000ml _ 制成1000瓶 在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入準確處方量的伏立康唑磷酸酯二鈉， 右旋糖酐，攪拌使溶解，慢慢加入鹽酸，調pH為8. 5，補加水至全量，然后加入0. 05% % (W/ V)的藥用炭，攪拌60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0. 22ym的微孔濾膜精濾至澄明度合 格；測定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品砂濾棒粗濾脫炭，并用 0. 22 m的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶 中，樣品在-55°C預凍4小時，抽真空，保持真空度10-30Pa緩慢升溫至-20°C ，保持12小時； 再緩慢升溫至20°C ，保持4小時，控制水分1 % ，壓塞，軋蓋。
實施例8 :注射用伏立康唑磷酸酯溶血性試驗
方法和結果 自兔心臟取血約15ml，放入潔凈燒杯中，用玻璃棒攪拌去處纖維蛋白原使成脫纖 血液，然后將血移入10ml離心管中，加入生理鹽水適量，輕輕混勻后，以2500轉/分離心5 分鐘，除去上層液體，如此反復，直至上層液體無色透明，最后將所得紅細胞按其體積以滅 菌生理鹽水稀釋成2%混懸液供試驗用。 取潔凈玻璃管7支，按表1配比量依次加入2%紅細胞懸液和生理鹽水，混勻后于 37t:恒溫水中放置半小時，然后按表1加入不同量的受試藥液(第6管不加供試品作為空 白對照管，第7管仍加供試品，并用蒸餾水代替生理鹽水作為陽性對照管)，搖勻后，置37°C 水浴中。開始每隔15分鐘觀察一次，1小時后，每隔一小時觀察一次，連續(xù)觀察4小時。2 小時每第3管不產生溶血作用的藥物認為科可供注射用。結果見表l。凝血、凝集的判斷標 準見表2。 表1注射用伏立康唑磷酸酯的體外溶血試驗
試管號_^_^_^_^_^_6 7
2。/o紅細胞懸液(mi) 2.5 ntb n n n 2.5
生理鹽水(ral) 2.4 2.3 2. 2 2. 1 2.0 2.5 蒸餾水2.5
注射用伏立康峻磷酸酯
的滅菌注射用水0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 / /
結果------ + 注"_ "表示4小時內無溶血現(xiàn)象；"+ "表示15分鐘即完全溶血。
表2紅細胞溶血、凝集的判斷標準完全溶血 溶液澄明，紅色，管底無細胞殘留
部分溶血 溶液澄明，紅色或棕色，底部有少量紅細胞殘留
無溶血 紅細胞全部下沉，上層液體無色透明
凝集 溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀，經振搖后不能M。 結論注射用注射用伏立康唑磷酸酯體外對家兔紅細胞無溶血及致凝集作用。
實施例9 :注射用伏立康唑磷酸酯過敏性試驗
方法和結果 取豚鼠18只，隨機分為生理鹽水對照組、4%新鮮蛋清生理鹽水陽性對照組和注 射用伏立康唑磷酸酯滅菌注射用水組，每組6只。各組豚鼠隔日腹腔注射所試溶液O. 5ml， 連續(xù)3次。然后每組各取3只豚鼠分別置于首次給藥后的第14天和21天后腳掌外側靜脈 或前肢頭靜脈注射lml所試溶液攻擊。觀察給藥后30分鐘內豚鼠的反應，并按表3所列反 應分級。試驗結果見表4。 試驗結果顯示豚鼠于第14天以注射用伏立康唑磷酸酯滅菌注射用水溶液攻擊
后，2只豚鼠出現(xiàn)輕微的顫抖反應，其中1只豚鼠出現(xiàn)嘔吐反應，另外1只豚鼠無明顯反應；
第14天以滅菌生理鹽水攻擊后豚鼠均無明顯反應。第21天以注射用伏立康唑磷酸酯滅菌
注射用水溶液和滅菌生理鹽水攻擊后豚鼠均出現(xiàn)輕微的顫抖反應。第14、21天以蛋清生理
鹽水攻擊后，豚鼠均出現(xiàn)呼吸困難、痙攣、抽搐，最后死亡。 表3豚鼠過敏反應級數(shù)
反應級數(shù) 反應癥狀
0 無明顯反應
1 只有輕微抓鼻、顫抖或豎毛
2 有幾次咳嗽，有抓鼻、顫抖或豎毛
3 多次或連續(xù)咳嗽，伴游呼吸困難或痙攣、抽搐等
4 痙攣、抽搐、大小便失禁、休克、死亡 注反應級數(shù)^ 2時過敏試驗不及格，反應級數(shù)< 2時過敏反應合格。 表4注射用伏立康唑磷酸酯的過敏性試驗結果組別
攻擊時間(天)
動物數(shù)
反應級數(shù)
生理鹽水對照組 14
21
蛋清生理鹽水組 14
21
注射用伏立康唑磷酸酯14
21
3 3 3 3 3 3
1 4 4 1 1
1 4 4
0
1 結論注射用伏立康唑磷酸酯對豚鼠的全身過敏性試驗合格。
實施例10注射用伏立康唑磷酸酯血管剌激性試驗
方法和結果 取健康無傷家兔3只，按無菌操作方法每只家兔一側耳緣靜脈注射注射用伏立康 唑磷酸酯滅菌注射用水溶液，另一側耳緣靜脈注射等體積的滅菌生理鹽水作為對照，給藥 體積為2ml/kg(相當于臨床給藥劑量)，靜脈推注速度為1ml/分鐘，連續(xù)3天，每天1次。 給藥期間每次給藥前觀察耳緣靜脈及周圍組織有無靜脈淤血、出血、水腫和壞死等現(xiàn)象，然 后頸動脈放血處死家兔，從耳根部剪下兔耳，用10%福爾馬林固定，進行病理切片檢查，觀 察耳緣靜脈內皮細胞是否變性及壞死、管腔內有無充血或血栓形成、管壁及周圍組織有無 炎細胞浸潤等變化。 結果顯示兔耳緣靜脈連續(xù)3天靜脈注射用伏立康唑磷酸酯滅菌注射用水溶液和 滅菌生理鹽水后，給藥期間和末次給藥24小時后，肉眼觀察兔耳緣及周圍組織除注射部位 有輕度出血外，其它部位未見明顯病理改變。 結論注射用伏立康唑磷酸酯連續(xù)3天靜脈注射對家兔耳緣靜脈無明顯的剌激作 用。
9
權利要求
一種注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽，其特征在于由伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽和可藥用輔料組成，所述藥用輔料選自賦形劑、pH調節(jié)劑。
2. 根據(jù)權利要求1所述注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽，其特征在于藥用鹽為伏立 康唑磷酸酯二鈉鹽、伏立康唑磷酸酯二鉀鹽、伏立康唑磷酸酯氨基酸鹽。
3. 根據(jù)權利要求1所述注射用伏立康唑磷酸酯或其藥用鹽的制備方法，其特征在于在配液容器中加入5% 98%的注射用水，加入準確處方量90% 110%的伏立康唑磷酸 酯或其藥用鹽，加或不加賦形劑，攪拌下慢慢滴加pH值調節(jié)劑，調pH為6 ll，補加水至 全量，然后加入0.01% 1.0% (W/V)的藥用炭，攪拌15 60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用 0. 22 ii m的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶 中，加半塞，樣品經冷凍干燥，控制水分O. 1% _8%，壓塞，軋蓋。
全文摘要
本發(fā)明提供一種注射用伏立康唑磷酸酯及其藥用鹽和它們的制備方法，該制備方法包括以下幾步在配液容器中加入5％-98％的注射用水，加入準確處方量90％-110％的伏立康唑磷酸酯及其藥用鹽，攪拌下，慢慢滴加pH值調節(jié)劑，調pH為6.0-11，補加水至全量，然后加入0.01％-1.0％(W/V)的藥用炭，攪拌15-60分鐘，砂濾棒粗濾脫炭，并用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明度合格；測定中間體含量合格后，定裝量并分裝于西林瓶中，加半塞，樣品經冷凍干燥，控制水分0.1％-8％，壓塞，軋蓋。
文檔編號A61K31/506GK101744778SQ201010104180
公開日2010年6月23日 申請日期2010年2月1日 優(yōu)先權日2010年2月1日
發(fā)明者楊成 申請人:陜西合成藥業(yè)有限公司