專利名稱：一種自組裝前體脂質體軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種尼莫地平自組裝前體脂質體軟膠囊及其
制備方法。
背景技術：
脂質體具有生物相容性好、改善難溶性藥物吸收、緩釋長效等獨特優(yōu)點。目前脂質 體主要以靜脈注射形式給藥，在胃腸道中，脂質體會遭遇胃酸及胃腸道酶的降解、在不同PH 條件引起聚集成團以及發(fā)生粒徑增長或藥物降解等問題，因而難以口服給藥。前體脂質體 在一定程度上可以解決脂質體分散液直接存放不穩(wěn)定和口服脂質體胃腸道降解等問題，然 而在前體脂質體形成脂質體的過程中，存在水合速度慢，局部溶解不完全，分散不均勻等缺 點，從而導致藥物包封率低，粒徑差異大，質量不易控制等問題。 自主裝藥物傳遞系統(tǒng)是由有一定表面活性的藥物或前藥在水溶液中自組裝形成 膠束、囊泡或立方相等高度分散的聚集體。當藥物，磷脂，聚乙二醇修飾劑及分散介質按一 定比例組合時，在水合過程中不必采用勻化技術或機械，即可快速自組裝形成粒子均勻、包 封率高的含藥脂質體。該技術工藝簡單易行，制備的脂質體既能解決傳統(tǒng)脂質體貯存易泄 漏，穩(wěn)定性差、包封率低等缺點，又能避免前體脂質體制備中有機溶媒的去除過程，且能改 善水合形成脂質體的質量。但自組裝前體脂質體為液體形式，直接口服的口感差、劑量不宜 控制，儲存攜帶也不方便。 CN101002771A公開了一種含喜樹堿類藥物的自組裝前體脂質體及其制備方法， CN1823735A公開了一種含有難溶性藥物的自組裝前體脂質體及其制備方法，前體脂質體 在水合之后形成的脂質體粒徑為500 600nm左右，包封率為90%以上。這二種自組裝前 體脂質體均用于靜脈注射，不能口服給藥，且其中均使用丙二醇、乙醇等有機溶劑作分散介 質，長期應用可能存在安全隱患。 國外專利US20020039595A1公開了一種口服應用的脂質體傳遞系統(tǒng)，系將液體型 脂質體直接灌入軟膠囊或硬膠囊中，這種普通脂質體直接裝入膠囊中占據(jù)的體積相對較大， 在生產(chǎn)和使用中均很不方便，且普通脂質體制劑中往往殘留有機溶媒，對膠囊殼有一定破壞 作用。另外，直接灌裝入膠囊中的脂質體在儲存中仍然難以避免粒徑增長或泄漏等問題。
尼莫地平(Nimodipine， NIM)，為第二代1， 4 二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，因其對腦 血管有較強的擴張作用、能選擇性地增加腦血流量，臨床上多用于防治缺血性心腦血管疾 病。尼莫地平幾乎不溶于水，在胃腸道吸收較差，注射途徑與口服給藥相比能明顯改善其生 物利用度，但尼莫地平注射液對光敏感，穩(wěn)定性較差，臨床應用時需要輔助口服用藥。另外， 由于該藥難溶于水，靜脈注射須添加大量乙醇等有機溶媒作溶劑，對患者的血管易造成剌 激，且有藥物析出的可能，給臨床應用帶來很大不便。

發(fā)明內容
本發(fā)明公開了一種自組裝前體脂質體制劑，將自組裝前體脂質體灌入軟膠囊后，
3自組裝前體脂質體被囊殼完全包裹，不僅能隔絕氧氣、水分等作用，還可以掩蓋不良味道， 方便口服給藥。軟膠囊在胃液中崩解后，能快速水合自組裝形成高包封率、粒徑均勻的脂質 體。 本發(fā)明的技術方案如下將由藥物、磷脂、分散介質和聚乙二醇修飾劑組成的自組 裝前體脂質體藥液用軟膠囊包裹。
當藥物是尼莫地平時，以藥液總重量計，各組分所占的重量百分比優(yōu)選為1%
5%尼莫地平，1% 45%磷脂，30% 70%分散介質，5% 35%聚乙二醇修飾劑。 以上各組分所占的重量百分比更優(yōu)選為1% 3%尼莫地平，20% 45%磷脂，
40% 50%分散介質，10% 35%聚乙二醇修飾劑。 上述磷脂優(yōu)選大豆、蛋黃、腦或脊髓中的天然磷脂。 分散介質優(yōu)選聚乙二醇和/或甘油。其中聚乙二醇更優(yōu)選PEG400、 PEG600或 PEG800。
所屬聚乙二醇修飾劑為聚乙二醇與下述物質的修飾物吐溫、泊洛沙姆、芐澤、賣
澤、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油或磷脂。 上述自組裝前體脂質體藥液中進一步含有0. 5 5%穩(wěn)定劑。 穩(wěn)定劑優(yōu)選自膽固醇、油酸、聚維酮、乳酸乙酯、苯甲酸芐酯、維生素E、叔丁基對羥 基茴香醚、二丁基對甲酚、苯酚、枸櫞酸、膽酸、去氧膽酸中的一種或多種。 本發(fā)明的自組裝前體脂質體制劑的制備方法，包括以下步驟取藥物和輔料置于 容器中，使其混合、分散，得澄明液體，即得到含有尼莫地平的自組裝前體脂質體，再將尼莫 地平自組裝前體脂質體定量灌裝入軟膠囊中。 本發(fā)明的自組裝前體脂質體軟膠囊在適量的水合介質中崩解、分散、水合、稀釋而 形成的脂質體制劑，平均粒徑< 600nm，包封率〉80%。且在人工胃液中水合形成的脂質體 與在水中水合形成的脂質體形態(tài)相差無幾，穩(wěn)定性相當，包封率沒有明顯差異。在灌入軟膠 囊后，囊殼對脂質體的形成也無明顯影響。 本發(fā)明突破了現(xiàn)有脂質體制備技術的常規(guī)理念，采用一種新型前體脂質體法，將 藥物(本發(fā)明優(yōu)選尼莫地平)直接分散或溶解在含有磷脂、聚乙二醇修飾劑的分散介質 (也可含有分散劑和/或穩(wěn)定劑)中，制成液體型自組裝含藥前體脂質體。與已有文獻中出 現(xiàn)的自組裝前體脂質體不同的是，本發(fā)明通過用軟膠囊包裹，可以用于制備口服制劑，避免 了乙醇等有機溶劑的安全隱患，提高了順應性，且貯存中以無水狀態(tài)存在，有效解決傳統(tǒng)脂 質體存在的生產(chǎn)工藝復雜、穩(wěn)定性差及質量不易控制等瓶頸問題。 本發(fā)明中，當將該液體前體脂質體用適宜水合介質稀釋時，不必采用勻化技術或 機械(如超聲技術、勻質機等)，可快速(在60秒內)自組裝成高包封率(包封率可達80% 以上)、粒徑均勻(平均粒徑可達200 800nm)的納米級含藥脂質體制劑，工藝簡單、成本 低，可規(guī)?；?、高效率生產(chǎn)，且產(chǎn)品質量穩(wěn)定。 本發(fā)明中采用軟膠囊包封脂質體使其在胃腸道穩(wěn)定輸送，為智能藥物載體口服劑 型的設計提供了新的思路。由于自組裝前體脂質體直接口服的口感差、順應性小，考慮將其 灌入軟膠囊后被囊殼完全包裹，不僅能隔絕氧氣、水分等作用，還可以掩蓋不良味道，方便 口服給藥。因此，在設計口服自組裝前體脂質體時，利用自組裝前體脂質體中常用的分散介 質如聚乙二醇、甘油等同時又可作為軟膠囊溶媒的性質，將液體型自組裝前體脂質體直接灌入軟膠囊，可提高貯存的穩(wěn)定性，避免胃酸及胃腸道酶的直接破壞。另外，可以解決靜脈注射給藥順應性小、給藥時間長等問題。軟膠囊在胃液中崩解后，能快速水合自組裝形成高包封率、粒徑均勻的脂質體。 脂質體在胃腸道中一旦形成，作為分散介質的聚乙二醇有一定粘度和表面活性作用，可降低脂質體與胃腸道黏液之間的表面張力，促進藥物進入胃腸黏膜，從而提高生物利用度和治療效果。 與現(xiàn)有專利文獻不同的是，本發(fā)明中囊殼包裹的脂質體不是普通脂質體，而是自組裝前體脂質體，當軟膠囊進入胃腸液崩解后才形成脂質體，這樣不僅能避免普通脂質體存放過程出現(xiàn)的泄漏和粒徑增長等穩(wěn)定性問題，又能提高脂質體口服的口感和順應性。
將自組裝前體脂質體制劑裝入軟膠囊中起到定量和固體化作用，可提高制劑的穩(wěn)定性，避免光和氧氣的影響，改善藥物的生物利用度。本發(fā)明將尼莫地平制成自組裝前體脂質體后灌入軟膠囊口服給藥，充分發(fā)揮了脂質體劑型的優(yōu)點，大大提高尼莫地平的口服生物利用度。 一方面避免了傳統(tǒng)脂質體直接口服的胃腸道分解作用，提高口服給藥的順應性，另 一方面提供了簡便可行的脂質體制備技術和貯存方法。 尼莫地平自組裝前體脂質體軟膠囊在水合介質中崩解、水合后形成的脂質體質量穩(wěn)定可控，能完全滿足臨床給藥的需要。
根據(jù)本發(fā)明制得的成品理化特征
成品性狀內容物為黃色澄清透明溶液 水合分散性在60秒內自組裝形成半透明帶藍色乳光的脂質體溶液。 粒徑分布粒徑分布圖見圖1、2，平均粒徑范圍為468. 2-514. 9nm。 形態(tài)學考察本品在人工胃液中崩解水合后，在透射電鏡下觀察，(結果見圖3、4) 包封率測定 脂質體中藥物含量測定方法采用紫外分光光度法，配置梯度濃度標準溶液，在354nm處測定各溶液的吸收值A，以濃度C對吸收值A進行線性回歸，得標準曲線方程Y =74. 724X+0. 369 (R2 = 0. 9994)。 包封率測定方法稱取葡聚糖凝膠G-505g左右，加蒸餾水100mL浸泡過夜，使其充分溶脹。吸去上層水，玻璃棒輕輕攪拌，小心傾倒于15mmlDX20cm的玻璃柱中，柱床高約20cm，雙蒸水洗柱使柱床平衡后備用。 取自組裝后形成的脂質體混懸液，經(jīng)G-50葡聚糖凝膠柱層析，以雙蒸水為洗脫液，分離脂質體和游離藥物，收集脂質體流出液(帶藍色乳光部分)，以乙醇破乳并定容至刻度，為I液；另取相同體積脂質體溶液，直接以乙醇破乳并定容至刻度，為II液。分別在354nm處測定各自的吸光度，根據(jù)含量測定方法確定藥物含量I、 In，則
包封率EE % = (I/In) X 100 % 試驗結果本發(fā)明所述尼莫地平自組裝前體脂質體經(jīng)自組裝形成脂質體的包封率為81. 77%。


圖1為實施例1尼莫地平自組裝前體脂質體軟膠囊在人工胃液中崩解水合后自組裝形成脂質體的粒徑分布圖，平均粒徑為468. 2nm。
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圖2為實施例1尼莫地平自組裝前體脂質體軟膠囊在純水中崩解水合后自組裝形成脂質體的粒徑分布圖，平均粒徑為447. 8nm。 圖3為實施例1尼莫地平自組裝前體脂質體軟膠囊在人工胃液中崩解水合后自組裝形成脂質體的透射電鏡照片(6萬倍)。 圖4為實施例1尼莫地平自組裝前體脂質體軟膠囊在純水中崩解水合后自組裝形成脂質體的透射電鏡照片(6萬倍)。
具體實施例方式
實施例1 處方組成如下尼莫地平 8g 蛋磷脂 200g 聚乙二醇400 220g 泊洛沙姆188(商品名F-68) 80g 膽固醇 16g 共制成1000粒軟膠囊，在人工胃液和水中崩解水合后形成的脂質體的平均粒徑分別為468. 2nm，447. 8nm ;包封率為81. 77% 制備工藝將處方量藥物、磷脂、PEG于西林瓶中，加入適量無水乙醇，超聲使溶解，再加入膽固醇、泊洛沙姆，超聲使溶解，即制備成自組裝前體脂質體。再定量灌裝入軟膠囊中，即成尼莫地平自組裝前體脂質體軟膠囊。 實施例2 處方組成如下尼莫地平 8g 大豆磷脂 180g 聚乙二醇400 200g 聚氧乙烯蓖麻油 80g 去氧膽酸鈉 8g 共制成1000粒軟膠囊，在人工胃液和水中崩解水合后形成的脂質體的平均粒徑分別為516. 5nm，503. 4nm ;包封率為80. 2% 制備方法同實施例l。 實施例3 處方組成如下尼莫地平 6g 氫化磷脂 100g 聚乙二醇600 200g 吐溫80 150g 去氧膽酸鈉 10g 無水乙醇 適量 共制成1000粒軟膠囊，在人工胃液和水中崩解水合后形成的脂質體的平均粒徑分別為537. 3nm，521. 8nm ;包封率為80. 43%
制備方法同實施例l。
實施例4
處方組成如下尼莫地平 10g 大豆磷脂 200g 甘油 200g 泊洛沙姆188(商品名F-68) 100g 膽固醇 20g 共制成1000粒軟膠囊，在人工胃液和水中崩解水合后形成的脂質體的平均粒徑分別為523. 4nm，513. 9nm ;包封率為81. 26%
制備方法同實施例l。
權利要求
一種自組裝前體脂質體的藥物制劑，其特征是將由藥物、磷脂、分散介質和聚乙二醇修飾劑組成的自組裝前體脂質體藥液用軟膠囊包裹。
2. 權利要求1的藥物制劑，其中當藥物是尼莫地平時，以藥液總重量計，各組分所占的重量百分比為1% 5%尼莫地平，1% 45%磷脂，30% 70%分散介質，5% 35%聚乙 二醇修飾劑。
3. 權利要求2的藥物制劑，以藥液總重量計，各組分所占的重量百分比為1% 3%尼 莫地平，20 % 45 %磷脂，40 % 50 %分散介質，10 % 35 %聚乙二醇修飾劑。
4. 權利要求2的藥物制劑，其中磷脂選自大豆、蛋黃、腦或脊髓中的天然磷脂。
5. 權利要求2的藥物制劑，其中分散介質選自聚乙二醇和/或甘油。
6. 權利要求2的藥物制劑，其中聚乙二醇修飾劑為聚乙二醇與任選的下述物質的修飾 物吐溫、泊洛沙姆、芐澤、賣澤、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油 或磷脂。
7. 權利要求1的藥物制劑，其中藥液中還含有0. 5 5%穩(wěn)定劑。
8. 權利要求7的藥物制劑，其中穩(wěn)定劑選自膽固醇、油酸、聚維酮、乳酸乙酯、苯甲酸芐 酯、維生素E、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基對甲酚、苯酚、枸櫞酸、膽酸、去氧膽酸中的一種 或多種。
9. 權利要求1的藥物制劑的制備方法，包括取藥物和輔料置于容器中，使其混合、分 散，得澄明液體，即得到含有尼莫地平的自組裝前體脂質體，再將尼莫地平自組裝前體脂質 體定量灌裝入軟膠囊中。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種尼莫地平自組裝前體脂質體軟膠囊及其制備方法。其特征是將由藥物、磷脂、分散介質和聚乙二醇修飾劑組成的自組裝前體脂質體藥液用軟膠囊包裹。本發(fā)明將自組裝前體脂質體灌入軟膠囊后，自組裝前體脂質體被囊殼完全包裹，不僅能隔絕氧氣、水分等作用，還可以掩蓋不良味道，方便口服給藥。軟膠囊在胃液中崩解后，能快速水合自組裝形成高包封率、粒徑均勻的脂質體。
文檔編號A61P9/10GK101780056SQ20101010457
公開日2010年7月21日 申請日期2010年4月29日 優(yōu)先權日2010年4月29日
發(fā)明者劉建平, 邱璐 申請人:中國藥科大學