專利名稱：：含有吡啶基氰基胍的藥物組合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及吡啶基氰基胍的藥物組合物，其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：最初發(fā)現(xiàn)吡啶基氰基胍如吡那地爾(N-1，2，2-三甲基丙基-N，-氰基_N”-(4_吡啶基)胍)是鉀通道開(kāi)放劑，并因此被開(kāi)發(fā)成為抗高血壓藥。若吡那地爾的側(cè)鏈被更長(zhǎng)的含芳基側(cè)鏈替代，則失去抗高血壓活性，但是另一方面卻發(fā)現(xiàn)該化合物口服施用時(shí)在帶有Yoshida腹水瘤的大鼠模型中具有抗腫瘤活性。具有抗增殖活性的不同類的吡啶基氰基胍公開(kāi)于例如EP660823、W098/54141、W098/54143、W098/54144、W098/54145、W000/61559禾口W000/61561、W098/54146、W02002/094813、US5696140中。該類化合物的結(jié)構(gòu)_活性關(guān)系(SAR)在C.Schou等人，BioorganicandMedicinalChemistryLetters7(24)，1997，3095-3100中進(jìn)行了討論，其中在體外試驗(yàn)了許多吡啶基氰基胍對(duì)不同的人肺癌和乳腺癌細(xì)胞系以及對(duì)正常人成纖維細(xì)胞的抗增殖效果。還用帶有人肺癌腫瘤異種移植的裸鼠對(duì)這些化合物進(jìn)行了體內(nèi)試驗(yàn)。根據(jù)SAR分析，選出了具有高的體外抗增殖活性和在裸鼠模型中具有強(qiáng)效抗腫瘤活性的特定化合物(N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍)。P-JVHjarnaa等人，CancerRes.59，1999，5751-5757中報(bào)道了化合物N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中的進(jìn)一步的試驗(yàn)結(jié)果。該化合物顯示出與作為參比的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑柔紅霉素和紫杉醇相當(dāng)?shù)捏w外效力，同時(shí)還顯示出對(duì)正常人內(nèi)皮細(xì)胞的明顯更低的抗增殖活性。在用移植了人腫瘤細(xì)胞的裸鼠進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)中，該化合物顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性，還可對(duì)抗常規(guī)抗腫瘤藥如紫杉醇有耐藥性的腫瘤細(xì)胞。雖然如以上所述的那樣，吡啶基氰基胍是前景良好的抗腫瘤藥物，具有非常值得關(guān)注的抗腫瘤活性，但是它們具有高度的親脂性，是難溶性化合物，CN01819244.O中公開(kāi)了N-(6-(4-氯苯氧基)_己基)N’-氰基N”-(4-吡啶基)-胍在水中的溶解度為0.0002mg/ml，通常只能用于口服。然而，許多癌癥患者由于其所患疾病而非常虛弱以至于口服施用藥物時(shí)在患者的依從性方面存在很大問(wèn)題。而提高難溶性化合物溶解度的一個(gè)比較通常的做法是制備成水溶性的前藥，W02003/097602,W02003/097601以及W02002/042265中公開(kāi)了吡啶基氰基胍的前藥。自從1903年S.Dentin首次從發(fā)酵液成功得到β_環(huán)糊精(β_⑶)以來(lái)，研究人員在環(huán)糊精的制備、性質(zhì)和應(yīng)用等方面取得了巨大的進(jìn)展，已被廣泛運(yùn)用于各個(gè)領(lǐng)域。環(huán)糊精及其衍生物在藥學(xué)中的應(yīng)用引起了研究人員的極大興趣。藥物環(huán)糊精包合物在提高藥物的溶解度、溶出速度、生物利用度等方面日益顯示出獨(dú)特的性能和應(yīng)用價(jià)值。美、日、中等國(guó)藥典已將⑶收載為口服輔料.
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開(kāi)了含有至少一種式(I)所示化合物與環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或/和其他具有增溶作用的表面活性劑形成的組合物，及其制備方法和應(yīng)用，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)其中與吡啶環(huán)的連接是在吡啶環(huán)的3位或4位；R1表示0-4個(gè)相同或不相同的下列取代基F、Cl、Br、N02、0H、C00H、CF3、NR3R4、0R3、COOCV4烴基、C1^4烴基或CN；X表示C4_2Q烴亞基；Y表示化學(xué)共價(jià)鍵、0、S、S(O)、S(O)2、NR3、-OC(O)_、-C(O)0-、-C(0)-、-NHC(0)-或-C(0)NH-；Q表示-C(O)OCh烴基、含有12個(gè)N原子的五元或六元芳香雜環(huán)、式(Π)所示化合物或式(III)所示化合物，式(II)所示化合物與式(III)所示化合物中的虛線表示化學(xué)鍵的連接位置，式(III)所示化合物中R1的定義與式(I)所示化合物中R1的定義相同，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(II)(III)；R2表示05個(gè)相同或不同的下列取代基F、Cl、Br、N02、0H、C00H、CF3、NR3R4、0R3、COOCV4烴基、C1^4烴基、SCV4烴基、S(0)C1^4烴基、S(0)2(V4烴基或CN；本發(fā)明中所述的R3、R4如無(wú)特殊說(shuō)明均分別表示H、Cy烴基、C(O)Cp4烴基或S(O)2C^4烴基。本發(fā)明中所述的Cy烴基表示含有14個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的飽和或不飽和的一價(jià)烴基，可以被O3個(gè)下列基團(tuán)取代:0H、F、Cl、NO2,CN、SH、NHC(O)NH2,OR3、SR3、C00H、C(0)NR3R4、NR3R4、苯基或取代苯基。其中取代苯基是指含有14個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)的苯基0H、F、Cl、N02、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、R3、COOH、C(0)NR3R4或NR3R4。本發(fā)明中所述的Cp6烴基表示含有16個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的飽和或不飽和的一價(jià)烴基，可以被O3個(gè)下列基團(tuán)取代:0H、F、Cl、NO2,CN、SH、NHC(O)NH2,OR3、SR3、C00H、C(0)NR3R4、NR3R4、苯基或取代苯基。其中取代苯基是指含有14個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)的苯基0H、F、Cl、N02、CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、R3、COOH、C(0)NR3R4或NR3R4。本發(fā)明中所述的C4_2(l烴亞基表示含有420個(gè)碳原子支鏈或直鏈的飽和或不飽和的二價(jià)烴基，可以被O6個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)取代0H、F、CUNO2,CN、SH、NHC(O)NH2、OR3、SR3、C00H、C(O)NR3R4、NR3R4、苯基或取代苯基。其中取代苯基是指含有14個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)的苯基0H、F、Cl、NO2,CN、SH、NHC(0)NH2,OR3、SR4、R3、C00H、C(0)NR3R4或NR3R4。本發(fā)明中所述的含有12個(gè)N原子的五元或六元芳香雜環(huán)表示吡咯基、吡啶基或嘧啶基，且可以被04個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)取代0H、F、CUNO2,CN、SH、NHC(O)NH2,OR3、SR3、C00H、C(0)NR3R4或NR3R4。本發(fā)明提供的式(I)所示化合物的組合物大大提高了式(I)所示化合物在水性溶液中的溶解度，為式(I)所示化合物的臨床應(yīng)用提供了更多的選擇。本發(fā)明中所述的含有至少一種式(I)所示化合物的組合物，其中的式(I)所示化合物是指式(I)所示化合物、式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽、式(I)所示化合物的溶劑化物、式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物、式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式、式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式的藥學(xué)上可接受的鹽、式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式的溶劑化物或式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。本發(fā)明中所述的式(I)所示化合物的互變異構(gòu)形式包括但不限于如式(IV)所示化合物結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(IV)其中與吡啶環(huán)的連接是在吡啶環(huán)的3位或4位；R1表示0-4個(gè)相同或不相同的下列取代基F、Cl、Br、N02、0H、C00H、CF3、NR3R4、0R3、C00CV4烴基、C1^4烴基或CN；X表示C4_2Q烴亞基；Y表示化學(xué)共價(jià)鍵、0、S、S(O)、S(O)2、NR3、-OC(O)_、-C(O)0-、-C(0)-、-NHC(0)-或-C(0)NH-；Q表示-C(O)OCh烴基、含有12個(gè)N原子的五元或六元芳香雜環(huán)、式(Π)所示化合物或式(III)所示化合物，式(II)所示化合物與式(III)所示化合物中的虛線表示化學(xué)鍵的連接位置，式(III)所示化合物中R1的定義與式(I)所示化合物中R1的定義相同，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R2表示05個(gè)相同或不同的下列取代基F、Cl、Br、N02、0H、C00H、CF3、NR3R4、0R3、COOCV4烴基、C1^4烴基、SCV4烴基、S(0)C1^4烴基、S(0)2(V4烴基或CN；本發(fā)明中所述的R3、R4如無(wú)特殊說(shuō)明分別表示H、Cy烴基、C(0)CV4烴基或S(O)2C^4烴基。本發(fā)明提供的一種組合物是由至少一種式(I)所示化合物、式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽、式(I)所示化合物的溶劑化物、式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物、式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式、式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式的藥學(xué)上可接受的鹽、式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式的溶劑化物或式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物與環(huán)糊精或/和環(huán)糊精衍生物制備的組合物。本發(fā)明提供的一種組合物是由至少一種式(I)所示化合物、式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽、式(I)所示化合物的溶劑化物、式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物、式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式、式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式的藥學(xué)上可接受的鹽、式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式的溶劑化物或式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物與具有增溶作用的表面活性劑形成的組合物。本發(fā)明提供的另一種組合物是由至少一種式(I)所示化合物、式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽、式(I)所示化合物的溶劑化物、式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物、式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式、式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式的藥學(xué)上可接受的鹽、式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式的溶劑化物或式(I)所示化合物的任何互變異構(gòu)形式藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物與環(huán)糊精或/和環(huán)糊精衍生物和其他具有增溶作用的表面活性劑形成的組合物。本發(fā)明提供的組合物含有環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物時(shí)，其中的環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精(β-⑶)、γ-環(huán)糊精、δ-環(huán)糊精、((V4烷基)_α_環(huán)糊精、(Ch烷基)_β_環(huán)糊精、((V4烷基)_Y-環(huán)糊精、(羥基-CV4烷基)_α-環(huán)糊精、(羥基-CV4烷基)_β_環(huán)糊精、(羥基-Ch烷基)_Y-環(huán)糊精、(羧基-CH烷基)_α-環(huán)糊精、(羧基-CV4烷基)_β_環(huán)糊精、(羧基-Ch烷基)_Y_環(huán)糊精、二乙胺基乙基_α_環(huán)糊精、二乙胺基乙基_β_環(huán)糊精、二乙胺基乙基_Y_環(huán)糊精、二羥((^4烷基)_α-環(huán)糊精、二羥((V4烷基)_β_環(huán)糊精、二羥(Cy烷基)_Y-環(huán)糊精、磺基丁基醚_α-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精或磺基丁基醚_Y_環(huán)糊精中的一種或一種以上的混合物。適于與式(I)所示化合物制備成藥物組合物的環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥乙基-β-⑶、羥丙基-β-⑶、二羥丙基-β-⑶、磺基丁基醚-β-⑶、甲基-β-⑶、二甲基-β-⑶、無(wú)規(guī)則二甲基化的-β-⑶、無(wú)規(guī)則甲基化的-β-⑶、羧基甲基-β-⑶、羧基甲基乙基-β-⑶、二乙基-β-⑶、三-O-甲基-β-⑶、三-ο-乙基-β-⑶、三-ο-丁酰-β-⑶、三-ο-戊酰-β-⑶、二-ο-己酰-β-⑶、葡萄糖基-β-⑶、麥芽糖基-β-⑶、麥芽三糖基-β-⑶、琥珀酰-二甲基-β-⑶、馬來(lái)酰-二甲基-β-⑶、磺丙基-β-⑶、6-羧甲基-β-⑶或羥丙基-Y-環(huán)糊精；比較適于與式(I)所示化合物制備成藥物組合物的環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥乙基-β-⑶、羥丙基-β-⑶、磺基丁基醚-β-⑶、甲基-β-⑶、二甲基-β-⑶、羧基甲基-β-⑶、葡萄糖基-β-⑶、麥芽糖基-β-⑶、琥珀酰_二甲基_β-⑶、馬來(lái)酰-二甲基-β-⑶、磺丙基-β-⑶或羥丙基-Y-環(huán)糊精；特別適于與式(I)所示化合物制備成藥物組合物的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物為β“環(huán)糊精、羥乙基-β_⑶、羥丙基-β_⑶、磺基丁基醚-β-⑶、葡萄糖基_β-⑶、磺丙基_β-⑶或羥丙基-Y-環(huán)糊精。本發(fā)明中所述的α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精帶有取代基時(shí)，取代度可以是任何適于用作藥物輔料的取代度，可以是單一取代度也可以是不同取代度的混合物，如磺丁基醚-β-⑶的取代度范圍可以是120，取代度為7的磺丁基醚-β-⑶可以是單一的取代度為7的磺丁基醚-CD，也可以是平均取代度為7的多種不同取代度的磺丁基醚-β-⑶的混合物。適于與式(I)所示化合物制備成組合物的磺丁基醚-β_⑶的適宜取代度范圍為38，適于與式(I)所示化合物制備成組合物的磺丁基醚-CD的比較適宜取代度范圍為58，適于與式(I)所示化合物制備成組合物的磺丁基醚-CD的特別適宜取代度范圍為68，適于與式(I)所示化合物制備成組合物的磺丁基醚-CD的最適宜取代度范圍為67.1。本發(fā)明中所述的α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精帶有取代基時(shí)，取代位置可以是任何可能的取代位置，也可以是不同取代位置的混合物。如羥丙基-β-⑶可以是2位取代，即2-羥丙基-β-⑶；可以是3位取代即3-羥丙基-β-⑶；也可是6位取代即6-羥丙基-β-⑶；也可是2位取代、3位取代和/或6位取代的混合物。如無(wú)特別說(shuō)明本發(fā)明中使用的磺丁基醚-β-CD和羥丙基-β-CD均為混合物。本發(fā)明公開(kāi)的藥物組合物中含有具有增溶作用的表面活性劑時(shí)，其中的具有增溶作用的表面活性劑選自吐溫-20、吐溫-80、吐溫-40、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆(poloxamer)、卵磷脂、大豆卵磷脂、腦磷脂、磷脂酸、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、氫磷脂酰乙醇氨、磷脂酰絲氨酸、膽固醇、二氨膽固醇、大豆甾酰糖苷、大豆留醇或麥角固醇中的一種或一種以上的混合物。適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式(I)所示化合物是R1表示04個(gè)相同或不同的F、C1、0H、N02、CF3、CH3、CHF2或CH2F的那些化合物；比較適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式(I)所示化合物是R1表示02個(gè)相同或不同的F、C1、0H、CH3或CF3的那些化合物；特別適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式(I)所示化合物是R1表示01個(gè)相同或不同的F或OH的那些化合物。適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式(I)所示化合物是Q表示式(II)所示化合物且R2表示05個(gè)相同或不同的下列取代基F、Cl、Br、NO2,OH、C00H、CF3>CHF2,CH2F,N(CH3)2>N(CH2CH3)2、N(CH3)(CH2CH3)、CH3>CH2CH3、CH2CH2CH3^CH(CH3)2、OCH3>0CH2CH3、OCH(CH3)2、⑶OCH3、COOCH2CH3、COOCH(CH3)2或CN的那些化合物；比較適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式(I)所示化合物是Q表示式(II)所示化合物且R2表示03個(gè)相同或不同的下列取代基F、Cl、Br、NO2,OH、C00H、CF3>CHF2,CH2F、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、N(CH3)(CH2CH3)、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、COOCH3、COOCH2CH3或CN的那些化合物；特別適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式(I)所示化合物是Q表示式(II)所示化合物且R2表示03個(gè)相同或不同的下列取代基F、Cl、Br、N02、OH、C00H、CF3,CHF2、CH2F、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、CH3,CH2CH3,OCH3,OCH2CH3或CN的那些化合物。適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式(I)所示化合物是Q表示式(III)所示化合物且R1表示04個(gè)相同或不同的F、C1、0H、N02、CF3、CH3、CHF2或CH2F的那些化合物；比較適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式(I)所示化合物是Q表示式(III)所示化合物且R1表示02個(gè)相同或不同的F、C1、0H、CH3或CF3的那些化合物；特別適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式(I)所示化合物是Q表示式(III)所示化合物且R1表示01個(gè)相同或不同的F或OH的那些化合物。適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式(I)所示化合物是X表示C4_15烴亞基的那些化合物，比較適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式(I)所示化合物是X表示C4,烴亞基的那些化合物，特別適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式(I)所示化合物是X表示1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，7-亞庚基、1，8-亞辛基或1，9-亞壬基的那些化合物。適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式⑴所示化合物是Y表示0、S、NH、-OC(0)-、-C(0)0-、-C(0)-、-NHC(0)-或-C(0)NH-的那些化合物，比較適于制備成作為藥物活性成分的組合物的式(I)所示化合物是Y表示0的那些化合物。本發(fā)明中所述的含有式⑴所示化合物的組合物，組合物中式⑴所示化合物與環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或具有增溶作用的表面活性劑的摩爾含量比為110002001。本發(fā)明中所述的可以制備成組合物的式(I)所示化合物的代表性化合物包括但不限于下列化合物1)N-氰基-N’_(6-苯氧基己基)-N”-(3-吡啶基)胍，2)N-氰基-N’_(6-(對(duì)氯苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，3)N-氰基-N’-(6-(鄰氯苯氧基)己基)-N”-(3_吡啶基)胍，4)N-氰基-N’-(6-(鄰甲氧基苯氧基)己基)-N”-(3_吡啶基)胍，5)N-氰基-N’-(6-(鄰硝基苯氧基)己基)-N”-(3_吡啶基)胍，6)N-氰基-N’-(6-(間氯苯氧基)己基)-N”-(3_吡啶基)胍，7)N-氰基-N’-(6-(間甲氧基苯氧基)己基)-N”-(3_吡啶基)胍，8)N-氰基-N，-(6-(間硝基苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，9)N-氰基-N’-(6-(對(duì)氟苯氧基)己基)-N”-(3_吡啶基)胍，10)N-氰基-N，-(6-(間氟苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，11)N-氰基-N’_(6-(鄰氟苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，12)N-氰基-N’_(6-(對(duì)氟苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，13)N-氰基-N，-(6-(間氟苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，14)N-氰基-N，-(6-(鄰氟苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，15)N-氰基-N’-(6-(對(duì)甲氧基苯氧基)己基)-N”-(3_吡啶基)胍，16)N-氰基-N，-(6-(對(duì)硝基苯氧基)己基)-N”-(3_吡啶基)胍，17)N-氰基-N’-(6-(對(duì)硝基苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，18)N-氰基-N，_(6-(對(duì)甲氧基苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，19)N-氰基-N’-(6-(對(duì)氯苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，20)N-氰基-N，-(6-(間硝基苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，21)N-氰基-N，_(6-(間甲氧基苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，22)N-氰基-N，_(6-(間氯苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，23)N-氰基-N’-(6_(鄰硝基苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，24)N-氰基-N’-(6_(鄰甲氧基苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，25)N-氰基-N，-(6-(鄰氯苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，26)N-氰基-N，_(6_苯氧基己基)-N”_(4_吡啶基)胍，27)N-氰基-N，_(6_(2，4_二氯苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，28)N-氰基-N，_(6_(2，4，5_三氯苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，29)N-氰基-N’-(7_苯氧基庚基)-N”-(3_吡啶基)胍，30)N-氰基-N’-(7-苯氧基庚基)-N”-(4_吡啶基)胍，31)N-氰基-N’_(7-(對(duì)氟苯氧基)庚基)-N”-(3_吡啶基)胍，32)N-氰基-N’_(7-(鄰氟苯氧基)庚基)-N”-(3_吡啶基)胍，33)N-氰基-N，-(7-(間氟苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，34)N-氰基-N’-(7_(對(duì)氟苯氧基)庚基)-N”-(4_吡啶基)胍，35)N-氰基-N，-(7-(鄰氟苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，36)N-氰基-N，-(7-(間氟苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍37)N-氰基-N，-(7-(鄰氯苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，38)N-氰基-N，-(7-(鄰氯苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，39)N-氰基-N’-(7_(鄰甲氧基苯氧基)庚基)-N”-(3_吡啶基)胍，40)N-氰基-N’-(7-(鄰甲氧基苯氧基)庚基)-N”-(4_吡啶基)胍，41)N-氰基-N’-(7-(鄰硝基苯氧基)庚基)-N”-(4_吡啶基)胍，42)N-氰基-N’_(7-(鄰硝基苯氧基)庚基)-N”-(3_吡啶基)胍，43)N-氰基-N，-(7-(間氯苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，44)N-氰基-N’-(7_(間氯苯氧基)庚基)-N”-(4_吡啶基)胍，45)N-氰基-N，-(7-(間甲氧基苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，46)N-氰基-N’-(7_(間甲氧基苯氧基)庚基)-N”-(3_吡啶基)胍，47)N-氰基-N，-(7-(間硝基苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，48)N-氰基-N，-(7-(間硝基苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，49)N-氰基-N’-(7_(對(duì)氯苯氧基)庚基)-N”-(4_吡啶基)胍，50)N-氰基-N’-(7-(對(duì)氯苯氧基)庚基)-N”-(3_吡啶基)胍，51)N_氰基-N’_(7-(對(duì)甲氧基苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，52)N-氰基-N’_(7-(對(duì)甲氧基苯氧基)庚基)-N”-(4_吡啶基)胍，53)N-氰基-N’_(7-(對(duì)硝基苯氧基)庚基)-N”-(4_吡啶基)胍，54)N-氰基-N’-(7-(對(duì)硝基苯氧基)庚基)-N”-(3_吡啶基)胍，55)N-氰基-N’_(5-(對(duì)氟苯氧基)戊基)-N”-(3_吡啶基)胍，56)N-氰基-N’_(5-(鄰氟苯氧基)戊基)-N”-(3_吡啶基)胍，57)N-氰基-N’_(5-(間氟苯氧基)戊基)-N”-(3_吡啶基)胍，58)N-氰基-N’_(5-(對(duì)氟苯氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍，59)N-氰基-N’_(5-(鄰氟苯氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍，60)N-氰基-N’_(5-(間氟苯氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍61)N-氰基-N’-(5-(對(duì)氯苯氧基)戊基)-N”-(3-吡啶基)胍，62)N-氰基-N’-(5-苯氧基戊基)-N”-(3-吡啶基)胍，63)N-氰基-N’-(5-苯氧基戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，64)N-氰基-N’_(5-(對(duì)氯苯氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍，65)N-氰基-N’-(5-(對(duì)甲氧基苯氧基)戊基)-N”-(3_吡啶基)胍，66)N-氰基-N’-(5-(鄰氯苯氧基)戊基)-N”-(3_吡啶基)胍，67)N-氰基-N’_(5-(間氯苯氧基)戊基)-N”-(3_吡啶基)胍，68)N-氰基-N’-(5-(對(duì)甲氧基苯氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍，69)N-氰基-N’_(5-(鄰氯苯氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍，70)N-氰基-N’_(5-(間氯苯氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍71)N-氰基-N’_(8-(對(duì)氟苯氧基)辛基)-N”-(3_吡啶基)胍，72)N-氰基-N’-(8-(鄰氟苯氧基)辛基)-N”-(3_吡啶基)胍，73)N-氰基-N’_(8_(間氟苯氧基)辛基)-N”-(3_吡啶基)胍，74)N-氰基-N’_(8_(對(duì)氟苯氧基)辛基)-N”-(4_吡啶基)胍，75)N-氰基-N’_(8_(鄰氟苯氧基)辛基)-N”-(4_吡啶基)胍，76)N-氰基-N’_(8_(間氟苯氧基)辛基)-N”-(4_吡啶基)胍，77)N-氰基-N’_(8_(對(duì)氯苯氧基)辛基)-N”-(4_吡啶基)胍，78)N-氰基-N’_(8_(對(duì)氯苯氧基)辛基)-N”-(3_吡啶基)胍，79)N-氰基-N’_(8_苯氧基辛基)-N”-(3_吡啶基)胍，80)N-氰基-N’-(8-苯氧基辛基)-N”-(4-吡啶基)胍，81)N-氰基-N’_(10-苯氧基癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，82)N-氰基-N’_(10-苯氧基癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，83)N-氰基-N’_(10-(對(duì)氯苯氧基)癸基)-N”-(3_吡啶基)胍，84)N-氰基-N’_(10-(鄰氯苯氧基)癸基)-N”-(3_吡啶基)胍，85)N-氰基-N’-(10-(間氯苯氧基)癸基)-N”-(3_吡啶基)胍，86)N-氰基-N’_(10-(對(duì)氟苯氧基)癸基)-N”-(3_吡啶基)胍，87)N-氰基-N’-(10-(間氟苯氧基)癸基)-N”-(3_吡啶基)胍，88)N-氰基-N’_(10-(鄰氟苯氧基)癸基)-N”-(3_吡啶基)胍，89)N-氰基-N’-(10-(對(duì)甲氧基苯氧基)癸基)-N”-(3_吡啶基)胍，90)N-氰基-N’-(10-(間甲氧基苯氧基)癸基)-N”-(3_吡啶基)胍，91)N-氰基-N’-(10-(鄰甲氧基苯氧基)癸基)-N”-(3_吡啶基)胍，92)N-氰基-N’_(10-(對(duì)硝基苯氧基)癸基)-N”-(3_吡啶基)胍，93)N-氰基-N’_(10_(鄰硝基苯氧基)癸基)-N”-(3_吡啶基)胍，94)N_氰基-N’_(10_(間硝基苯氧基)癸基)-N”-(3_吡啶基)胍，95)N_氰基-N’_(10_(對(duì)氯苯氧基)癸基)-N”-(4_吡啶基)胍，96)N_氰基-N’_(10_(鄰氯苯氧基)癸基)-N”-(4_吡啶基)胍，97)N-氰基-N’-(10-(間氯苯氧基)癸基)-N”-(4_吡啶基)胍，98)N_氰基-N’_(10_(對(duì)氟苯氧基)癸基)-N”-(4_吡啶基)胍，99)N-氰基-N’-(10-(間氟苯氧基)癸基)-N”-(4_吡啶基)胍，100)N-氰基-N，_(10-(鄰氟苯氧基)癸基)-N”-(4_吡啶基)胍，101)N-氰基-N’_(10-(對(duì)甲氧基苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，102)N-氰基-N’-(10-(間甲氧基苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，103)N-氰基-N，_(10-(鄰甲氧基苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，104)N-氰基-N，_(10_(對(duì)硝基苯氧基)癸基)-N”-(4_吡啶基)胍，105)N-氰基-N，_(10_(鄰硝基苯氧基)癸基)-N”-(4_吡啶基)胍，106)N-氰基-N，_(10_(間硝基苯氧基)癸基)-N”-(4_吡啶基)胍，107)N-氰基-N，-(12-苯氧基十二烷基)-N”-(4_吡啶基)胍，108)N-氰基-N，-(12-苯氧基十二烷基)-N”-(3_吡啶基)胍，109)N-氰基-N，_(12-(對(duì)氯苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，110)N-氰基-N，_(12-(鄰氯苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，111)N-氰基-N’_(12-(間氯苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，112)N-氰基-N’-(12-(對(duì)氟苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，113)N-氰基-N’_(12-(間氟苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，114)N-氰基-N’_(12-(鄰氟苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，115)N-氰基-N’_(12-(對(duì)甲氧基苯氧基)十二烷基)-N”_(3_吡啶基)胍，116)N-氰基-N’-(12-(間甲氧基苯氧基)十二烷基)-N”_(3_吡啶基)胍，117)N-氰基-N’-(12-(鄰甲氧基苯氧基)十二烷基)-N”_(3_吡啶基)胍，118)N-氰基-N’_(12_(對(duì)硝基苯氧基)十二烷基)-N”-(3_吡啶基)胍，119)N-氰基-N’_(12_(鄰硝基苯氧基)十二烷基)-N”-(3_吡啶基)胍，120)N-氰基-N，_(12_(間硝基苯氧基)十二烷基)-N”-(3_吡啶基)胍，121)N-氰基-N，_(12-(對(duì)氯苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，122)N-氰基-N，-(12-(鄰氯苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，123)N-氰基-N，-(12-(間氯苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，124)N-氰基-N，-(12-(對(duì)氟苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，125)N-氰基-N，-(12-(間氟苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，126)N-氰基-N’_(12-(鄰氟苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，127)N-氰基-N’_(12-(對(duì)甲氧基苯氧基)十二烷基)-N”_(4_吡啶基)胍，128)N-氰基-N，-(12-(間甲氧基苯氧基)十二烷基)-N”_(4_吡啶基)胍，129)N-氰基-N，-(12-(鄰甲氧基苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，130)N-氰基-N，-(12-(對(duì)硝基苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，131)N-氰基-N’_(12-(鄰硝基苯氧基)十二烷基)-N”-(4_吡啶基胍，132)N-氰基-N’_(12_(間硝基苯氧基)十二烷基)-N”-(4_吡啶基)胍，133)1，12-雙(N，-氰基-N”_4_吡啶基胍基)十二烷，134)N-(12-(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)-N’-氰基-N”-(4_吡啶基)胍，135)N-(6-((4-氯苯甲酸)酯基)己基)_N’-氰基-N”-(4_吡啶基)胍，136)N-氰基-N’-(6-(2-氯-4-氟苯基)氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，137)N-氰基-N’_(6_(鄰溴苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，138)N-氰基-N’-(6-((2，6-二氯苯基)氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，139)N-氰基-N，-(6-((2，4，6-三氯苯基)氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，140)N-氰基-N，_(6_(鄰三氟甲氧基苯基)氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，141)N-氰基-N’_(5-(鄰氯苯氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍，142)N-氰基-N’_(7_(鄰氯苯氧基)庚基)-N”-(4_吡啶基)胍，143)N-氰基-N’_(5_(對(duì)氯苯氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍，144)N_氰基-N’_(8-((鄰甲氧苯基)氧基)辛基)-N”-(4_吡啶基)胍，145)N-氰基-N’-(5-((2，4-二氯苯基)氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍，146)N-氰基-N，-(5-((2，4，6-三氯苯基)氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍，147)(E)-N-(6-(4-氯苯氧基)_己-3-烯基)_N’-氰基-N”-(4_吡啶基)胍，148)(Z)-N-氰基-N’_(6_苯基己_5_烯基)-N”-(4_吡啶基)胍，149)(E)-N-氰基-N’_(6_苯基己_5_烯基)-N”-(4_吡啶基)胍，150)(E，E)N_氰基-N，_(6-苯基己-3，5_二烯基)-N”-(4_吡啶基)胍，151)(Z)N-氰基-N’-(6_(4_氯苯基)己_5_烯基)-N”-(4_吡啶基)胍，152)N-氰基-N’_(6_苯基己_5_炔基)-N”-(4_吡啶基)胍，153)N-氰基-N，-(13-苯基十三-12-炔基)-N”-(4-吡啶基)胍，154)N-氰基-N’-(6_苯基己_5_炔基)-N”_5_(2_甲氧基吡啶基)胍，155)N-氰基-N’_(6_苯基己_5_炔基)-N”_3_(2_氯吡啶基)胍，156)N-(6-苯甲酰氨基己基)-N’-氰基-N”_4_吡啶基胍，157)N-(6-(4-氯苯甲酰氨基)己基)-N，-氰基-N”~4~吡啶基胍，158)N-(6-(4-氯苯甲?；被?己基)-N’-氰基-N”-(2_甲氧基_5_吡啶基)胍，159)N-(6-(4-氯苯甲?；被?己基)_N，_氰基-N”-(2_甲基_4_吡啶基)胍，160)N-氰基-N’-(5_苯基氨基羰基戊基)-N”-(4_吡啶基)胍，161)N-(5-(4-氯苯甲酰基)戊基)_N’-氰基-N”-(4_吡啶基)胍，162)N-(7-(4-氯苯甲?；?庚基)_N’-氰基-N”-(4_吡啶基)胍，163)N-(6-(4-氯苯甲酰基)己基)_N’-氰基-N”-(4_吡啶基)胍，164)N-(6-(3-吡啶基-氧基)-1_己基)-N’-氰基-N”-(4_吡啶基)胍，165)Ν-(6-(1-咪唑基)-1-己基)_N，-氰基-N”-(4_吡啶基)胍，166)N-(6-(2-喹啉基-氧基)-1_己基)-N’-氰基-N”-(4_吡啶基)胍，167)N-(6-(3-吡啶基)-1_己基)-N，-氰基-N”-(4_吡啶基)胍，168)N-(6-(3-喹啉基)己基)-N，-氰基-N”-(4-吡啶基)胍，169)N-(6-(5-嘧啶基)-1_己基)-N，-氰基-N”-(4_吡啶基)胍，170)1，12-雙(N，-氰基-N”_3_吡啶基胍基)-十二烷，171)1，10-雙(N，-氰基-N”_4_吡啶基胍基)癸烷，172)2，2，-雙(N，-氰基-N”_3_吡啶基胍基)二乙基二硫化物，或173)1，4-雙(N’-氰基-N”_4_吡啶基胍基甲基)環(huán)己烷。本發(fā)明還包括中國(guó)專利申請(qǐng)CN98805480.9，CN98805590.2，CN98805591.0，CN98805595.3，ZL02810102.2和CN98805594.5中的化合物與環(huán)糊精或/和環(huán)糊精衍生物制備得到的組合物。本發(fā)明中所述的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的互變異構(gòu)形式具有旋光異構(gòu)體時(shí)，在制備成組合物時(shí)可以是R體、S體或R體和S體的混合物。本發(fā)明中所述的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的互變異構(gòu)形式具有非對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，在制備成組合物時(shí)可以是Z體、E體或Z體和E體的混合物。本發(fā)明中所述的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的互變異構(gòu)形式的藥學(xué)上可接受的鹽，是指式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的互變異構(gòu)形式與適宜的酸制備得到的鹽，其中所述的酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、乳酸、馬來(lái)酸、苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、甲基苯磺酸、氨基磺酸、富馬酸、甲酸、蘋果酸、抗壞血酸、丙二酸、草酸、扁桃酸、羥乙酸、苯磺酸、萘磺酸、均苯三酸或谷氨酸中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明中所述的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的互變異構(gòu)形式的藥學(xué)上可接受的鹽，可以進(jìn)一步形成溶劑化物?？梢耘c式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的互變異構(gòu)形式的藥學(xué)上可接受的鹽形成溶劑化物的溶劑選自水、乙醇、甘油、丙酮、丁酮或聚乙二醇中的一種或一種以上的混合液。本發(fā)明中所述的式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的互變異構(gòu)形式的溶劑化物是指式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的互變異構(gòu)形式與水、乙醇、甘油、丙酮、丁酮或聚乙二醇中的一種或一種以上的混合液形成的溶劑化物。本發(fā)明公開(kāi)的式(I)所示化合物的組合物可制備成治療增殖性疾病的藥物。其中所述的增殖性疾病包括但不限于各種癌癥、細(xì)胞異常增殖引起的疾病或病癥。更具體的講，所述的增殖性疾病包括但不限于白血病、急性粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、脊髓發(fā)育不良、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤、小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺癌、胃癌、腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、頭頸癌、尿道癌、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、肝癌、皮膚癌、子宮癌或胰腺癌。本發(fā)明公開(kāi)的式(I)所示化合物的組合物還可與一種或一種以上的其他用于治療增殖性疾病的化合物聯(lián)合使用。聯(lián)合使用時(shí)可以是同時(shí)使用，也可以相繼使用?？膳c本發(fā)明提供的式(I)所示化合物的組合物聯(lián)合使用的其他用于治療增殖性疾病的化合物包括但不限于三嗪衍生物如六甲密胺；酶如天冬酰胺酶；抗菌劑如博來(lái)霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、伊達(dá)比星、絲裂霉素、表阿霉素或普卡霉素；烷化劑如白消安、卡鉬、卡氮芥、苯丁酸氮芥、順鉬、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、異環(huán)磷酰胺、羅氮芥、氮芥、苯丙氨酸氮芥、甲基芐胼或噻替哌；抗代謝劑如克拉屈濱、阿糖胞苷、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、羥基脲、巰嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他濱、噴托他丁或硫鳥(niǎo)嘌呤；抗有絲分裂劑如依托泊苷、紫杉醇、替尼泊苷、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春烯堿或長(zhǎng)春新堿；激素藥如芳香酶抑制劑如氨魯米特；皮質(zhì)留類如地塞米松、潑尼松或黃體生成素釋放激素(LH-RH)；抗雌激素劑如他莫昔芬、福美司坦或來(lái)曲唑；抗雄激素劑如氟利坦；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑如淋巴因子中的阿地流津或其他白細(xì)胞介素；干擾素如干擾素-α；生長(zhǎng)因子如紅細(xì)胞生成素、非格司亭或沙格司亭(sagramostim)；分化劑如維生素D衍生物如西奧骨化醇(seocalcitol)；全反式視黃酸；免疫調(diào)節(jié)劑如左旋咪唑；單克隆抗體；腫瘤壞死因子α；或血管生成抑制劑。其中比較適于與本發(fā)明公開(kāi)的式(I)所示化合物的組合物聯(lián)合使用的其他用于治療增殖性疾病的化合物選自紫杉醇、氟脲嘧啶、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、順鉬、卡鉬、長(zhǎng)春新堿、吉西他濱、長(zhǎng)春烯堿、苯丁酸氮芥、阿霉素、苯丙氨酸氮芥或西奧骨化醇中的一種或多種。本發(fā)明公開(kāi)的式(I)所示化合物的組合物用于治療增殖性疾病時(shí)，還可與電離放射聯(lián)合使用。本發(fā)明公開(kāi)的式(I)所示化合物的組合物用于治療增殖性疾病時(shí)，還可與用于減輕抗腫瘤治療的副作用的藥物聯(lián)合使用。其中所述的用于減輕抗腫瘤治療的副作用的藥物包括但不限于阿米斯丁、亞葉酸或美司納。本發(fā)明還涉及含有式(I)所示化合物的組合物的藥物制劑。本發(fā)明中的制劑是指式(I)所示化合物的組合物單獨(dú)或與必要的藥學(xué)上可接受的藥劑輔料，制備成合適的藥物劑型，使之適于通過(guò)包括但不限于口服、口含、靜脈注射、腹腔注射、皮注、肌注、滴鼻、滴眼、吸入、肛內(nèi)給藥、陰道給藥或表皮給藥等給藥方式應(yīng)用。其中所述的合適的藥物劑型包括但不限于輸液、水針、粉針、凍干粉針、口服液、糖漿、片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、凝膠、軟膠囊、栓劑、氣霧劑或乳膏等劑型。式(I)所示化合物的組合物占制劑重量的0.1-100%，單位使用劑量中含有0.lmg-5g的式(I)所示化合物，比較合適的單位使用劑量為含有0.lmg-3g的式(I)所示化合物。單位使用劑量是指能施用于患者并且易于操作和包裝的單元，即單個(gè)劑量。本發(fā)明中公開(kāi)的組合物制備成凍干粉針時(shí)可進(jìn)一步加入或不加入藥用冷凍干燥賦形劑。其中所述的賦形劑選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇或乳糖中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明提供的式(I)所示化合物的組合物制備成粉針、水針或凍干粉針時(shí)，使用前可加入適量的無(wú)菌藥用稀釋劑，包括但不限于注射用水、生理鹽水、葡萄糖水、或其他已知的水性載體，制備成供肌肉注射或靜脈內(nèi)給藥的溶液制劑。本發(fā)明還公開(kāi)了式(I)所示化合物的組合物的制備方法方法1、將式(I)所示化合物溶于溶劑，加入環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或/和具有增溶作用的表面活性劑，除去溶劑。其中，用于溶解式(I)所示化合物的溶劑選自氯仿、二氯甲烷、甘油、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、丁醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或酸性溶液中的一種或多種的混合液，其中酸性溶液選自鹽酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液、甲酸溶液、乙酸溶液、甲磺酸溶液、苯磺酸溶液、甲基苯磺酸溶液、硝基苯磺酸溶液、乙磺酸溶液、丙磺酸溶液、tris溶液、萘磺酸溶液或檸檬酸溶液.方法2、將式(I)所示化合物溶于溶劑，與環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或/和具有增溶作用的表面活性劑的溶液混合，除去溶劑。其中，用于溶解式(I)所示化合物的溶劑選自氯仿、二氯甲烷、甘油、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、丁醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、水或酸性溶液中的一種或多種的混合液，其中酸性溶液選自鹽酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液、甲酸溶液、乙酸溶液、甲磺酸溶液、苯磺酸溶液、甲苯磺酸溶液、硝基苯磺酸溶液、乙磺酸溶液、丙磺酸溶液、tris溶液、萘磺酸溶液或檸檬酸溶液；用于溶解環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或/和具有增溶作用的表面活性劑的溶劑選自水、甘油、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或酸性溶液中的一種或多種的混合液，其中酸性溶液選自鹽酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液、甲酸溶液、乙酸溶液、甲磺酸溶液、苯磺酸溶液、甲苯磺酸溶液、硝基苯磺酸溶液、乙磺酸溶液、丙磺酸溶液、tris溶液、萘磺酸溶液或檸檬酸溶液中的一種或多種的混合液。方法3、將式(I)所示化合物加入到含有環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或/和具有增溶作用的表面活性劑的溶液中，除去溶劑。其中，用于溶解環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或/和具有增溶作用的表面活性劑的溶劑選自水、甘油、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、丁醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600或酸性溶液中的一種或多種的混合液，其中酸性溶液選自鹽酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液、甲酸溶液、乙酸溶液、甲磺酸溶液、苯磺酸溶液、甲苯磺酸溶液、硝基苯磺酸溶液、乙磺酸溶液、丙磺酸溶液、tris溶液、萘磺酸溶液或檸檬酸溶液中的一種或多種的混合液。式(I)所示化合物與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的投料摩爾比為10.111000，式(I)所示化合物與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物比較合適的投料摩爾比為111100。式⑴所示化合物與具有增溶作用的表面活性劑的投料摩爾比為10.00111000，式(I)所示化合物與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物比較合適的投料摩爾比為10.0051100。在具體的實(shí)施方式中，如實(shí)施例2與實(shí)施例3，實(shí)施例2中在制備組合物時(shí)加入了HP-β-⑶，所得組合物的凍干粉復(fù)溶時(shí)可得澄清溶液；實(shí)施例3在制備時(shí)未加入HP-β-⑶，其余條件與實(shí)施例2中相同，所得的凍干粉不能復(fù)溶。由此可以得知，HP-β-CD的加入大大增加了實(shí)施例2中化合物的溶解度。同樣的，實(shí)施例13與實(shí)施例14中，實(shí)施例14在實(shí)施例13的制備過(guò)程中加入HP-β-⑶后，復(fù)溶時(shí)可得澄清溶液，而實(shí)施例13中的凍干粉不能復(fù)溶。且不同種類的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物對(duì)同一化合物都有增溶作用，并且采用多種方法制備得到的組合物的溶解度均有提高。因此，本發(fā)明中提供的含有式(I)所示化合物的組合物大大提高了式(I)所示化合物在水性溶液中的溶解度。為了更好的說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，選擇最常用的ΗΡ-β-⑶、SBE-β-⑶、聚山梨酯80、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油給出以下實(shí)施例，但本發(fā)明并不僅限于此?？s略語(yǔ)⑶環(huán)糊精；HP-β-⑶羥丙基_β_環(huán)糊精；SDS十二烷基硫酸鈉；mM毫摩爾/升；SBE7-β-⑶平均取代度為7的磺丁基醚-β-環(huán)糊精；SBE6.5_β-⑶平均取代度為6.5的磺丁基醚-β-環(huán)糊精；SBE6-β-⑶平均取代度為6的磺丁基醚-β-環(huán)糊精；SBE-β-CD磺丁基醚-β-環(huán)糊精；0.IN0.lmol/1。具體實(shí)施例本發(fā)明對(duì)下列化合物進(jìn)行了增溶實(shí)驗(yàn)化合物1、N-氰基-N’-(6-(對(duì)氯苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，化合物2、N-氰基-N’_(6-(鄰氯苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，化合物3、N-氰基-N’-(6-(鄰甲氧基苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，化合物4、1，12-雙(N’-氰基-N”~4~吡啶基胍基)十二烷，化合物5、N_(12-(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)-N’-氰基_N”_(4_吡啶基)胍，化合物6、N-(6-((4-氯苯甲酸)酯基)己基)-N’-氰基-N”-(4_吡啶基)胍，化合物7、N_氰基-N’-(6_(2-氯-4-氟苯基)氧基)己基)_N”_(4_吡啶基)胍，化合物8、N-氰基-N’-(6-(鄰溴苯氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍，化合物9、N_氰基-N’-(6-((2，6-二氯苯基)氧基)己基)_N”_(4_吡啶基)胍，化合物10、N-氰基-N，-(6-(鄰三氟甲氧基苯基)氧基)己基)_N”_(4_吡啶基)胍，化合物11、N-氰基-N’_(5-(鄰氯苯氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍，化合物12、N-氰基-N’_(7_(鄰氯苯氧基)庚基)-N”-(4_吡啶基)胍，化合物13、N-氰基-N’_(5_(對(duì)氯苯氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍，化合物14、N-氰基-N’_(8_((鄰甲氧苯基)氧基)辛基)-N”-(4_吡啶基)胍，化合物15、N_氰基-N’-(5_((2，4-二氯苯基)氧基)戊基)_N”_(4_吡啶基)胍，化合物16、N_氰基-N，-(5_((2，4，6_三氯苯基)氧基)戊基)-N”-(4_吡啶基)胍，化合物17、N_氰基-N，-(6_((2，4，6_三氯苯基)氧基)己基)-N”-(4_吡啶基)胍。實(shí)施例1、化合物1的HP-β-⑶組合物(12摩爾比)稱取2.5mg化合物1，加入0.5ml的0.IN鹽酸溶液溶解，加入21mgHP-β-⑶溶解，制得澄清溶液，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物1。實(shí)施例2、化合物1的HP-β-⑶組合物(12摩爾比)稱取2.5mg化合物1，加入0.5ml的0.IN鹽酸溶液溶解，加入21mgHP-β-⑶溶解，制得澄清溶液，用0.IN的氫氧化鈉調(diào)ρΗ至沉淀剛要生成，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物2。實(shí)施例3、稱取2.5mg化合物1，加入0.5ml的0.IN鹽酸溶液溶解，制得澄清溶液，加入與實(shí)施例2中等量的氫氧化鈉溶液，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物3。用實(shí)施例2的制備方法制備實(shí)施例4-實(shí)施例24中的組合物。稱取2mg的化合物1，用2ml甲醇和0.5mlDMS0溶解得對(duì)照溶液1；稱取2mg的化合物2，用2ml甲醇和0.5mlDMS0溶解得對(duì)照溶液2；稱取2mg的化合物3，用2ml甲醇和0.5mlDMS0溶解得對(duì)照溶液3；將實(shí)施例2，4-10中所得的組合物用水溶解后，以對(duì)照溶液1為對(duì)照，用HPLC測(cè)定得各實(shí)施例中所得組合物溶液的濃度；將實(shí)施例12-17中所得的組合物用水溶解后，以對(duì)照溶液2為對(duì)照，用HPLC測(cè)定得各實(shí)施例中所得組合物溶液的濃度；將實(shí)施例18-24中所得的組合物用水溶解后，以對(duì)照溶液3為對(duì)照，用HPLC測(cè)定得各實(shí)施例中所得組合物溶液的濃度。本發(fā)明中所用HPLC條件，如無(wú)特殊注明均為以下條件Agilent1200；流動(dòng)相水(12.5mMK2HPO4,IOmMSDS,13%乙腈用磷酸調(diào)pH2.5)乙腈=6040，且在IOmin內(nèi)由初始比例6040梯度變化到3466;色譜柱=PLATISILODS5μ150X4.6mm；檢測(cè)波長(zhǎng)278nm；流速lml/min;柱溫40°C。各實(shí)施例中所得組合物復(fù)溶后所得溶液的濃度，見(jiàn)表1:表1實(shí)施例2-實(shí)施例24中組合物的復(fù)溶情況<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>稱取2.5mg化合物1，加入0.5ml的0.IN鹽酸溶液溶解，加入與實(shí)施例25中等量的0.IN的氫氧化鈉，析出沉淀，放置觀察，溶液在12小時(shí)內(nèi)沉淀析出增加。實(shí)施例27、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯對(duì)化合物1的增溶稱取2mg化合物1，加入0.5ml的0.IN鹽酸溶液溶解，加入5%(V/V)的聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，用0.IN的氫氧化鈉調(diào)pH至剛要析出沉淀，放置觀察，溶液在12小時(shí)保持澄清。實(shí)施例28、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯對(duì)化合物1的增溶對(duì)照稱取2mg化合物1，加入0.5ml的0.IN鹽酸溶液溶解，加入與實(shí)施例27中等量的0.IN的氫氧化鈉調(diào)pH，析出沉淀，放置觀察，溶液在12小時(shí)內(nèi)沉淀析出增加。實(shí)施29、聚氧乙烯蓖麻油對(duì)化合物1的增溶稱取2mg化合物1，加入0.5ml的0.IN鹽酸溶液溶解，加入5%(V/V)的聚氧乙烯蓖麻油，用0.IN的氫氧化鈉調(diào)pH至剛要析出沉淀，放置觀察，溶液在12小時(shí)保持澄清。實(shí)施例30、聚氧乙烯蓖麻油對(duì)化合物1的增溶對(duì)照稱取2mg化合物1，加入0.5ml的0.IN鹽酸溶液溶解，加入與實(shí)施例29中等量的0.IN的氫氧化鈉調(diào)pH，析出沉淀，放置觀察，溶液在12小時(shí)內(nèi)沉淀析出增加。實(shí)施例31化合物4的HP-β-⑶組合物(1:3摩爾比)將19.4mg化合物4用0.IN鹽酸配制成2mg/ml的澄清溶液，加入3倍摩爾量的HP-β-⑶，用0.IN的NaOH溶液調(diào)pH至約34，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物31。用實(shí)施例31中的方法制備實(shí)施例32-實(shí)施例51中的組合物實(shí)施例32化合物4的SBE7-β-⑶組合物(1:3摩爾比)實(shí)施例33化合物5的HP-β-⑶組合物(1:3摩爾比)實(shí)施例34化合物5的SBE7-β-⑶組合物(1:3摩爾比)實(shí)施例35化合物6的HP-β-⑶組合物(13摩爾比)實(shí)施例36化合物6的SBE7-β-⑶組合物(1:3摩爾比)實(shí)施例37化合物7的HP-β-⑶組合物(1:3摩爾比)實(shí)施例38化合物8的HP-β-⑶組合物(1:3摩爾比)實(shí)施例39化合物8的SBE7-β-⑶組合物(13摩爾比)實(shí)施例40化合物9的HP-β-⑶組合物(1:3摩爾比)實(shí)施例41化合物9的SBE7-β-⑶組合物(13摩爾比)實(shí)施例42化合物10的HP-β-⑶組合物(13摩爾比)實(shí)施例43化合物10的SBE7-β-⑶組合物(13摩爾比)實(shí)施例44化合物11的HP-β-⑶組合物(1:3摩爾比)實(shí)施例45化合物11的SBE7-β-⑶組合物(13摩爾比)實(shí)施例46化合物12的HP-β-⑶組合物(13摩爾比)實(shí)施例47化合物12的SBE7-β-⑶組合物(1:3摩爾比)實(shí)施例48化合物13的HP-β-⑶組合物(1:3摩爾比)實(shí)施例49化合物13的SBE7-β-⑶組合物(1:3摩爾比)實(shí)施例50化合物14的HP-β-⑶組合物(13摩爾比)實(shí)施例51化合物14的SBE7-β-⑶組合物(13摩爾比)實(shí)施例52化合物4在鹽酸溶液中的溶解度測(cè)定稱取1.6mg化合物4溶于Iml甲醇和0.5mlDMS0的混合溶液中作為對(duì)照溶液。將7.66mg化合物4溶于pH4.0的鹽酸溶液，超聲儀器中震蕩1小時(shí)，制備成飽和溶液。經(jīng)HPLC測(cè)定得到化合物4在pH4.0的鹽酸溶液中的溶解度。用實(shí)施例52中的溶解度測(cè)定方法測(cè)定了化合物5-化合物17在鹽酸溶液中的溶解度，結(jié)果見(jiàn)表2。將實(shí)施例31-實(shí)施例51中的組合物凍干品用水復(fù)溶后，分別以化合物4-化合物17溶解度測(cè)定時(shí)的對(duì)照溶液為對(duì)照，用HPLC測(cè)定所得溶液的濃度，結(jié)果見(jiàn)表3。表2各化合物在pH4.0的鹽酸溶液中的溶解度(單位mg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表3實(shí)施例31-實(shí)施例51各組合物復(fù)溶溶液濃度(單位mg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例53化合物6的SBE7-β_CD(12)組合物將化合物6用甲醇溶解，SBE7_i3-⑶用水溶解，按照化合物6:SBE7_i3-⑶=12(摩爾比)的比例將兩種溶液混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得目標(biāo)組合物53。實(shí)施例54化合物6的SBE7-0_CD(14)組合物將化合物6用甲醇溶解，SBE7_i3-⑶用水溶解，按照化合物6:SBE7_i3-⑶=14(摩爾比)的比例將兩種溶液混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得目標(biāo)組合物54。實(shí)施例55化合物6的HP-β_CD(14)組合物將化合物6用甲醇溶解，HP-β-⑶用水溶解，按照化合物6=HP-β-⑶=14(摩爾比)的比例將兩種溶液混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得目標(biāo)組合物55。實(shí)施例56化合物6的HP-β_CD(14)組合物將化合物6用甲醇溶解，HP-β_⑶用乙醇溶解，按照化合物6HP-β-⑶=14(摩爾比)的比例將兩種溶液混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得目標(biāo)組合物56。實(shí)施例57化合物6的SBE7-0_CD(14)組合物將化合物6用甲醇溶解，SBE7_i3-⑶用水溶解，按照化合物6:SBE7_i3-⑶=14(摩爾比)的比例將兩種溶液混合后室溫放置48小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得目標(biāo)組合物57。實(shí)施例58化合物6的HP-β_CD(14)組合物將化合物6用甲醇溶解，HP-β-⑶用水溶解，按照化合物6=HP-β-⑶=14(摩爾比)的比例將兩種溶液混合后室溫放置48小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得目標(biāo)組合物58。實(shí)施例59化合物6的HP-β_CD(14)組合物將化合物6用甲醇溶解，HP-β_⑶用乙醇溶解，按照化合物6HP-β-⑶=14(摩爾比)的比例將兩種溶液混合后室溫放置48小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得目標(biāo)組合物59。實(shí)施例60化合物6的HP-β_CD(14)組合物將HP-β-CD用乙醇溶解，按照化合物6=HP-β-⑶=14(摩爾比)的比例將化合物6加入到溶液中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得目標(biāo)組合物60。將實(shí)施例53-實(shí)施例60中的組合物用水復(fù)溶后，以化合物6溶解度測(cè)定時(shí)的對(duì)照溶液為對(duì)照，用HPLC測(cè)定所得溶液的濃度，結(jié)果見(jiàn)表4。表4實(shí)施例53-實(shí)施例60各組合物復(fù)溶溶液濃度(單位μg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實(shí)施例61化合物15的HP-β_CD(13)組合物將5.4Img化合物15用2.705ml0.IN鹽酸溶解后，取所得溶液1ml，加入3倍摩爾量的HP-β-⑶(22.86mg)，用氫氧化鈉調(diào)pH至約34，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物61。實(shí)施例62化合物15的SBE7_0_CD(13)組合物將5.4Img化合物15用2.705ml0.IN鹽酸溶解后，取所得溶液1ml，加入3倍摩爾量的SBE7-β-⑶(33.08mg)，用氫氧化鈉調(diào)pH至約34，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物62。實(shí)施例63化合物15的HP-β-CD組合物將4.8mg化合物15用2ml丙酮溶解得溶液A，246mgHP-β-CD用Iml水溶解得溶液B，將55.76μ1溶液B與0.5ml溶液A混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得化合物15=HP-β-⑶=13(摩爾比)的目標(biāo)組合物63。實(shí)施例64化合物15的HP-β-⑶組合物將2.49mg化合物15用2ml乙醇溶解得溶液A，246mgHP-β-CD用Iml水溶解得溶液B，將28.92μ1溶液B與0.5ml溶液A混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得化合物15=HP-β-⑶=13(摩爾比)的目標(biāo)組合物64。實(shí)施例65化合物15的HP-β-CD組合物將4.09mg化合物15用2ml甲醇溶解得溶液A，246mgHP-β-CD用Iml水溶解得溶液B，將47.51μ1溶液B與0.5ml溶液A混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得化合物15=HP-β-⑶=13(摩爾比)的目標(biāo)組合物65。實(shí)施例66化合物15的SBE7-β-CD組合物將4.8mg化合物15用丙酮溶解得溶液A，300mgSBE7-β-CD用Iml水溶解得溶液B，將66.15μ1溶液B與0.5ml溶液A混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得化合物15:SBE7_β-⑶=13(摩爾比)的目標(biāo)組合物66。實(shí)施例67化合物15的SBE7-β-CD組合物將2.49mg化合物15用乙醇溶解得溶液A，300mgSBE7-β-CD用Iml水溶解得溶液B，將34.32μ1溶液B與0.5ml溶液A混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得化合物15:SBE7_β-⑶=13(摩爾比)的目標(biāo)組合物67。實(shí)施例68化合物15的SBE7-β-CD組合物將4.09mg化合物15用2ml甲醇溶解，300mgSBE7-β-CD用Iml水溶解得溶液B，將56.37μ1溶液B與0.5ml溶液A混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得化合物15:SBE7_β-⑶=13(摩爾比)的目標(biāo)組合物68。實(shí)施例69化合物15的HP-β-⑶組合物將4.8mg化合物15用2ml丙酮溶解得溶液A，245mgHP-β-CD用Iml乙醇溶解得溶液B，將56.0μ1溶液B與0.5ml溶液A混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得化合物15=HP-β-⑶=13(摩爾比)的目標(biāo)組合物69。實(shí)施例70化合物15的HP-β-CD組合物將2.49mg化合物15用2ml乙醇溶解得溶液A，245mgHP-β-CD用Iml乙醇溶解得溶液B，將29.04μ1溶液B與0.5ml溶液A混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得化合物15=HP-β-CD=13(摩爾比)的目標(biāo)組合物70。實(shí)施例71化合物15的HP-β-⑶組合物將4.09mg化合物15用2ml甲醇溶解得溶液A，245mgHP-β-CD用Iml乙醇溶解得溶液B，將47.7μ1溶液B與0.5ml溶液A混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得化合物15=HP-β-CD=13(摩爾比)的目標(biāo)組合物71。將實(shí)施例61-實(shí)施例71中的組合物用水復(fù)溶后，以化合物15溶解度測(cè)定時(shí)的對(duì)照溶液為對(duì)照，用HPLC測(cè)定所得溶液的濃度，結(jié)果見(jiàn)表5。表5實(shí)施例61-實(shí)施例71各組合物復(fù)溶溶液濃度(單位μg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例72、化合物15的SBE6.5_β-CD組合物稱取4.86mg化合物15，用0.IM的鹽酸溶解配制成2mg/ml的溶液，加入31.73mg(約3倍摩爾量)SBE6.5-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物72。將所得組合物中加入2ml水得澄清溶液。實(shí)施例73、化合物4的SBE6.5_β-CD組合物稱取3.57mg化合物4，用0.IM的鹽酸溶解配制成2mg/ml的溶液，加入27.68mg(約3倍摩爾量)SBE6.5-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物73。將所得組合物中加入2ml水得澄清溶液。實(shí)施例74、化合物5的SBE6.5_β-CD組合物稱取6.42mg化合物5，用0.IM的鹽酸溶解配制成2mg/ml的溶液，加入29.43mg(約3倍摩爾量)SBE6.5-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物74。將所得組合物中加入2ml水得澄清溶液。實(shí)施例75、化合物6的SBE6.5_β-CD組合物稱取3.79mg化合物6，用0.IM的鹽酸溶解配制成2mg/ml的溶液，加入31.96mg(約3倍摩爾量)SBE6.5-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物75。將所得組合物中加入2ml水得澄清溶液。實(shí)施例76、化合物8的SBE6.5_β-CD組合物稱取2.98mg化合物8，用0.IM的鹽酸溶解配制成2mg/ml的溶液，加入31.64mg(約3倍摩爾量)SBE6.5-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物76。將所得組合物中加入2ml水得澄清溶液。實(shí)施例77、化合物9的SBE6.5_β-⑶組合物稱取5.12mg化合物9，用0.IM的鹽酸溶解配制成2mg/ml的溶液，加入32.03mg(約3倍摩爾量)SBE6.5-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物77。將所得組合物中加入2ml水得澄清溶液。實(shí)施例78、化合物10的SBE6.5_β-CD組合物稱取6.36mg化合物10，用0.IM的鹽酸溶解配制成2mg/ml的溶液，加入31.OOmg(約3倍摩爾量)SBE6.5-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物78。將所得組合物中加入2ml水得澄清溶液。實(shí)施例79、化合物16的SBE6.5_β-CD組合物稱取3.2Img化合物16，用0.IM的鹽酸溶解配制成2mg/ml的溶液，加入30.45mg(約3倍摩爾量)SBE6.5-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物79。將所得組合物中加入2ml水得澄清溶液。實(shí)施例80、化合物17的SBE6.5_β-CD組合物稱取5.45mg化合物17，用0.IM的鹽酸溶解配制成2mg/ml的溶液，加入30.Olmg(約3倍摩爾量)SBE6.5-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物80。將所得組合物中加入2ml水得澄清溶液。實(shí)施例81、化合物1的SBE6-β-⑶組合物稱取3.76mg化合物1，用0.IM的鹽酸溶解配制成2mg/ml的溶液，加入35.04mg約3倍摩爾量)SBE6-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物81。將所得組合物中加入2ml水得澄清溶液。實(shí)施例82、化合物16的HP-β-⑶組合物稱取9.16mg化合物16，用4.58ml0.IM的鹽酸溶解，取2ml所得溶液，加入44mg(約3倍摩爾量)HP-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物82。實(shí)施例83、化合物16的SBE7-β-CD組合物稱取9.16mg化合物16，用4.58ml0.IM的鹽酸溶解，取2ml所得溶液，加入65mg(約3倍摩爾量)SBE7-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物83。實(shí)施例84、化合物17的HP-β-⑶組合物稱取8.36mg化合物17，用4.18ml0.IM的鹽酸溶解，取2ml所得溶液，加入42mg(約3倍摩爾量)HP-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物84。實(shí)施例85、化合物17的SBE7-β-CD組合物稱取8.36mg化合物16，用4.18ml0.IM的鹽酸溶解，取2ml所得溶液，加入63mg(約3倍摩爾量)SBE7-β-⑶，渦旋溶解，滴加0.IM的氫氧化鈉溶液至剛要產(chǎn)生沉淀且沉淀能消失，冷凍干燥除去溶劑，得目標(biāo)組合物85。將實(shí)施例82-實(shí)施例85中的組合物用水復(fù)溶后，分別以化合物16和化合物17溶解度測(cè)定時(shí)的對(duì)照溶液為對(duì)照，用HPLC測(cè)定所得溶液的濃度，結(jié)果見(jiàn)表6。表6實(shí)施例82-實(shí)施例85各組合物復(fù)溶溶液濃度(單位μg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>權(quán)利要求式(I)所示化合物、式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽、式(I)所示化合物的溶劑化物、式(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物或式(I)所示化合物的互變異構(gòu)形式與環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或/和具有增溶作用的表面活性劑形成的組合物，其中與吡啶環(huán)的連接是在吡啶環(huán)的3位或4位；R1表示0-4個(gè)相同或不相同的下列取代基F、Cl、Br、NO2、OH、COOH、CF3、NR3R4、OR3、COOC1-4烴基、C1-4烴基或CN；X表示C4-20烴亞基；Y表示化學(xué)共價(jià)鍵、O、S、S(O)、S(O)2、NR3、-OC(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；Q表示-C(O)OC1-6烴基、含有1～2個(gè)N原子的五元或六元芳香雜環(huán)、式(II)所示化合物或式(III)所示化合物，式(II)所示化合物與式(III)所示化合物中的虛線表示化學(xué)鍵的連接部位，式(III)所示化合物中R1的定義與式(I)所示化合物中R1的定義相同，R2表示0～5個(gè)相同或不同的下列取代基F、Cl、Br、NO2、OH、COOH、CF3、NR3R4、OR3、COOC1-4烴基、C1-4烴基、SC1-4烴基、S(O)C1-4烴基、S(O)2C1-4烴基或CN；R3、R4分別表示H、C1-4烴基、C(O)C1-4烴基或S(O)2C1-4烴基。FSA00000010429400011.tif,FSA00000010429400012.tif2.權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于組合物中的式(I)所示化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽1)N-氰基-N’-(6-苯氧基己基)-N”-(3-吡啶基)胍，2)N-氰基-N’-(6-(對(duì)氯苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，3)N-氰基-N’-(6-(鄰氯苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，4)N-氰基-N’-(6-(鄰甲氧基苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，5)N-氰基-N’_(6-(鄰硝基苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，6)N-氰基-N’-(6-(間氯苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，7)N-氰基-N’-(6-(間甲氧基苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，8)N-氰基-N’-(6-(間硝基苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，9)N-氰基-N’-(6-(對(duì)氟苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，10)N-氰基-N’-(6-(間氟苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，11)N-氰基-N’-(6-(鄰氟苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，12)N-氰基-N’-(6-(對(duì)氟苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，13)N-氰基-N’-(6-(間氟苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，14)N-氰基-N’-(6-(鄰氟苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，15)N-氰基-N’-(6-(對(duì)甲氧基苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，16)N-氰基-N’-(6-(對(duì)硝基苯氧基)己基)-N”-(3-吡啶基)胍，17)N-氰基-N’-(6-(對(duì)硝基苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，18)N-氰基-N’-(6-(對(duì)甲氧基苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，19)N-氰基-N’-(6-(對(duì)氯苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，20)N-氰基-N’-(6-(間硝基苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，21)N-氰基-N’-(6-(間甲氧基苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，22)N-氰基-N’-(6-(間氯苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，23)N-氰基-N’-(6-(鄰硝基苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，24)N-氰基-N’-(6-(鄰甲氧基苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，25)N-氰基-N’-(6-(鄰氯苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，26)N-氰基-N’-(6-苯氧基己基)-N”-(4-吡啶基)胍，27)N-氰基-N’-(6-(2，4-二氯苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，28)N-氰基-N’-(6-(2，4，5-三氯苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，29)N-氰基-N’-(7-苯氧基庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，30)N-氰基-N’-(7-苯氧基庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，31)N-氰基-N’-(7-(對(duì)氟苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，32)N-氰基-N’-(7-(鄰氟苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，33)N-氰基-N’-(7-(間氟苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，34)N-氰基-N’-(7-(對(duì)氟苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，35)N-氰基-N’-(7-(鄰氟苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，36)N-氰基-N’-(7-(間氟苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍37)N-氰基-N’_(7-(鄰氯苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，38)N-氰基-N’-(7-(鄰氯苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，39)N-氰基-N’-(7-(鄰甲氧基苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，40)N-氰基-N’-(7-(鄰甲氧基苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，41)N-氰基-N’_(7-(鄰硝基苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，42)N-氰基-N’_(7-(鄰硝基苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，43)N-氰基-N’-(7-(間氯苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，44)N-氰基-N’-(7-(間氯苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，45)N-氰基-N’-(7-(間甲氧基苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，46)N-氰基-N’-(7-(間甲氧基苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，47)N-氰基-N’_(7-(間硝基苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，48)N-氰基-N’-(7-(間硝基苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，49)N-氰基-N’-(7-(對(duì)氯苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，50)N-氰基-N’-(7-(對(duì)氯苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，51)N-氰基-N’-(7-(對(duì)甲氧基苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，52)N-氰基-N’-(7-(對(duì)甲氧基苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，53)N-氰基-N’-(7-(對(duì)硝基苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，54)N-氰基-N’-(7-(對(duì)硝基苯氧基)庚基)-N”-(3-吡啶基)胍，55)N-氰基-N’-(5-(對(duì)氟苯氧基)戊基)-N”-(3-吡啶基)胍，56)N-氰基-N’-(5-(鄰氟苯氧基)戊基)-N”-(3-吡啶基)胍，57)N-氰基-N’-(5-(間氟苯氧基)戊基)-N”-(3-吡啶基)胍，58)N-氰基-N’-(5-(對(duì)氟苯氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，59)N-氰基-N’-(5-(鄰氟苯氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，60)N-氰基-N’-(5-(間氟苯氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍61)N-氰基-N’-(5-(對(duì)氯苯氧基)戊基)-N”-(3-吡啶基)胍，62)N-氰基-N’-(5-苯氧基戊基)-N”-(3-吡啶基)胍，63)N-氰基-N’-(5-苯氧基戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，64)N-氰基-N’-(5-(對(duì)氯苯氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，65)N-氰基-N’-(5-(對(duì)甲氧基苯氧基)戊基)-N”-(3-吡啶基)胍，66)N-氰基-N’-(5-(鄰氯苯氧基)戊基)-N”-(3-吡啶基)胍，67)N-氰基-N’-(5-(間氯苯氧基)戊基)-N”-(3-吡啶基)胍，68)N-氰基-N’-(5-(對(duì)甲氧基苯氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，69)N-氰基-N’-(5-(鄰氯苯氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，70)N-氰基-N’-(5-(間氯苯氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍71)N-氰基-N’-(8-(對(duì)氟苯氧基)辛基)-N”-(3-吡啶基)胍，72)N-氰基-N’-(8-(鄰氟苯氧基)辛基)-N”-(3-吡啶基)胍，73)N-氰基-N’-(8-(間氟苯氧基)辛基)-N”-(3-吡啶基)胍，74)N-氰基-N’-(8-(對(duì)氟苯氧基)辛基)-N”-(4-吡啶基)胍，75)N-氰基-N’-(8-(鄰氟苯氧基)辛基)-N”-(4-吡啶基)胍，76)N-氰基-N’-(8-(間氟苯氧基)辛基)-N”-(4-吡啶基)胍。77)N-氰基-N’-(8-(對(duì)氯苯氧基)辛基)-N”-(4-吡啶基)胍，78)N-氰基-N’-(8-(對(duì)氯苯氧基)辛基)-N”-(3-吡啶基)胍，79)N-氰基-N’-(8-苯氧基辛基)-N”-(3-吡啶基)胍，80)N-氰基-N’-(8-苯氧基辛基)-N”-(4-吡啶基)胍，81)N-氰基-N’-(10-苯氧基癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，82)N-氰基-N’-(10-苯氧基癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，83)N-氰基-N’_(10-(對(duì)氯苯氧基)癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，84)N-氰基-N’_(10-(鄰氯苯氧基)癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，85)N-氰基-N’_(10-(間氯苯氧基)癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，86)N-氰基-N’_(10-(對(duì)氟苯氧基)癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，87)N-氰基-N’_(10-(間氟苯氧基)癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，88)N-氰基-N’_(10-(鄰氟苯氧基)癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，89)N-氰基-N’-(10-(對(duì)甲氧基苯氧基)癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，90)N-氰基-N’-(10-(間甲氧基苯氧基)癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，91)N-氰基-N’-(10-(鄰甲氧基苯氧基)癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，92)N-氰基-N’_(10-(對(duì)硝基苯氧基)癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，93)N-氰基-N’_(10-(鄰硝基苯氧基)癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，94)N-氰基-N’-(10-(間硝基苯氧基)癸基)-N”-(3-吡啶基)胍，95)N-氰基-N’_(10-(對(duì)氯苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，96)N-氰基-N’_(10-(鄰氯苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，97)N-氰基-N’_(10-(間氯苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，98)N-氰基-N’_(10-(對(duì)氟苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，99)N-氰基-N’_(10-(間氟苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，100)N-氰基-N’_(10-(鄰氟苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，101)N-氰基-N’-(10-(對(duì)甲氧基苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，102)N-氰基-N’-(10-(間甲氧基苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，103)N-氰基-N’-(10-(鄰甲氧基苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，104)N-氰基-N’-(10-(對(duì)硝基苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，105)N-氰基-N’-(10-(鄰硝基苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，106)N-氰基-N’-(10-(間硝基苯氧基)癸基)-N”-(4-吡啶基)胍，107)N-氰基-N，-(12-苯氧基十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，108)N-氰基-N，-(12-苯氧基十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，109)N-氰基-N’-(12-(對(duì)氯苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，110)N-氰基-N’_(12-(鄰氯苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，111)N-氰基-N’_(12-(間氯苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，112)N-氰基-N’_(12-(對(duì)氟苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，113)N-氰基-N’_(12-(間氟苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，114)N-氰基-N’_(12-(鄰氟苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，115)N-氰基-N’_(12-(對(duì)甲氧基苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，116)N-氰基-N’_(12-(間甲氧基苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，117)N-氰基-N’_(12-(鄰甲氧基苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，118)N-氰基-N’_(12-(對(duì)硝基苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，119)N-氰基-N’-(12-(鄰硝基苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，120)N-氰基-N’-(12-(間硝基苯氧基)十二烷基)-N”-(3-吡啶基)胍，121)N-氰基-N’_(12-(對(duì)氯苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，122)N-氰基-N’_(12-(鄰氯苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，123)N-氰基-N’_(12-(間氯苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，124)N-氰基-N’_(12-(對(duì)氟苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，125)N-氰基-N’_(12-(間氟苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，126)N-氰基-N’_(12-(鄰氟苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，127)N-氰基-N’_(12-(對(duì)甲氧基苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，128)N-氰基-N’_(12-(間甲氧基苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，129)N-氰基-N’_(12-(鄰甲氧基苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，130)N-氰基-N’_(12-(對(duì)硝基苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，131)N-氰基-N’_(12-(鄰硝基苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，132)N-氰基-N’-(12-(間硝基苯氧基)十二烷基)-N”-(4-吡啶基)胍，133)1，12-雙(N，-氰基-N”-4-吡啶基胍基)十二烷，134)N-(12-(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍，135)N-(6-((4-氯苯甲酸)酯基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍，136)N-氰基-N’-(6-(2-氯-4-氟苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，137)N-氰基-N’-(6-(鄰溴苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，138)N-氰基-N，-(6-((2，6-二氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，139)N-氰基-N，-(6-((2，4，6-三氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，140)N-氰基-N，-(6-(鄰三氟甲氧基苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，141)N-氰基-N’-(5-(鄰氯苯氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，142)N-氰基-N’_(7-(鄰氯苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，143)N-氰基-N’-(5-(對(duì)氯苯氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，144)N-氰基-N’_(8-((鄰甲氧苯基)氧基)辛基)-N”-(4-吡啶基)胍，145)N-氰基-N’-(5-((2，4-二氯苯基)氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，或146)N-氰基-N，-(5-((2，4，6-三氯苯基)氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍。3.權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于組合物中的式(I)所示化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽化合物1、N-氰基-N’-(6-(對(duì)氯苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，化合物2、N-氰基-N’-(6-(鄰氯苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，化合物3、N-氰基-N’-(6-(鄰甲氧基苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，化合物4、1，12-雙(N’-氰基-N”-4-吡啶基胍基)十二烷，化合物5、N-(12-(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍，化合物6、N-(6-((4-氯苯甲酸)酯基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍，化合物7、N-氰基-N’-(6-(2-氯-4-氟苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，化合物8、N-氰基-N’-(6-(鄰溴苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，化合物9、N-氰基-N’-(6-((2，6-二氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，化合物10、N-氰基-N’-(6-(鄰三氟甲氧基苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍，化合物11、N-氰基-N’-(5-(鄰氯苯氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，化合物12、N-氰基-N’-(7-(鄰氯苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍，化合物13、N-氰基-N’_(5-(對(duì)氯苯氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，化合物14、N-氰基-N’_(8-((鄰甲氧苯基)氧基)辛基)-N”-(4-吡啶基)胍，化合物15、N-氰基-N’-(5-((2，4-二氯苯基)氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍，化合物16、N-氰基-N，-(5-((2，4，6-三氯苯基)氧基)戊基)_N”-(4_吡啶基)胍，化合物17、N-氰基-N，-(6-((2，4，6-三氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍。4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中的組合物，其特征在于組合物中的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥乙基-β-⑶、羥丙基-β-⑶、二羥丙基-β-⑶、磺基丁基醚_β-⑶、甲基_β-⑶、二甲基_β-⑶、無(wú)規(guī)則二甲基化的_β-⑶、無(wú)規(guī)則甲基化的-β-⑶、羧基甲基-β-⑶、羧基甲基乙基-β-⑶、二乙基-β-⑶、三-O-甲基-β-⑶、三-O-乙基-β-⑶、三-O-丁酰-β-⑶、三-O-戊酰-β-⑶、二-O-己酰-β-⑶、葡萄糖基-β-⑶或麥芽糖基-β-⑶、麥芽三糖基-β-⑶、琥珀酰-二甲基-β-⑶、馬來(lái)酰-二甲基-β-⑶、磺丙基-β-⑶或6-羧甲基-β-⑶(SBE-β-⑶)中的一種或一種以上的混合物。5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中的組合物，其特征在于組合物中的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物選自β-環(huán)糊精、羥乙基_β-⑶、羥丙基_β-⑶、二羥丙基_β-⑶、磺基丁基醚_β-⑶、羧基甲基-β-⑶、羧基甲基乙基-β-⑶、葡萄糖基-β-⑶或麥芽糖基⑶、麥芽三糖基-β-CD或磺丙基-β-CD。6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中的組合物，其特征在于組合物中的具有增溶作用的表面活性劑選自吐溫-20、吐溫-80、吐溫-40、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆(poloxamer)、卵磷脂、大豆卵磷脂、腦磷脂、磷脂酸、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、氫磷脂酰乙醇氨或磷脂酰絲氨酸、膽固醇、二氨膽固醇、大豆留酰糖苷、大豆甾醇、麥角固醇中的一種或一種以上的混合物。7.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中的組合物，其特征在于所述的組合物為DN-氰基-N’-(6-(對(duì)氯苯氧基)己基)-N”-4-吡啶基胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β-⑶形成的組合物，2)N-氰基-N’-(6-(對(duì)氯苯氧基)己基)-Ν”-4-吡啶基胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β-⑶形成的組合物，3)N-氰基-N’-(6-(鄰氯苯氧基)己基)-Ν”-4-吡啶基胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β-⑶形成的組合物，4)N-氰基-N’-(6-(鄰氯苯氧基)己基)-Ν”-4-吡啶基胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β-⑶形成的組合物，5)N-氰基-N’-(6-(鄰甲氧基苯氧基)己基)-Ν”-4-吡啶基胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β-⑶形成的組合物，6)N-氰基-N’-(6-(鄰甲氧基苯氧基)己基)-Ν”-4-吡啶基胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β_⑶形成的組合物，7)1，12-雙(N’-氰基-Ν”-4-吡啶基胍基)十二烷或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β-⑶形成的組合物，8)1，12-雙(N’-氰基-Ν”-4-吡啶基胍基)十二烷或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β-⑶形成的組合物，9)N-(12-(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基_β-⑶形成的組合物，10)N-(12-(叔丁氧羰基氨基)十二烷基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β_⑶形成的組合物，11)Ν-(6-((4-氯苯甲酸)酯基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β-⑶形成的組合物，12)N-(6-((4-氯苯甲酸)酯基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β_⑶形成的組合物，13)N-氰基-N’-(6-(2-氯-4-氟苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β_⑶形成的組合物，14)N-氰基-N’-(6-(2-氯-4-氟苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β_⑶形成的組合物，15)Ν-氰基-Ν’-(6-(鄰溴苯氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β-⑶形成的組合物，16)N-氰基-N’-(6-(鄰溴苯氧基)己基)-Ν”-(4-吡啶基)胍或其鹽與磺基丁基醚-β-⑶形成的組合物，17)N-氰基-N’-(6-((2，6-二氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β_⑶形成的組合物，18)N-氰基-N，-(6-((2，6-二氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β_⑶形成的組合物，19)N-氰基-N’-(6-(鄰三氟甲氧基苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β_⑶形成的組合物，20)N-氰基-N，-(6-(鄰三氟甲氧基苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β_⑶形成的組合物，21)Ν-氰基-Ν’-(5-(鄰氯苯氧基)戊基)-Ν”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β-⑶形成的組合物，22)Ν-氰基-Ν’-(5-(鄰氯苯氧基)戊基)-Ν”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β_⑶形成的組合物，23)N-氰基-N’-(7-(鄰氯苯氧基)庚基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β-⑶形成的組合物，24)Ν-氰基-Ν’-(7-(鄰氯苯氧基)庚基)-Ν”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β_⑶形成的組合物，25)Ν-氰基-Ν’-(5-(對(duì)氯苯氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β-⑶形成的組合物，26)Ν-氰基-Ν’-(5-(對(duì)氯苯氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β_⑶形成的組合物，27)N-氰基-N’-(8-((鄰甲氧苯基)氧基)辛基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基_β-⑶形成的組合物，28)N-氰基-N’-(8-((鄰甲氧苯基)氧基)辛基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β_⑶形成的組合物，29)N-氰基-N’-(5-((2，4-二氯苯基)氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β_⑶形成的組合物，30)N-氰基-N’-(5-((2，4-二氯苯基)氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β_⑶形成的組合物，31)N-氰基-N’-(6-((2，4，6-三氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β_⑶形成的組合物，32)N-氰基-N’-(6-((2，4，6-三氯苯基)氧基)己基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基-β_⑶形成的組合物，33)N-氰基-N’-(5-((2，4，6-三氯苯基)氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺基丁基醚-β_⑶形成的組合物，34)N-氰基-N’-(5-((2，4，6-三氯苯基)氧基)戊基)-N”-(4-吡啶基)胍或其藥學(xué)上可接受的鹽與羥丙基_β-⑶形成的組合物。8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)中的組合物，其特征為所述的鹽為式(I)所示化合物與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、乳酸、馬來(lái)酸、苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸、富馬酸、甲酸、蘋果酸、抗壞血酸、丙二酸、草酸、羥乙酸或苯磺酸中的一種或一種以上的混合物形成的鹽。9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)中的組合物，其特征在于所述的組合物可以制備成用于治療細(xì)胞增殖異常引起的疾病的藥物。10.權(quán)利要求9中的細(xì)胞增殖異常引起的疾病，其特征是癌癥。11.權(quán)利要求9或10中的細(xì)胞增殖異常引起的疾病，其特征是白血病、急性粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、脊髓發(fā)育不良、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤、小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺癌、胃癌、腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、頭頸癌、尿道癌、腎癌、膀胱癌、黑色素瘤、肝癌、子宮癌或胰腺癌。12.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)中的組合物的制備方法將式(I)所示化合物或含有式(I)所示化合物的溶液，與環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或/和具有增溶作用的表面活性劑或含有環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或/和具有增溶作用的表面活性劑的溶液，混合后除去溶劑。13.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)中的組合物，其特征是可以制備成經(jīng)由口服、口含、靜脈注射、腹腔注射、皮注、肌注、滴鼻、滴眼、吸入、肛內(nèi)給藥、陰道給藥或表皮給藥等給藥方式應(yīng)用的藥物制劑。14.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)中的組合物，其特征是所述的組合物中式(I)所示化合物與環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或具有增溶作用的表面活性劑的摩爾含量比為11000-2001。15.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)中的組合物，其特征是所述的組合物中式(I)所示化合物的單位使用劑量為0.lmg-5g。16.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)中的組合物，其特征是可以與其他抗腫瘤化合物聯(lián)合使用。17.權(quán)利要求16中的其他抗腫瘤化合物選自紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、順鉬、卡鉬、長(zhǎng)春新堿、吉西他濱、長(zhǎng)春烯堿、苯丁酸氮芥、阿霉素、苯丙氨酸氮芥、西奧骨化醇或表阿霉素中的一種或多種。全文摘要吡啶基氰基胍與環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物或/和其他具有增溶作用的表面活性劑形成的組合物，及其制備方法和應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/444GK101797249SQ20101010533公開(kāi)日2010年8月11日申請(qǐng)日期2010年2月4日優(yōu)先權(quán)日2010年2月4日發(fā)明者張和勝,張慶華,陳英偉,霍愛(ài)紅申請(qǐng)人:天津和美生物技術(shù)有限公司