專利名稱：：新的甘草次酸衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一類一氧化氮供體型甘草次酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備治療腫瘤疾病的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：甘草屬于豆科植物，主要分布于我國(guó)西部及俄羅斯等國(guó)家與地區(qū)，它是我國(guó)常用的中草藥品種之一。甘草酸及其苷元甘草次酸(glycyrrheticacid，簡(jiǎn)稱GA)是甘草的主要藥理活性物質(zhì)。甘草次酸又稱甘草亭酸，它是由甘草酸水解得到的五環(huán)三萜類化合物，其中以1813-甘草次酸為主。研究表明，甘草次酸具有抗炎、抗?jié)?、抗病毒、降血脂、保護(hù)心肌和治療缺血性心肌炎、清除體內(nèi)自由基、促進(jìn)胰島素吸收、抗癌及防癌等多種藥理活性(金敏，吳紅金.醫(yī)學(xué)綜述，2009，15(11):1712-1715)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>卄草次酸在抗腫瘤方面，研究表明，甘草次酸可抑制白血病、肝癌、結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌、宮頸癌等多種腫瘤細(xì)胞的增殖。其抗癌作用機(jī)制可能涉及抑制p-糖蛋白和多藥耐藥蛋白l，使細(xì)胞分裂停滯在Gl期，阻止促分裂原活化蛋白激酶的磷酸化，誘導(dǎo)線粒體細(xì)胞膜滲透性變化，導(dǎo)致細(xì)胞色素c的釋放，激活細(xì)胞凋亡蛋白酶等(NabekuraT，YamakiT，UenoK，etal.CancerChemotherPharmacol,2008，62(5):867-873)。然而，甘草次酸抗腫瘤活性相對(duì)較弱(黃煒，黃濟(jì)群，張東方，等.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2003，13(3):148-150;黃煒，黃濟(jì)群，張東方，等.中國(guó)肺癌雜志，2003，6(4):254-257)。為了進(jìn)一步提高甘草次酸的抗腫瘤活性，人們對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾與改造，獲得了一些活性較高的甘草次酸衍生物(W02008000070)?！趸?簡(jiǎn)稱NO)是哺乳動(dòng)物體內(nèi)重要的信使物質(zhì)及效應(yīng)分子。近年來(lái)，NO在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和死亡中的作用已成為腫瘤研究與治療的熱點(diǎn)之一(MocellinS.CurrCancerDrugTargets,2009，9(2):214-236;CoulterJA，McCarthyHO，XiangJ，etal.NitricOxide，2008，19(2):192-198)。大量研究表明，體內(nèi)持續(xù)低濃度的NO可以促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡；而高濃度的NO則產(chǎn)生細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻止腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移(HuertaS，ChilkaS，BonavidaB.IntJOncol，2008，33(5):909-927)。NO供體是指一類在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放一定量NO的化合物。呋咱氮氧化物(Furoxan)是一類重要的NO供體，由其產(chǎn)生的高濃度NO具有抗腫瘤活性(ChenL，ZhangY，KongX，etal.JMedChem，2008，51(15):4834-4838)。本發(fā)明公開(kāi)了一類具有藥用價(jià)值的新的呋咱氮氧化物類NO供體型甘草次酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，目前尚未見(jiàn)對(duì)此類化合物的任何報(bào)道。本發(fā)明首次公開(kāi)了一類具有抗腫瘤活性的呋咱氮氧化物類NO供體型甘草次酸衍
發(fā)明內(nèi)容生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法及其醫(yī)藥用途。藥理實(shí)驗(yàn)顯示，本發(fā)明的甘草次酸衍生物具有優(yōu)良抗腫瘤活性，因此，該類化合物可用于治療腫瘤疾病。本發(fā)明公開(kāi)的新化合物是通式I、II和III所示的甘草次酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通式I中Ri代表H，CH3，C2H5，CH(CH3)2，C6H5或CH2C6H5;R2代表_(CH2)2-或-CH=CH-;X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通式II中R3代表H，CH3C0，C2H5C0，C3H7C0或CF3C0;X代表-0-或-NH-Y代表-(CH2)n-，n=26，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2_或_CH2C三CCH2_;o=通式III中R3代表H，CH3C0，C2H5C0，C3H7C0或CF3C0;-NH-A-CO-代表甘氨酸、P_丙氨酸、Y_氨基丁酸、L-或D-型丙氨酸、L-或D-型纈氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型異亮氨酸丄-或D-型甲硫氨酸丄-或D-型半胱氨酸丄-或D-型苯丙氨酸丄-或D-型酪氨酸、L-或D-型色氨酸、L-或D-型精氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D_型組氨酸殘基；X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)20(CH2)2-，_CH2CH=CHCH2-或-CH2C三CCH2-。本發(fā)明優(yōu)選的化合物為通式I中所示的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽為^代表H或CH3;R2代表-(CH2)2-;X代表-O-或-NH-;Y代表-(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。本發(fā)明優(yōu)選的化合物為通式II中所示的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽為R3代表H或CH3C0;X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。本發(fā)明優(yōu)選的化合物為通式III中所示的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽為R3代表H或CH3C0;-NH-A-CO-代表甘氨酸、P_丙氨酸、L-或D_型丙氨酸、L-或D_型苯丙氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型亮氨酸殘基；X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)20(CH2)2-，_CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為通式I中所示的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽為&代表CH3;R2代表_(CH2)2-;X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，-CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，_CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為通式III中所示的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽為R3代表H或CH3C0;-NH-A-CO-代表甘氨酸、P_丙氨酸、L_丙氨酸、L_苯丙氨酸、L-脯氨酸或L-亮氨酸殘基；X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。具體的講，通式I、II和III中所示的甘草次酸衍生物優(yōu)選自下列化合物3-{4-[2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(化合物編號(hào)I"下同)3-{4-[3-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]丙氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(I2)3-{4-[1_甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙氧基]-l，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(13)3-{4-[4-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]丁氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(I4)3-{4-[2-[2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基]乙氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(I5)3-{4-[4-[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_烯-丁氧基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(16)3-{4-[4-[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁氧基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(17)3-{4-[2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3-)氧]乙胺基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(18)N-{2_[(4-苯磺?；?5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙基}甘草次酸酰胺(11》3-乙酰氧基甘草次酸-2-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙酯(112)3-乙酰氧基甘草次酸-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯(113)3-乙酰氧基甘草次酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯(114)3-乙酰氧基甘草次酸-2-{[2-(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基}乙酯(115)3-乙酰氧基甘草次酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-炔-丁酯(116)3-乙酰氧基_N-{2-[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙基}甘草次酸酰胺(117)N_{乙酸-2_[(4-苯磺?；?5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯}甘草次酸酰胺(III》N_{乙酸-3_[(4-苯磺?；?5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III2)N_{乙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III3)N-{乙酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III4)N_{乙酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III5)N_{乙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-烯-丁酯}甘草次酸酰胺(III6)N_{乙酸-4_[(4-苯磺?；?5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III7)3-乙酰氧基_N-{乙酸-4_[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III8)3-乙酰氧基-N-(乙酸-2-[[2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III9)N_{2-丙酸_2-[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯}甘草次酸酰胺(III10)N_{2-丙酸_3-[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(IIIn)N-(2-丙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III12)N_{2-丙酸_4-[(4-苯磺?；鵢5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III13)N-(2-丙酸-2-[[2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III14)N_[2_丙酸+[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯]甘草次酸酰胺(III15)N-{2-丙酸-5-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊酯}甘草次酸酰胺(III16)N_{2-丙酸_6-[(4-苯磺?；鵢5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]己酯}甘草次酸酰胺(III17)N_{N'-[2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3-)氧]乙基]-2_丙酰胺}甘草次酸酰胺(III18)N_{2-苯丙酸_2-[(4-苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯}甘草次酸酰胺(III19)N_[2-苯丙酸_3-[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯]甘草次酸酰胺(III2。)^{2-苯丙酸-1_甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III21)N_{2-苯丙酸_4-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III22)N-(2-苯丙酸-2-[[2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III23)N-(2-苯丙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III24)N_{2-苯丙酸_5-[(4-苯磺?；?5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊酯}甘草次酸酰胺(III25)N-(2-苯丙酸-6-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]己酯}甘草次酸酰胺(III26)N_{N'-[2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙基]-2-苯丙酰胺}甘草次酸酰胺(III27)N-(2-四氫吡咯甲酸-2-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙酯}甘草次酸亞酰胺(III28)N-(2-四氫吡咯甲酸-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸亞酰胺(III29)N-(2-四氫吡咯甲酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸亞酰胺(IIIJN-(2-四氫吡咯甲酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯}甘草次酸亞酰胺(III31)N-(2-四氫吡咯甲酸-2-[[2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸亞酰胺(III32)N-{2-四氫吡咯甲酸-4-[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯}甘草次酸亞酰胺(III33)N_{N'-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙基]-2_四氫吡咯甲酰胺}甘草次酸酰胺(III34)N-(丙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III35)N_{丙酸-4_[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III36)N-(丙酸-2-[[2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III37)N-(丙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III38)N-(2-異己酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III39)N-(2-異己酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III4。)N-(2-異己酸-2-[[2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III41)N-(2-異己酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III42)本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明通式I、II和III所述化合物的制備方法。通式I中所示的甘草次酸衍生物通過(guò)下列方式制備甘草次酸或甘草次酸酯在4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下與丁二酸酐或馬來(lái)酸酐反應(yīng)生成中間體(1)，2-氧-3，4-二苯磺?；鵢1，2，5-噁二唑在氫氧化鈉作用下與烴基二醇或烴基醇胺反應(yīng)生成呋咱氮氧化物(2)，中間體(1)在N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和DMAP作用下與呋咱氮氧化物(2)反應(yīng)制得通式I化合物，其合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，RpRyX和Y的定義如前所述。呋咱氮氧化物(2)參考文獻(xiàn)(藥學(xué)學(xué)報(bào)，2001，36(11):821-826)制備。反應(yīng)所采用的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酉旨、甲酸乙酉旨、乙酸甲酯、l，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六環(huán)、DMF或上述溶劑的混合物，優(yōu)先采用無(wú)水二氯甲烷或無(wú)水四氫呋喃。通式II中所示的甘草次酸衍生物可通過(guò)下列方式制備在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、DMAP作用下，甘草次酸或其衍生物(3)與呋咱氮氧化物(2)在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得；或者甘草次酸衍生物(3)與氯化亞砜或草酰氯反應(yīng)生成酰氯(4)，再與呋咱氮氧化物(2)反應(yīng)在有機(jī)溶劑中制得，其合成路線如下其中，RyX和Y的定義如前所述。反應(yīng)所采用的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六環(huán)、DMF或上述溶劑的混合物，優(yōu)先采用無(wú)水二氯甲烷、無(wú)水四氫呋喃或DMF。通式III中所示的甘草次酸衍生物通過(guò)下列方式制備在DCC和DMAP作用下，呋咱氮氧化物(2)與Boc-氨基酸(5)反應(yīng)生成中間體(6)，經(jīng)三氟乙酸(TFA)脫Boc得到化合物(7)，在EDC和DMAP作用下，與甘草次酸或其衍生物(3)反應(yīng)制得，其合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，R3、-NH-A-CO-、X和Y的定義如前所述。反應(yīng)所采用的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六環(huán)、DMF或上述溶劑的混合物，優(yōu)先采用無(wú)水二氯甲烷、無(wú)水四氫呋喃或DMF。本發(fā)明的再一目的是提供本發(fā)明通式I、II和III化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供一種含有效劑量的本發(fā)明通式I、II和III化合物和藥學(xué)上可接受的載體或輔料的藥物組合物。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或與一種或一種以上的藥學(xué)上可接受的載體組合制成制劑以供給藥。例如，溶劑、稀釋劑等，可以用口服劑型給藥，如片劑、膠囊、可分散粉末、顆粒劑等。本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的方法進(jìn)行制備。這些藥用制劑中可以含有與載體組合的例如0.05%90%重量的活性成分，更常見(jiàn)約15%60%之間重量的活性成分。本發(fā)明化合物劑量可以是0.0055000mg/kg/天，也可根據(jù)疾病嚴(yán)重程度或劑型的不同使用劑量超出此劑量范圍。本發(fā)明化合物可以與其他抗腫瘤藥物例如烷化劑(如環(huán)磷酰胺或順鉑)、抗代謝藥(如5-氟尿嘧啶或羥基脲)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(如喜樹(shù)堿)、有絲分裂抑制劑(如紫杉醇或長(zhǎng)春堿)、DNA插入劑(如阿霉素)聯(lián)合應(yīng)用，另外還可以與放射治療聯(lián)合應(yīng)用。這些其他抗腫瘤藥物或放射治療可以與本發(fā)明化合物同時(shí)或在不同時(shí)間給予。這些聯(lián)合治療可以產(chǎn)生協(xié)同作用從而有助于改善治療效果。下面是本發(fā)明化合物的部分藥理試驗(yàn)及結(jié)果。藥理試驗(yàn)部分的化合物代號(hào)對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)見(jiàn)表1、表2和表3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>表1式I部分化合物代號(hào)及其對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)OR,<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表2式II部分化合物代號(hào)及其對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3式III部分化合物代號(hào)及其對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>III40HL-亮氨酸殘基OCH2CH2CH2CH2IILuHL-亮氨酸殘基OCH2CH2OCH2CH2III42HL-亮氨酸殘基OCH2C=CCH21)四甲基氮唑藍(lán)比色法體外抗腫瘤試驗(yàn)按常規(guī)采用四甲基氮唑藍(lán)比色法(MTT)評(píng)價(jià)了本發(fā)明化合物對(duì)11種人癌細(xì)胞株的抗增殖活性。MTT法已廣泛用于大規(guī)模的抗腫瘤藥物篩選、細(xì)胞毒性試驗(yàn)以及腫瘤放射敏感測(cè)定等。陽(yáng)性對(duì)照藥阿霉素(ADR)，ADR是目前臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物。人癌細(xì)胞株肝癌細(xì)胞H印G2、H印3B、BEL_7402、乳腺癌細(xì)胞MCF_7、MDA-MB-231、早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞HL-60、腎癌細(xì)胞786-0、0S-RC-2、肺癌細(xì)胞A549、H460、腦癌細(xì)胞U251。實(shí)驗(yàn)方法如下取處于指數(shù)生長(zhǎng)期狀態(tài)良好的細(xì)胞一瓶，加入0.25%胰蛋白酶消化，使貼壁細(xì)胞脫落，制成每毫升含2X1044X104個(gè)細(xì)胞的懸液。取細(xì)胞懸液接種于96孔板上，每孔180i！L，置恒溫C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。換液，加入受試化合物(化合物用DMS0溶解后用PBS稀釋，受試化合物濃度分別為1X10-7，1X10-6，1X10-5mol/L)，每孔20iiL，培養(yǎng)48小時(shí)。將MTT加入96孔板中，每孔20iiL，培養(yǎng)箱中反應(yīng)4小時(shí)。吸去上清液，加入DMSO，每孔150iiL，平板搖床上振搖5分鐘。用酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀在波長(zhǎng)為570nm處測(cè)定每孔的吸收度，計(jì)算細(xì)胞抑制率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4-6所示。細(xì)胞抑制率=(陰性對(duì)照組0D值-受試物組0D值)/陰性對(duì)照組0D值X100%。表4本發(fā)明化合物抗腫瘤細(xì)胞增殖活性(IC5。，iimol/L)化合物HepG2BEL-7402HL-60MCF-7ADR2.030.901.110.86GA95.6172.75125.79110.01I,18.187.8530.7368.581213.419.2210.545.681326.036.038.4155.15i436.528.208.1326.601515.6719.922.3982.03Id7.907.372.5125.201711.5513.417.08133.06182.902.941.404.39III7.402.472.322.6016n214.713.848.6665.21n49.835.046.0618.76ii67.5014.961.8315.22in,9.061.382.683.24m23.790.439.422.54m33.021.101.740.56m46.780.253.26O.卯m55.183.783.390.73m73.390.841.770.80in88.394.845.1710.80m96.409.475.3212,60ADR:阿霉素；GA:甘草次酸.表5本發(fā)明部分化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制率％(20pmol/L)17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>ni2897.9593.9420.1740.0557.1295.4795.2092.28ni2996.6992.880.004.1457.7970.3288,4292.43m3086.4691.05NANANA39.8668.4492.43,96.3893.465.1811.0543.1172.7686,9691.96ni3296.5490.9611.5418.5352.8687.7394.4392.43in3397.0189.1343-8022.6786.9481.1195.5491.96ni3495.5993.9437.8623.8258.4570.5889.2891.33ni3596.8596.1594.7191.8392.3396.1796.6691.96m3696.6996.5496.9897.3586.3796.2695.2091.65m3797.3296.8393.1078.6050.0296.1795.9791.96ni3897.1796.7396.3390.6871.1396.1796.0592.12m3943.1589.232.70NANANA10.7260.13ni4032.9189.032.05NANA2.4410.4687.55ni4i96.8593.757.3419.7958.4553.0989.0291.96ni4295.1291.254.42NANA24.2862.1891.49ADR:阿霉素；GA:甘草次酸；NA:無(wú)活性.表6本發(fā)明部分化合物抗肝癌細(xì)胞H印3B增殖活性(ymol/L)化合物ic50化合物ic50化合物ic50ADR8.586.22m298.82GA97.32m202.95ni309.11niio3.96ni2114.28ni318.59ni6.38m228.25m327.76ni126.09m235.74ni348.80ni135.47m249.57in3912.03ni143,45ni2516.62ni4017.77in162.12ni276.46in"14.20ni173.06ni285.74ni4220.852)氚標(biāo)記胸腺嘧啶核苷摻入法抗腦瘤實(shí)驗(yàn)用氚標(biāo)記胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)摻入法測(cè)試了本發(fā)明的部分化合物對(duì)人腦星形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U-87MG的體外抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)方法如下取處于指數(shù)生長(zhǎng)期狀態(tài)良好的細(xì)胞一瓶，制成每毫升含6X1038X103個(gè)細(xì)胞的懸液。取細(xì)胞懸液接種于48孔培養(yǎng)板上，加入受試化合物，每孔20M，置37°C，5.5%C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h，于培養(yǎng)終止前46h，加3H-TdR，每孔相當(dāng)于1Ci/mL。隨后吸去培養(yǎng)基，將培養(yǎng)板置于冰上，以冷IX磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)清洗三次，每孔19800iiL，再以冷10%三氯醋酸(TCA)浸泡10分鐘，每孔800yL，升至室溫，再加入常溫10%TCA浸泡10分鐘，每孔800iiL，至此，每孔達(dá)到1.6mL。然后吸去TCA，再以常溫1XPBS清洗三次，加入INNaOH，每孔200yL，振搖過(guò)夜，然后加入2NHC1中和NaOH，每孔200yL，收集細(xì)胞用液閃儀測(cè)定放射性，并以DPM均值表示結(jié)果。部分化合物實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表7所示。表7本發(fā)明部分化合物抗U-87MG增殖活性(20ymol/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)人類腫瘤細(xì)胞的增殖具有不同程度的抑制作用，多數(shù)化合物抗腫瘤活性與陽(yáng)性對(duì)照藥阿霉素相當(dāng)或優(yōu)于阿霉素，且顯著強(qiáng)于甘草次酸。具體實(shí)施例方式為了進(jìn)一步闡明本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例，這些實(shí)施例完全是例證性的，它們僅用來(lái)對(duì)本發(fā)明具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。本發(fā)明所用甘草次酸購(gòu)自南京青澤有限公司，含量>98%。實(shí)施例13-0-琥珀酸單?；什荽嗡峒柞?1)的制備將0.48g(l.OOmmol)甘草次酸甲酯、0.60g(6.OOmmol)丁二酸酐、0.16g(l.30mmol)DMAP加入20mL無(wú)水CH2C12中，回流15h，反應(yīng)液水洗3次，濃縮，甲醇/水重結(jié)晶，得白色粉末(1)0.57g，收率98X，mp:260262。C。2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]乙醇(2a)的制備將3mL(50mmo1)乙二醇和1.85g(5mmo1)2_氧_3，4_二苯磺?；?1，2，5_噁二唑溶于20mLTHF中，冰浴冷卻，滴入2.5mol/LNaOH溶液2mL，室溫反應(yīng)0.5h，補(bǔ)加2.5mol/LNaOH溶液lmL，繼續(xù)攪拌直至原料反應(yīng)完全，倒入80mL水，乙酸乙酯(3X20mL)萃取，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，甲醇/水重結(jié)晶，得白色固體(2a)0.93g，收率65X，mp:118120°C。3-{4-[2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(1》的制備將O.15g(0.25mmol)3-0-琥珀酸單酰基甘草次酸甲酯(1)和7.Omg(O.33mmol)DCC溶解于15mL無(wú)水CH2C12中，室溫?cái)嚢?0分鐘，加入0.09g(0.31mmol)2a和催化量的DMAP，室溫反應(yīng)24小時(shí)，過(guò)濾，濃縮，柱層析[乙酸乙酯石油醚(eo9(TC)=i:3(v:v)]分離得白色固體O.15g，收率69X，mp:168170°C。ESI-MS(m/z):853.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2952，1733，1654，1618，1554，1454，1377，1164,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.51(m，21H，7CH3)，2.36(s，1H，C9_H)，2.56-2.60(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，OCH3)，4.114.13(m，1H，C3-H)，4.414.45(m，2H，J=6.OHz，OCH2)，4.454.49(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，5.66(s，1H，C12_H)，7.567.65(m，2H，ArH)，7.76(m，1H，ArH)，7.928.05(m，2H，ArH)實(shí)施包例23_[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]丙醇(2b)的制備參照2a的制備方法，由1，3_丙二醇制得白色固體，收率72%，mp:100102°C。3-{4-[3-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]丙氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(I2)的制備參照L的制備方法，由3-0-琥珀酸單?；什荽嗡峒柞?1)與2b反應(yīng)制得，白色固體，收率66%，mp:7274°C。ESI-MS(m/z):867.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2956，2869，1731，1658，1616，1552，1454，1371，1163H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.43(m，21H，7CH3)，2.36(s，1H，C9_H)，2.64(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，4.284.30(m，2H，0CH2)，4.494.53(m，3H，0CH2，C3-H)，5.66(s，1H，C12_H)，7.617.65(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)實(shí)施例31-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙醇(2c)的制備參照2a的制備方法，由1，3-丁二醇制得白色固體，收率88%，mp:101103°C。3-{4-[1_甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(13)的制備參照L的制備方法，由3-0-琥珀酸單酰基甘草次酸甲酯(1)與2c反應(yīng)制得，白色固體，收率65X，mp:6668°C。ESI-MS(m/z):881.5[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:2950,2871，1730，1658，1616，1552，1454，1380，1164,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.56(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.68(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，4.504.53(m，3H，C3_H，0CH2)，4.614.64(m，1H，OCH)，5.66(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.76(m，1H，ArH)，8.068.08(m，2H，ArH)實(shí)施例44-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]丁醇(2d)的制備參照2a的制備方法，由1，4_丁二醇制得白色固體，收率89%，mp:7072°C。3-{4-[4-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3-)氧]丁氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(14)的制備參照l(shuí)J勺制備方法，由3-0-琥珀酸單酰基甘草次酸甲酯(1)與2d反應(yīng)制得，白色固體，收率68X，mp:7880°C。ESI-MS(m/z):881.3[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:2954,2869，1731，1660，1616，1552，1452，1373，1163,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.45(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，2.64(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，4.174.21(t，2H，0CH2，J=6.OHz)，4.434.47(t，2H，0CH2，J=6.OHz)，4.52(m，1H，C3_H)，5.66(s，1H，C12_H)，7.627.65(m，2H，ArH)，7.76(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)實(shí)施例52-{[2-(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基}乙醇(2e)的制備參照2a的制備方法，由一縮乙二醇制得白色固體，收率70%，mp:5759°C。3-{4-[2-[2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙氧基]-l，4-二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(15)的制備參照L的制備方法，由3-0-琥珀酸單酰基甘草次酸甲酯(1)與2e反應(yīng)制得，白色固體，收率67X，mp:6062°C。ESI-MS(m/z):897.3[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:2952,2873，1730，1656，1616，1552，1454，1386，1164,H-NMR(300MHz，CDC13)S(ppm):0.801.45(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.65(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，3.773.80(t，2H，0CH2，J=4.5Hz)，3.903.93(t，2H，0CH2，J=4.5Hz)，4.274.29(m，2H，0CH2)，4.274.29(m，2H，0CH2)，5.66(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.737.78(m，1H，ArH)，8.068.08(m，2H，ArH)實(shí)施例64-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]_2_丁烯_1_醇(2f)的制備參照2a的制備方法，由2-丁烯二醇制得白色固體，收率60%，mp:6264°C。3-{4-[4-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_烯-丁氧基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(16)的制備參照L的制備方法，由3-0-琥珀酸單?；什荽嗡峒柞?1)與2f反應(yīng)制得，白色固體，收率67%，mp:110112°C。ESI-MS(m/z):879.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2950，2867，1731，1654，1610，1548，1450，1359，1163,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.45(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.65(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，4.514.56(m，1H，C3-H)，4.74(m，2H，0CH2)，5.05(m，2H，0CH2)，5.66(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)實(shí)施例74-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-丁炔-l-醇(2g)的制備參照2a的制備方法，由2-丁炔二醇制得白色固體，收率60%，mp:110112°C。3-{4-[4-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁氧基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(17)的制備參照L的制備方法，由3-0-琥珀酸單酰基甘草次酸甲酯(1)與2g反應(yīng)制得，白色固體，收率65%，mp:98IO(TC。ESI-MS(m/z):877.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2956，2869，1733，1658，1618，1546，1454，1359，1157,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.46(m，21H，7CH3)，2.35(s，lH，C9_H)，2.67(m，4H，C0(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，4.35(m，1H，C3_H)，4.76(s，2H，0CH2)，5.09(s，2H，0CH2)，5.66(s，1H，C12_H)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.078.09(m，2H，ArH)實(shí)施例82-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]乙胺(2h)的制備參照2a的制備方法，由乙醇胺制得白色固體，收率66X，mp:102104°C。3-{4-[2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙胺基]_1，4_二氧代丁氧基}甘草次酸甲酯(I8)的制備參照L的制備方法，由3-0-琥珀酸單?；什荽嗡峒柞?1)與2h反應(yīng)制得，白色固體，收率70%，mp:8284°C。ESI-MS(m/z):852.3[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2952，2871，1728，1656，1618，1550，1452，1359，1164,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.43(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.682.72(m，4H，CO(CH2)2)，3.69(s，3H，0CH3)，4.35(m，1H，C3-H)，4.474.50(m，2H，CH2)，5.185.21(m，2H，CH2)，5.66(s，1H，C12_H)，6.24(brs，1H，-NH-)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.068.09(m，2H，ArH)實(shí)施例9N-(2-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙基}甘草次酸酰胺(11》的制備將470mg(1.Ommol)甘草次酸，570mg(3.Ommol)EDC，120mg(1.Ommol)DMAP，15mLDMF依次加入反應(yīng)瓶中，再加入340mg(1.2mmol)2h，室溫反應(yīng)24h，向反應(yīng)液中加入200mL水，乙酸乙酯(3X50mL)萃取，合并有機(jī)層，水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析[乙酸乙酯石油醚=2:i(v:v)]分離得白色固體o.35g，收率48X，mp:103105。C。ESI-MS(m/z):738.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3554，3434，2958，2867，1733，1654，1620，1550，1456，1367,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.45(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，3.753.79(m，2H，NHCH2)，4.524.55(m，2H，OCH2)，5.66(s，1H，C12_H)，6.21(brs，1H，-NH-)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)實(shí)施例103-乙酰氧基甘草次酸(3)的制備將0.47g(1.00,1)GA、15mL(6.00,1)乙酸酐和0.16g(1.30,1)DMAP加入20mL無(wú)水CH2C12中，回流反應(yīng)15h，反應(yīng)液水洗3次，濃縮，以甲醇/水重結(jié)晶，得白色固體(3)0.50g，收率98X，mp:308310°C，ESI-MS(m/z):513.3[M+H]+,3-乙酰氧基_甘草次酰氯(4)的制備將0.51g(l.00mmol)3溶于10mL無(wú)水CH2C12中，滴加0.5mL草酰氯，室溫反應(yīng)4h，減壓蒸除溶劑和未反應(yīng)得草酰氯，得白色固體(4)0.52g，收率98X，mp:303305°C，ESI-MS(m/z):555.3[M+Na]+.3-乙酰氧基甘草次酸-2-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙酯(112)的制備將新制備的0.28g(0.52,1)4溶于20mL無(wú)水THF中，加入0.15g(0.53,1)2a，滴加0.2mL三乙胺，回流反應(yīng)12h，過(guò)濾，濃縮，柱層析[乙酸乙酯石油醚(6090°C)=1:5(V:V)]分離得白色固體0.32g，收率80%，mp:8284°C。ESI-MS(m/z):781.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2958，1731，1652，1622，1552，1454，1377一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.791.43(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，4.494.54(m，3H，OCH2，C3_H)，4.644.68(t，2H，OCH2，J=6.OHz)，5.64(s，1H，C12_H)，7.597.64(m，2H，ArH)，7.737.78(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)實(shí)施例113-乙酰氧基甘草次酸-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯(113)的制備參照II2的制備方法，由3-乙酰氧基_甘草次酰氯(4)與2b反應(yīng)制得白色固體，收率85X，mp:7678°C。ESI_MS(m/z):795.5[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:2958,1730,1650，1620，1552，1454，1375,H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.791.43(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，4.254.29(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，4.46(m，1H，C3_H)，4.504.54(t，2H，OCH2，J=6.0Hz)，5.62(s，1H，C12_H)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.068.08(m，2H，ArH)實(shí)施例123-乙酰氧基甘草次酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯(114)的制備參照II2的制備方法，由3-乙酰氧基_甘草次酰氯(4)與2d反應(yīng)制得白色固體，收率82%，mp:8688。C。ESI-MS(m/z):809.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:2958,2859，1730，1654，1620，1550，1456，1373一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.811.46(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，4.174.21(t，2H，OCH2，J=6.0Hz)，4.454.49(t，2H，OCH2，J=6.0Hz)，4.54(m，1H，C3_H)，5.63(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.737.76(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)實(shí)施例133-乙酰氧基甘草次酸-2-{[2-(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基}乙酯(II5)的制備參照112的制備方法，由3-乙酰氧基_甘草次酰氯(4)與2e反應(yīng)制得，白色固體，收率80X，mp:7072°C。ESI-MS(m/z):825.4[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:2958,1730,1650，1635，1552，1464，1375一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.51(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，3.793.82(t，2H，OCH2，J=4.5Hz)，3.913.92(m，2H，OCH2)，4.334.37(m，2H，OCH2)，4.524.54(m，1H，C3_H)，4.564.59(t，2H，OCH2，J=4.5Hz)，5.72(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)實(shí)施例143-乙酰氧基甘草次酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯(116)的制備參照112的制備方法，由3-乙酰氧基_甘草次酰氯(4)與2g反應(yīng)制得白色固體，收率83X，mp:7274°C。ESI-MS(m/z):805.5[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:2958,1728,1641，1546，1463，1379一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.43(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，4.714.79(m，1H，C3_H)，4.82(s，2H，OCH2)，5.11(s，2H，OCH2)，5.71(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.737.76(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)實(shí)施例153-乙酰氧基-N-{2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑_3_)氧]乙基}甘草次酸酰胺(117)的制備參照的制備方法，由3-乙酰氧基甘草次酸(3)與2h反應(yīng)制得白色固體，收率55%，mp:8890。C。ESI-MS(m/z):780.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3554，2958，2867，1733，1654，1620，1550，1456，1367,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.42(m，21H，7CH3)，242.36(s，1H，C9-H)，3.78(m，2H，NHCH2)，4.494.54(m，3H，0CH2，C3_H)，5.66(s，1H，C12_H)，6.32(brs，1H，-NH-)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.038.06(m，2H，ArH).實(shí)施例16N-Boc-甘氨酸-2_[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯(6-la)的制備將0.3g(1.lmmol)2a溶于15mL無(wú)水CH2C12中，加入0.18g(l.Ommol)N-叔丁氧羰基甘氨酸，O.26g(1.25mmol)DCC和催化量的DMAP，室溫反應(yīng)24h，過(guò)濾，濃縮，柱層析[乙酸乙酯石油醚(6090°C)=1:3(V:V)]分離得白色固體O.27g，收率60X，mp:9092°C。ESI-MS(m/z):443.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3425，2977，2937，1757，1714，1618，1552，1514，1452，1365，1166一H-NMR(300MHz，CDC13)S:1.45(s，9H，3CH3)，3.984.00(d，2H，NCH2)，4.604.63(m，4H，0CH2，NCH2)，5.06(brs，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.777.80(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)甘氨酸-2-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙酯三氟乙酸鹽(7_la)的制備將0.23g(0.52,1)6_la溶于10mLCH2C12中，冰浴冷卻，緩慢滴加5mL三氟乙酸，升至室溫，反應(yīng)2h，減壓蒸除溶劑和未反應(yīng)的三氟乙酸，得到7-la，ESI-MS(m/z):344.l[M+H]+。N_{乙酸_2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯}甘草次酸酰胺(III》的制備將上述制備的7-la溶于15mLDMF中，加入0.20g(1.60mmol)DMAP，攪拌30分鐘，加入0.20g(0.43,1)甘草次酸，O.25g(l.30mmol)EDC，室溫反應(yīng)24h，傾入200mL水，乙酸乙酯(3X50mL)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析[乙酸乙酯石油醚(6090°C)=1:2(V:V)]分離，得白色固體O.15g，收率45X，mp:103105°C。ESI-MS(m/z):796.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3450，2962，2869，1743，1647，1627，1548，1517，1461，1394一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.841.43(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，OH)，3.193.23(m，1H，C3_H)，4.06(m，2H，NHCH2)，4.174.21(t，2H，OCH2，J=6.0Hz，)，4.444.48(t，2H，OCH2，J=6.0Hz)，5.71(s，1H，C12_H)，6.16(brs，lH，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)實(shí)施例17N-Boc-甘氨酸_3-[(4-苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯(6_lb)的制備參照6-la的制備方法，由2b制得白色固體，收率76X，mp:7880°C。ESI-MS(m/z):457.8[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3435，2977，2937，1746，1715，1616，1554，1514，1454，1371，1163一H-NMR(300MHz,CDC13)S:1.45(s，9H，3CH3)，1.951.99(m，2H，CH2)，3.943.96(d，2H，NCH2)，4.234.27(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，4.444.48(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，5.06(brs，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.777.79(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)甘氨酸-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯三氟乙酸鹽(7_lb)的制備參照7-la的制備方法，由6-lb制得，ESI_MS(m/z):358.2[M+H]+。N_{乙酸_3-[(4-苯磺?；?5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III2)的制備參照11^的制備方法，由甘草次酸與7-lb反應(yīng)制得，白色固體，收率50%，mp:8789°C。ESI-MS(m/z):810.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3442，2958，2867，1751，1652，1616，1550，1525，1452，1384,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.43(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.06(m，2H，NHCH2)，4.364.40(t，2H，J=6.0Hz，OCH2)，4.514.55(t，2H，J=6.0Hz，OCH2)，5.72(s，1H，C12_H)，6.17(brs，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.048.06(m，2H，ArH).實(shí)施例18N-Boc-甘氨酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯(6-lc)的制備參照6-la的制備方法，由2c制得白色固體，收率55X，mp:8486°C。ESI-MS(m/z):471.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3436，2977，2937，1747，1714，1616，1552，1514，1452，1367，1166;力-NMR(300MHz，CDC13)S:1.351.37(m，3H，CH3，)，1.43(s，9H，3CH3)，3.893.90(d，2H，NCH2)，4.464.50(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，5.01(brs，1H，NH)，5.195.25(m，1H，OCH)，7.607.66(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)甘氨酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯三氟乙酸鹽(7-lc)的制備參照7-la的制備方法，由6-lc制得，ESI_MS(m/z):372.1[M+H]+.N_{乙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III3)的制備參照11^的制備方法，由甘草次酸與7-lc反應(yīng)制得，白色固體，收率55%，mp:9698°C。ESI-MS(m/z):824.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3450，2960，2869，1741，1649，1625，1548，1519，1452，1386jH-畫(huà)R(300MHz，CDC13)S:0.801.45(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.07(m，2H，NHCH2)，4.094.13(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，4.494.53(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，5.71(s，1H，C12_H)，6.17(brs，1H，NH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.737.78(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH).實(shí)施例19N-Boc-甘氨酸_4-[(4-苯磺?；鵢5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯(6_ld)的制備參照6-la的制備方法，由2d制得白色固體，收率78X，mp:6062°C。ESI-MS(m/z):471.8[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3357，2977，2933，1726，1685，1623，1558，1525，1454，1371，1163一H-NMR(300MHz,CDC13)S:1.45(s，9H，3CH3)，1.851.87(m，2H，CH2)，1.951.99(m，2H，CH2)，3.923.94(d，2H，NCH2)，4.234.27(t，2H，0CH2，J=6.OHz)，4.444.48(t，2H，0CH2，J=6.OHz)，5.06(brs，IH，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.777.79(m，261H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)甘氨酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯三氟乙酸鹽(7-ld)的制備參照7-la的制備方法，由6_ld制得，ESI-MS(m/z):372.4[M+H]+。N-{乙酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III4)的制備參照11^的制備方法，由甘草次酸與7-ld反應(yīng)制得，白色固體，收率50%，mp:8082。C。ESI-MS(m/z):822.4[M_H]—;IR(KBr，cm—1)v:3429，2956，2869，1749，1654，1616，1552，1450，1384一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.49(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.044.10(m，2H，NHCH2)，4.254.29(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，4.444.48(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，5.72(s，1H，C12_H)，6.18(brs，1H，NH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH).實(shí)施例20N-Boc-甘氨酸-2-([2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基}乙酯(6-le)的制備參照6-la的制備方法，由2e制得白色固體，收率80%，mp:8991°C。ESI-MS(m/z):487.7[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3359，2979，2941，1755，1681，1625，1562，1529，1456，1363，1164一H-NMR(300MHz，DMS0-d6)S:1.37(s，9H，3CH3)，3.633.71(m，4H，0CH2，NCH2)，3.793.82(m，2H，0CH2)，4.184.21(m，2H，0CH2)，4.504.53(m，2H，0CH2)，7.19(brs，1H，NH)，7.727.77(m，2H，ArH)，7.887.93(m，1H，ArH)，8.018.03(m，2H，ArH)甘氨酸-2-{[2-(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙氧基}乙酯三氟乙酸鹽(7-le)的制備參照7-la的制備方法，由6-le制得，ESI-MS(m/z):388.1[M+H]+,N_{乙酸-2-[[2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III5)的制備參照11^的制備方法，由甘草次酸與7-le反應(yīng)制得，白色固體0.22g，收率55%，mp:9092。C。ESI-MS(m/z):840.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3436，2954，2867，1749，1654，1616，1550，1521，1452，1386,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.41(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，2.77(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，3.793.82(t，J=4.5Hz，2H，0CH2)，3.913.92(m，2H，0CH2)，4.054.20(m，2H，NHCH2)，4.334.37(m，2H，0CH2)，4.564.59(t，J=4.5Hz，2H，0CH2)，5.72(s，1H，C12_H)，6.226.25(brs，lH，-NH-)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)實(shí)施例21N-Boc-甘氨酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-烯-丁酯(6-lf)的制備參照6-la的制備方法，由2f制得白色固體，收率65%，mp:8688°C，ESI-MS(m/z):469.7[M+H]+.甘氨酸-4_[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_烯-丁酯三氟乙酸27鹽(7-lf)的制備參照7-la的制備方法，由6_lf制得，ESI_MS(m/z):370.3[M+H]+.N_{乙酸_4-[(4-苯磺?；?5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_烯-丁酯}甘草次酸酰胺(III6)的制備參照11^的制備方法，由甘草次酸與7-lf反應(yīng)制得，白色固體，收率50%，mp:113115°C。ESI-MS(m/z):822.3[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3436，2950，2867，1751，1654，1610，1548，1450，1359一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.801.45(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.054.20(m，2H，NHCH2)，4.74(m，2H，CH2)，5.05(m，2H，CH2)，5.70(s，1H，C12_H)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)實(shí)施例22N-Boc-甘氨酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯(6-lg)的制備參照6-la的制備方法，由2g制得白色固體，收率68X，mp:8890°C。IR(KBr，cm—1)v:3434,2979，1758，1704，1620，1548，1450，1359，1163,H-NMR(300MHz,DMS0_d6)S:1.38(s，9H，3CH3)，3.703.75(m，2H，NCH2)，4.88(s，2H，0CH2)，5.22(s，2H，0CH2)，7.28(brs，1H，-NH-)，7.737.75(m，2H，ArH)，7.887.93(m，1H，ArH)，8.008.03(m，2H，ArH);ESI-MS(m/z):467.9[M+H]+.甘氨酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-炔-丁酯三氟乙酸鹽(7-lg)的制備參照7-la的制備方法，由6_lg制得，ESI_MS(m/z):368.3[M+H]+.N_{乙酸_4-[(4-苯磺?；?5-氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III7)的制備參照11^的制備方法，由甘草次酸與7-lg反應(yīng)制得，白色固體，收率55%，mp:9193°C。ESI-MS(m/z):820.3[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3436，2956，2867，1757，1652，1620，1544，1454，1359一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.801.43(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9-H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.034.20(m，2H，NHCH2)，4.82(s，2H，CH2)，5.11(s，2H，CH2)，5.71(s，1H，C12_H)，6.13(brs，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.757.80(m，1H，ArH)，8.068.09(m，2H，ArH)實(shí)施例233-乙酰氧基_N-{乙酸_4-[(4-苯磺?；鵢5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III8)的制備參照11^的制備方法，由3-乙酰氧基甘草次酸(3)與7-ld反應(yīng)制得，白色固體，收率50%，mp:102104°C。ESI_MS(m/z):866.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3429,2956，2869，1749，1654，1616，1552，1450，1384,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.821.50(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，4.044.09(m，2H，NHCH2)，4.254.29(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，4.444.48(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，4.524.54(m，lH，C3_H)，5.72(s，1H，C12_H)，6.14(brs，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH).實(shí)施例243-乙酰氧基-N-(乙酸-2-[[2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III9)的制備參照11^的制備方法，由3-乙酰氧基甘草次酸(3)與7-le反應(yīng)制得，白色固體，收率45X，mp:9092°C。ESI-MS(m/z):882.4[M+H]+;IR(KBr，cm—0v:3436,2954,2867，1749，1654，1616，1550，1521，1452，1386,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.811.50(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，3.793.82(t，2H，0CH2，J=4.5Hz)，3.92(m，2H，0CH2)，4.064.14(m，2H，NCH2)，4.37(m，2H，0CH2)，4.58(m，3H，0CH2，C3_H)，5.75(s，1H，C12_H)，6.31(brs，1H，NH)，7.637.65(m，2H，ArH)，7.77(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)實(shí)施例25N-Boc-L-丙氨酸_2_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯(6-2a)的制備參照6-la的制備方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸與2a反應(yīng)制得，白色固體，收率70.0%，mp:101103°C。N_{2-丙酸-2_[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯}甘草次酸酰胺(III10)的制備參照11^的制備方法，6-2a脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率37.5%，mp:98103°C。[a]D25=80.7(c=0.3g/100mL，CH30H);810.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3419，2952，2927，2866，1745，1654，1616，1550，1515，1454，1390，1361;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.681.47(m，24H，8CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.544.58(t，2H，J=6.0Hz，OCH2)，4.654.73(t，2H，J=6.0Hz，OCH2)，5.75(s，1H，C12_H)，6.16(d，1H，J=9.0Hz，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)實(shí)施例26N-Boc-L-丙氨酸_3_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯(6-2b)的制備參照6-la的制備方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸與2b反應(yīng)制得，淡黃色油狀物，收率79.7%。N_{2-丙酸-3_[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯}甘草次酸酰胺的制備參照11^的制備方法，6-2b脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率40%，mp:6872°C。[a]D25=80.9(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI—MS(m/z):824.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3411，2948，2929，2867，1656，1616，1550，1515，1450，1386，1357一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.911.40(m，24H，8CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，-OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.504.54(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，4.594.64(t，2H，J=6.0Hz，OCH2)，5.75(s，1H，C12_H)，6.10(d，1H，J=9.0Hz，NH)，7.607.66(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)實(shí)施例27N-Boc-L-丙氨酸_1_甲基_3_[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙29酯(6-2c)的制備參照6-la的制備方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸與2c反應(yīng)制得，白色固體，收率72.3%，mp:98101°C。N-(2-丙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III12)的制備參照11^的制備方法，6-2c脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率41%，mp:6567。C。[a]D25=70.1(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):838.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3421，2958，1929，2867，1737，1654，1616，1552，1519，1452，1386，1365;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.921.41(m，27H，9CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.474.49(m，2H，0CH2)，4.504.57(t，2H，J=3.OHz，0CH2)，5.75(s，1H，C12-H)，6.13(d，1H，J=9.0Hz，NH)，7.627.64(m，2H，ArH)，7.767.74(m，1H，ArH)，8.048.08(m，2H，ArH)實(shí)施例28N-Boc-L-丙氨酸_4_[(4_苯磺?；鵢5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯(6_2d)的制備參照6-la的制備方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸與2d反應(yīng)制得，白色固體，收率61.9%，mp:107109°C。N_{2-丙酸_4-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III13)的制備參照11^的制備方法，6-2d脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率51.7%，mp:6971°C。[a]D25=87.3(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):838.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3421，2958，2929，2867，1739，1654，1616，1550，1521，1452，1379，1365,H-畫(huà)R(300MHz,CDC13)S:1.051.41(m，24H，8CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.244.28(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.444.48(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，5.75(s，1H，C12_H)，6.12(d，1H，J=9.OHz，NH)，7.607.66(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)實(shí)施例29N-Boc-L-丙氨酸-2-([2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基}乙酯(6-2e)的制備參照6-la的制備方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸與2e反應(yīng)制得，淡黃色固體，收率53.3%，mp:127129°C。N-(2-丙酸-2-[[2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III14)的制備參照11^的制備方法，6-2e脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率52.8%，mp:103105°C。[a]D25=95.1(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):854.7[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3421，2943，2867，1735，1650，1622，1550，1452，1392;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.681.44(m，24H，8CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，0H)，3.203.26(m，1H，C3_H)，3.793.89(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，3.913.95(m，2H，0CH2)，4.354.40(m，2H，J=4.5Hz，0CH2)，4.404.57(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，5.77(s，1H，C12-H)，6.22(d，1H，J=9.0Hz，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.757.80(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)實(shí)施例30N-Boc-L-丙氨酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-炔-丁酯(6-2f)的制備參照6-la的制備方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸與2g反應(yīng)制得，黃色固體，收率53.7%，mp:113115°C。N_[2-丙酸_4-[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯]甘草次酸酰胺(III15)的制備參照11^的制備方法，6-2f脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收44.1%，mp:8791°C。[a]D25=82.3(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):834.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3411，2933，2866，1745，1650，1620，1546，1515，1456，1390，1365一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.801.45(m，24H，8CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，-OH)，3.193.24(m，1H，C3_H)，4.654.67(m，2H，CH2)，4.754.81(m，2H，CH2)，5.74(s，1H，C12-H)，6.04(d，1H，J=9.OHz，NH)，7.617.67(m，2H，ArH)，7.757.80(m，1H，ArH)，8.028.13(m，2H，ArH)實(shí)施例315_[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊醇(2i)的制備參照2a的制備方法，由1，5_戊二醇制得，白色固體，收率82.3%，mp:110112°C。N-Boc-L-丙氨酸_5_[(4_苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊酯(6_2g)的制備參照6-la的制備方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸與2i反應(yīng)制得，白色固體，收率95.9%，mp:8082°C。N_{2-丙酸_5-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊酯}甘草次酸酰胺(III16)的制備參照11^的制備方法，6-2g脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率62.8%，mp:7072°C。[a]D25=89.7(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):852.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3423,2927,2864，1737，1658，1614，1550，1452，1380;1H-NMR(300MHz，CDC13)S:1.121.45(m，24H，8CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.194.23(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.414.46(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.72(s，1H，C12_H)，6.14(brs，1H，J=9.0Hz，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.048.06(m，2H，ArH)實(shí)施例326_[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]己醇(2j)參照2a的制備方法，由1，6_己二醇制得，白色固體，收率80%，mp:109112°C。N-Boc-L-丙氨酸_6_[(4_苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]己酯(6_2h)的制備參照6-la的制備方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸與2j反應(yīng)制得，白色固體，收31率96.1%，mp:6265°C。N_{2-丙酸_6-[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]己酯}甘草次酸酰胺(III17)的制備參照11^的制備方法，6-2h脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率53.9%，mp:7477°C。[a]D25=82.9(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):866.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3415，2929，2862，1737，1656，1616，1550，1521，1452，1379;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.46(m，24H，8CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.164.20(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，4.404.44(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，5.76(s，1H，C12_H)，6.15(brs，1H，J=9.0Hz，NH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.028.07(m，2H，ArH)實(shí)施例33N-Boc-{N'_2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3-)氧]乙基卜L-丙氨酰胺(6-2i)的制備參照6-la的制備方法，由N_叔丁氧羰基_L_丙氨酸與2h反應(yīng)制得，白色固體，收率50.2%，mp:147151°C。N-{N'-[2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙基]-2_丙酰胺}甘草次酸酰胺(III18)的制備參照11^的制備方法，6-2i脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率19.4%，mp:121125°C。[a]D25=88.4(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):809.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3406，2927，2864，1724，1654，1620，1550，1452，1388，1359;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.811.49(m，24H，8CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.78(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.524.55(m，2H，0CH2)，5.63(s，1H，C12_H)，6.29(d，1H，J=9.OHz，NH)，6.64(m，1H，CONH)，7.587.63(m，2H，ArH)，7.727.75(m，1H，ArH)，8.038.06(m，2H，ArH)實(shí)施例34N-Boc-L-苯丙氨酸-2-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙酯(6_3a)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-苯丙氨酸與2a反應(yīng)制得，收率75.0%。N_{2-苯丙酸_2-[(4-苯磺?；鵢5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯}甘草次酸酰胺(III19)的制備參照11^的制備方法，6-3a脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率45%，mp:7679。C。[a]D25=80.3(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):886.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3423，2954，2927，2866，1745，1654，1616，1550，1514，1452，1392，1361;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，0H)，3.193.23(m，1H，C3_H)，4.99(t，2H，0CH2，J=6.0Hz，)，5.015.63(t，2H，0CH2，J=6.OHz)，5.63(s，1H，C12_H)，6.05(d，1H，J=9.OHz，NH)，7.149.29(m，5H，ArH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH)實(shí)施例35N-Boc-苯丙氨酸_3-[(4-苯磺?；鵢5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯(6_3b)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-苯丙氨酸與2b反應(yīng)制得，白色固體，收率76%，mp:101-104°C。N_[2-苯丙酸_3-[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯]甘草次酸酰胺(III20)的制備參照11^的制備方法，6-3b脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率70%，mp:106108°C。[a]D25=89.1(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):900.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3419，2956，2927，2866，1737，1654，1614，1552，1525，1452，1384，1361,H-畫(huà)R(300MHz,CDC13)S:0.801.45(m，24H，8CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，OH)，3.223.29(m，1H，C3_H)，4.364.40(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.514.55(t，2H，J=6.OHz，0CH2)，5.62(s，1H，C12_H)，6.00(d，1H，J=6.0Hz，NH)，7.117.30(m，5H，ArH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.737.76(m，1H，ArH)，8.058.07(m，2H，ArH).實(shí)施例36N-Boc-苯丙氨酸-l-甲基-3-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯(6-3c)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-苯丙氨酸與2c反應(yīng)制得，白色固體，收率63%，mp:6062°C。N-(2-苯丙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III21)的制備參照11^的制備方法，6-3c脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率64%，mp:99101°C。[a]D25=70.1(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):914.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3431，2956，2931，2866，1735，1656，1616，1550，1508，1452，1379一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.41(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.75(brs，1H，0H)，3.213.25(m，1H，C3_H)，4.324.34(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.43(m，H，J=6.0Hz，0CH2)，5.62(s，1H，C12_H)，5.95(d，1H，J=6.0Hz，NH)，7.127.26(m，5H，ArH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)實(shí)施例37N-Boc-苯丙氨酸-4_[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯(6_3d)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-苯丙氨酸與2d反應(yīng)制得，白色固體，收率68%，mp:8385°C。N-(2-苯丙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III22)的制備參照11^的制備方法，6-3d脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率50%，mp:6670。C。[a]D25=95.5(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):914.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3417，2956，2929，2866，1737，1656，1616，1550，1512，1450，1386;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.76(brs，1H，0H)，3.213.27(m，1H，C3_H)，4.224.31(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.404.48(m，2H，J=336.OHz，OCH2)，5.62(s，1H，C12_H)，6.00(d，1H，J=6.OHz，NH)，7.127.26(m，5H，ArH)，7.597.65(m，2H，ArH)，7.737.76(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)實(shí)施例38N-Boc-苯丙氨酸-2-([2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基}乙酯(6-3e)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-苯丙氨酸與2e反應(yīng)制得，白色固體，收率58%，mp:108109°C。N-(2-苯丙酸-2-[[2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III23)的制備參照11^的制備方法，6-3e脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率60%，mp:7073°C。[a]D25=100(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):930.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3423，2952，2925，2864，1739，1654，1616，1550，1515，1450，1386，1357;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.671.41(m，21H，7CH3)，2.36(s，1H，C9_H)，2.76(brs，1H，0H)，3.043.13(m，1H，C3_H)，3.803.86(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，3.893.94(m，2H，0CH2)，4.354.40(m，2H，0CH2)，4.544.59(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，5.63(s，1H，C12_H)，6.07(d，1H，J=9.OHz，NH)，7.137.26(m，5H，ArH)，7.597.64(m，2H，ArH)，7.737.76(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)實(shí)施例39N-Boc-苯丙氨酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-炔-丁酯(6-3f)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-苯丙氨酸與2g反應(yīng)制得，白色固體0.92g，收率57.9%，mp:8991°C。N-(2-苯丙酸-4-[(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III24)的制備參照11^的制備方法，6-3f脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率17%，mp:6974°C。[a]D25=73.2(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI—MS(m/z):910.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3429，2925，2862，1747，1654，1616，1544，1508，1454，1359;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.41(m，21H，7CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.76(brs，1H，0H)，3.213.27(m，1H，C3_H)，4.774.82(d，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.964.98(d，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.58(s，1H，C12_H)，5.92(d，1H，J=9.0Hz，NH)，7.137.32(m，5H，ArH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.068.09(m，2H，ArH)實(shí)施例40N-Boc-苯丙氨酸-5_[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊酯(6-3g)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-苯丙氨酸與2i反應(yīng)制得，油狀物，收率53.4%。N_{2-苯丙酸-5_[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]戊酯}甘草次酸酰胺(III25)的制備參照11^的制備方法，6-3g脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率62.9%，mp:7073。C。[a]D25=72.9(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):928.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3423，2950，2925，2862，1737，1656，1614，1550，1517，1450，1382，1363;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.42(m，21H，7CH3)，2.31(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，0H)，3.193.24(m，1H，C3_H)，4.194.20(m，2H，J=6.OHz，0CH2)，4.404.44(m，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.63(s，1H，C12_H)，6.01(d，1H，J=9.OHz，NH)，7.117.27(m，5H，ArH)，7.597.64(m，2H，ArH)，7.747.76(m，1H，ArH)，8.048.06(m，2H，ArH)實(shí)施例41N-Boc-苯丙氨酸_6-[(4-苯磺?；鵢5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]己酯(6_3h)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-苯丙氨酸與2j反應(yīng)制得，油狀物，收率86.7%。N_{2-苯丙酸_6-[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]己酯}甘草次酸酰胺(III26)的制備參照11^的制備方法，6-3h脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率49.5%，mp:7982°C。[a]D25=74.7(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):914.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3434，2948，2929，2864，1735，1658，1614，1552，1512，1450，1382，1363,H-畫(huà)R(300MHz,CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.31(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，0H)，3.193.24(m，1H，C3_H)，4.174.20(m，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.394.44(m，2H，J=6.OHz，0CH2)，5.63(s，1H，C12_H)，5.99(d，1H，J=6.OHz，NH)，7.117.28(m，5H，ArH)，7.597.64(m，2H，ArH)，7.737.76(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH).實(shí)施例42N-Boc-{N'_2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3-)氧]乙基卜L-苯丙氨酰胺(6-3i)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-苯丙氨酸與2h反應(yīng)制得，白色固體，收率69%，mp:135138°C。N_{N'-[2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙基]-2-苯丙酰胺}甘草次酸酰胺(III27)的制備參照11^的制備方法，6-3i脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率24%，mp:8691。C。[a]D25=84.9(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):885.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3415，2925，2862，1731，1654，1616，1550，1452，1380,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.31(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，0H)，3.193.22(m，1H，C3-H)，4.404.54(m，2H，0CH2)，5.63(s，1H，C12_H)，6.22(d，1H，J=6.OHz，NH)，7.167.26(m，5H，ArH)，7.607.67(m，2H，ArH)，7.757.77(m，1H，ArH)，8.068.09(m，2H，ArH).實(shí)施例43N-Boc-L-脯氨酸_2_[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]乙酯(6-4a)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-脯氨酸與2a反應(yīng)制得，無(wú)色油狀物，收率84.5%。N-(2-四氫吡咯甲酸-2-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙酯}甘35草次酸亞酰胺(III28)的制備參照11^的制備方法，6-4a脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，淺黃色固體，收率13.7%，mp:108109°C。[a]D25=74.7(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):836.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3392，2958，2925，2864，1745，1656，1616，1552，1456，1396，1363一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.801.43(m，21H，7CH3)，2.32(s，1H，C9_H)，2.75(brs，IH，OH)，3.223.36(m，1H，C3_H)，4.514.61(t，2H，0CH2，J=4.5Hz，)，4.724.88(t，2H，0CH2，J=4.5Hz)，5.72(s，1H，C12_H)，7.567.62(m，2H，ArH)，7.757.91(m，lH，ArH)，8.028.08(m，2H，ArH)實(shí)施例44N-Boc-L-脯氨酸_3_[(4_苯磺酰基_5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯(6_4b)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-脯氨酸與2b反應(yīng)制得，無(wú)色油狀物，收率95.9%。N-(2-四氫吡咯甲酸-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸亞酰胺(III29)的制備參照11^的制備方法，6-4b脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率13.6%，mp:132134°C。[a]D25=89.5(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):850.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3417，2960，2867，1741，1618，1552，1512，1458，1394;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.76(brs，1H，0H)，3.203.26(m，1H，C3_H)，4.544.59(t，2H，0CH2，J=6.OHz，)，5.085.09(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，5.72(s，1H，C12-H)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.757.79(m，lH，ArH)，8.078.09(m，2H，ArH)實(shí)施例45N-Boc-L-脯氨酸_1_甲基_3_[(4_苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯(6-4c)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-脯氨酸與2c反應(yīng)制得，淡黃色油狀物，收率58.7%。N-(2-四氫吡咯甲酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸亞酰胺(III3。)的制備參照11^的制備方法，6-4c脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，淡黃色固體，收率37.2%，mp:107109°C。[a]D25=73.5(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):864.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3415，2956，2929，2866，1739，1656，1618，1552，1512，1456，1392一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.811.44(m，24H，8CH3)，2.32(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，OH)，3.203.23(m，1H，C3_H)，4.434.49(m，1H，0CH2，J=6.0Hz，)，4.524.56(t，2H，0CH2，J=6.0Hz)，5.73(s，1H，C12_H)，7.577.65(m，2H，ArH)，7.697.73(m，1H，ArH)，8.068.08(m，2H，ArH)實(shí)施例46N-Boc-L-脯氨酸_4_[(4_苯磺?；鵢5_氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯(6_4d)的制備36參照6-la的制備方法，由Boc-L-脯氨酸與2d反應(yīng)制得，淡黃色油狀物，收率60.2%。N-(2-四氫吡咯甲酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯}甘草次酸亞酰胺(III31)的制備參照11^的制備方法，6-4d脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率34.8%，mp:8284°C。[a]D25=67.0(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):864.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3433，2956，2867，1739，1658，1616，1550，1512，1456，1390，1365一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.801.48(m，21H，7CH3)，2.32(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.434.47(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，4.514.56(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.71(s，1H，C12_H)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.028.07(m，2H，ArH)實(shí)施例47N-Boc-L-脯氨酸-2-([2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基}乙酯(6-4e)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-脯氨酸與2e反應(yīng)制得，無(wú)色油狀物，收率81.8%。N-(2-四氫吡咯甲酸-2-[[2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸亞酰胺(III32)的制備參照11^的制備方法，6-4e脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率30.3%，mp:7375°C。[a]D25=78.7(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):880.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3379，2958，2929，2866，1743，1652，1618，1552，1525，1454，1380一H-NMR(300MHz,CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.76(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，3.763.79(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，3.923.93(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，5.71(s，1H，C12_H)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.028.07(m，2H，ArH)實(shí)施例48N-Boc-L-脯氨酸_4_[(4_苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯(6-4f)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-脯氨酸與2g反應(yīng)制得，淡黃色油狀物，收率60.0%。N-{2-四氫吡咯甲酸_4-[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]_2_炔-丁酯}甘草次酸亞酰胺(III33)的制備參照11^的制備方法，6-4f脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率29.4%，mp:110113°C。[a]D25=77.0(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MS(m/z):860.4[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3411，2958，2869，1753，1656，1618，1548，1454，1394，1361;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.45(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.194.42(m，2H，0CH2)，4.775.09(m，2H，0CH2)，5.72(s，1H，C12-H)，7.627.67(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.048.09(m，2H，ArH)實(shí)施例49N-Boc-{N'-2-[(4-苯磺酰基-5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙基卜L-脯氨酰胺(6-4g)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-脯氨酸與2h反應(yīng)制得，白色固體，收率87.7%，mp:135138°C。N_{N'-[2-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5-噁二唑-3_)氧]乙基]-2_四氫吡咯甲酰胺}甘草次酸酰胺(III34)的制備參照11^的制備方法，6-4g脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，淺黃色固體0.12g，收率20.6%，mp:118120°C。[a]D25=108.5(c=0.3g/100mL，CH3OH);ESI-MS(m/z):835.3[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3392，2925，2860，1620，1548，1460，1390一H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.44(m，21H，7CH3)，2.30(s，1H，C9_H)，2.77(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3-H)，4.394.49(m，2H，OCH2)，4.904.94(m，1H，CONH)，5.63(s，1H，C12_H)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.028.07(m，2H，ArH)實(shí)施例50N-Boc-e-丙氨酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯(6-5a)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-P-丙氨酸與2c反應(yīng)制得，無(wú)色油狀物，收率98.7%。N-(丙酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III35)的制備參照11^的制備方法，6-5a脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率67.7%mp:8587°C。ESI-MS(m/z):838.6[M+H]+;IR(KBr，cm-1)v:3413,2927，2866，1739，1660，1610，1548，1510，1450，1371H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.881.44(m，24H，8CH3)，2.32(s，1H，C9_H)，2.742.78(brs，1H，OH)，3.193.25(m，1H，C3_H)，4.214.25(m，1H，OCH)，4.464.49(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，5.66(s，1H，C12_H)，6.296.38(m，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)實(shí)施例51N-Boc-P-丙氨酸-4_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯(6-5b)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-P-丙氨酸與2d反應(yīng)制得，無(wú)色油狀物，收率92.8%。N-{丙酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III36)的制備參照11^的制備方法，6-5b脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率57.8%，mp:7578。C。ESI-MS(m/z):838.6[M+H]+;IR(KBr，cm-1)v:3429,2950,2929，2866，1731，1654，1616，1550，1450，1379，1363,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.41(m，21H，7CH3)，2.32(s，1H，C9_H)，2.742.78(brs，1H，OH)，3.193.25(m，1H，C3_H)，4.224.25(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，4.444.48(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，5.66(s，1H，C12_H)，6.37(m，1H，NH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH).實(shí)施例5238N-Boc-P-丙氨酸-2-([2-(4-苯磺酰基-5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基}乙酯(6-5c)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-P-丙氨酸與2e反應(yīng)制得，無(wú)色油狀物，收率29.9%。N-(丙酸-2-[[2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III37)的制備參照11^的制備方法，6-5c脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率35.7%，mp:7880。C。ESI—MS(m/z):854.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3415,2954,2935，2867，1731，1650，1620，1550，1521，1454，1388，1359,H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.791.36(m，21H，7CH3)，2.32(s，1H，C9_H)，2.742.78(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，3.803.81(t，2H，0CH2，J=4.5Hz)，3.903.93(m，2H，0CH2)，4.324.34(m，2H，0CH2)，4.554.56(t，2H，0CH2，J=4.5Hz)，5.72(s，1H，C12_H)，6.226.25(brs，1H，NH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)實(shí)施例53N-Boc-P-丙氨酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-炔-丁酯(6-5d)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-P-丙氨酸與2g反應(yīng)制得，無(wú)色油狀物，收率97.0%。N-(丙酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III38)的制備參照11^的制備方法，6-5d脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收62.0%，mp:8183°C。ESI-MS(m/z):834.3[M+H]+;IR(KBr，cm-1)v:3421,2950,2929，2867，1739，1650，1616，1546，1452，1386，1361H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.37(m，21H，7CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.752.79(brs，1H，OH)，3.61(m，1H，C3_H)，4.814.88(s，2H，CH2)，5.10(s，2H，CH2)，5.71(s，1H，C12_H)，6.36(m，1H，NH)，7.617.67(m，2H，ArH)，7.757.80(m，1H，ArH)，8.068.09(m，2H，ArH)實(shí)施例54N-Boc-L-亮氨酸-1-甲基_3-[(4-苯磺?；鵢5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丙酯(6-6a)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-亮氨酸與2c反應(yīng)制得，無(wú)色油狀物，收率90.1%。N-(2-異己酸-l-甲基-3-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丙酯}甘草次酸酰胺(III39)的制備參照nii的制備方法，6-6a脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率51.2%，mp:98101°C。[a]D25=78.0(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI_MS(m/z):880.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3415，2956，2866，1737，1656，1616，1550，1515，1454，工380;IH-畫(huà)R(300MHz,CDC13)S:0.801.38(m，30H，10CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.762.81(brs，1H，0H)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.454.50(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.135.21(m，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.77(s，1H，C12_H)，5.785.93(d，1H，NH)，7.627.67(m，2H，ArH)，7.757.78(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)實(shí)施例55N-Boc-L-亮氨酸_4_[(4-苯磺酰基_5_氧_1，2，5_噁二唑_3_)氧]丁酯(6-6b)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-亮氨酸與2d反應(yīng)制得，無(wú)色油狀物，收率82.7%。N-(2-異己酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]丁酯}甘草次酸酰胺(III40)的制備參照11^的制備方法，6-6b脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率39.8%，mp:8890°C。[a]D25=90.6(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI-MSm/z:880.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3386，2956，2925，2864，1739，1654，1616，1550，1514，1456，1379;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.37(m，27H，9CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.752.80(brs，1H，OH)，3.193.25(m，1H，C3_H)，4.214.27(t，2H，J=6.OHz，OCH2)，4.444.47(t，2H，J=6.0Hz，0CH2)，5.77(s，1H，C12_H)，5.935.96(d，1H，NH)，7.617.66(m，2H，ArH)，7.747.79(m，1H，ArH)，8.048.07(m，2H，ArH)實(shí)施例56N-Boc-L-亮氨酸-2-([2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基}乙酯(6-6c)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-亮氨酸與2e反應(yīng)制得，無(wú)色油狀物，收率55.6%。N-(2-異己酸-2-[[2-(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]乙氧基]乙酯}甘草次酸酰胺(III")的制備參照11^的制備方法，6-6c脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收率24.8%，mp:8790°C。[a]D25=69.0(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI—MS(m/z):896.6[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3440，2956，2929，2869，1741，1652，1616，1550，1515，1454，1386，1361,H-畫(huà)R(300MHz，CDC13)S:0.801.37(m，27H，9CH3)，2.35(s，1H，C9_H)，2.742.79(brs，1H，0H)，3.203.22(m，1H，C3_H)，3.783.80(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，3.843.95(m，2H，0CH2)，4.33(m，2H，0CH2)，4.564.57(t，2H，J=4.5Hz，0CH2)，5.78(s，1H，C12-H)，6.026.05(brs，1H，NH)，7.607.65(m，2H，ArH)，7.747.77(m，1H，ArH)，8.058.08(m，2H，ArH)實(shí)施例57N-Boc-L-亮氨酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]-2-炔-丁酯(6-6d)的制備參照6-la的制備方法，由Boc-L-異亮氨酸與2g反應(yīng)制得，無(wú)色油狀物，收率76.7%。N-(2-異己酸-4-[(4-苯磺?；?5-氧-l，2，5-噁二唑-3-)氧]_2-炔-丁酯}甘草次酸酰胺(III42)的制備參照11^的制備方法，6-6d脫保護(hù)基后與甘草次酸反應(yīng)制得，白色固體，收24.8%，mp:102105°C。[a]D25=94.7(c=0.3g/100mL，CH30H);ESI—MS(m/z):40876.5[M+H]+;IR(KBr，cm—1)v:3394,2952,2867，1745，1650，1622，1542，1452，1367;工H-NMR(300MHz，CDC13)S:0.801.38(m，27H，9CH3)，2.33(s，1H，C9_H)，2.762.80(brs，1H，OH)，3.203.25(m，1H，C3_H)，4.79(s，2H，CH2)，5.10(s，2H，CH2)，5.75(s，1H，C12_H)，5.885.91(m，1H，NH)，7.627.67(m，2H，ArH)，7.757.80(m，1H，ArH)，8.078.09(m，2H，ArH)。權(quán)利要求通式I、II或III所示的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽通式I中R1代表H，CH3，C2H5，CH(CH3)2，C6H5或CH2C6H5；R2代表-(CH2)2-或-CH＝CH-；X代表-O-或-NH-；Y代表-(CH2)n-，n＝2～6，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-CH2CH＝CHCH2-或-CH2C≡CCH2-；通式II中R3代表H，CH3CO，C2H5CO，C3H7CO或CF3CO；X代表-O-或-NH-；Y代表-(CH2)n-，n＝2～6，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-CH2CH＝CHCH2-或-CH2C≡CCH2-；通式III中R3代表H，CH3CO，C2H5CO，C3H7CO或CF3CO；-NH-A-CO-代表甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、L-或D-型丙氨酸、L-或D-型纈氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型異亮氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型半胱氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型酪氨酸、L-或D-型色氨酸、L-或D-型精氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型組氨酸殘基；X代表-O-或-NH-；Y代表-(CH2)n-，n＝2～6，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-CH2CH＝CHCH2-或-CH2C≡CCH2-。FSA00000028976300011.tif,FSA00000028976300012.tif,FSA00000028976300013.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，通式I中&代表H或CH3;R2代表-(CH2)2-;X代表-0-或-NH-;Y代表-(CH2)n_，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，通式II中R3代表H或CH3C0;X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，通式III中R3代表H或CH3C0;-NH-A-CO-代表甘氨酸、P_丙氨酸、L-或D_型丙氨酸、L-或D_型苯丙氨酸丄-或D-型脯氨酸、或L-或D-型亮氨酸殘基；X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，-CH(CH3)(CH2)2-，-(CH2)20(CH2)2-，_CH2CHCHCH2-或_CH2C三CCH2-5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，通式I中&代表CH3;R2代表-(CH2)2-;X代表-0-或-NH-;Y代表-(CH2)n-，n=26，-CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的甘草次酸衍生物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，通式III中R3代表H或CH3C0;-NH-A-CO-代表甘氨酸、P_丙氨酸、L_丙氨酸、L_苯丙氨酸、L-脯氨酸或L-亮氨酸殘基；X代表-0-或-NH-;Y代表_(CH2)n-，n=26，_CH(CH3)(CH2)2-，_(CH2)20(CH2)2-，-CH2CH=CHCH2-或_CH2C三CCH2-。7.權(quán)利要求1所述的甘草次酸衍生物的制備方法，其特征在于通式I中所示的甘草次酸衍生物通過(guò)下列方式制備甘草次酸或甘草次酸酯在4-二甲胺基吡啶(DMAP)作用下與丁二酸酐或馬來(lái)酸酐反應(yīng)生成中間體(1)，2-氧-3，4-二苯磺?；?1，2，5-噁二唑在氫氧化鈉作用下與烴基二醇或烴基醇胺反應(yīng)生成呋咱氮氧化物(2)，中間體(1)在N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和DMAP作用下與呋咱氮氧化物(2)反應(yīng)制得通式I化合物，其合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，&、R2、X禾PY的定義如權(quán)利要求1所述。通式II中所示的甘草次酸衍生物可通過(guò)下列方式制備在l-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、DMAP作用下，甘草次酸或其衍生物(3)與呋咱氮氧化物(2)在匿F中反應(yīng)制得；或者甘草次酸衍生物(3)與氯化亞砜或草酰氯反應(yīng)生成酰氯(4)，再與呋咱氮氧化物(2)反應(yīng)制得，其合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R3、X和Y的定義如權(quán)利要求1所述。通式III中所示的甘草次酸衍生物通過(guò)下列方式制備在DCC和DMAP作用下，呋咱氮氧化物(2)與Boc保護(hù)的氨基酸(5)反應(yīng)生成中間體(6)，經(jīng)三氟乙酸(TFA)脫Boc得到化合物(7)，在EDC和DMAP作用下，與甘草次酸或其衍生物(3)反應(yīng)制得，其合成路線如下H-X-Y-O、S02PhBoc-NH-A-CO-X-Y-0\zS02PhTFA.NH2-A-CO-X-Y-0、ySC^Ph<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R3、-NH-A-CO-、X和Y的定義如權(quán)利要求1所述。8.—種藥物組合物，由治療上有效劑量的權(quán)利要求1所述的通式I、II或III化合物和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。9.權(quán)利要求1所述的通式I、II或III化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。10.權(quán)利要求9的用途，其中腫瘤疾病是肝癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、腦癌、胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、子宮癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、口腔癌、喉癌、食管癌、皮膚癌或白血病。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種新的甘草次酸衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途。該類甘草次酸衍生物是由呋咱氮氧化物類一氧化氮供體與甘草次酸通過(guò)酯鍵或酰胺鍵進(jìn)行偶聯(lián)得到的化合物。藥理試驗(yàn)證明，該類甘草次酸衍生物具有優(yōu)秀的抗腫瘤作用，可用于制備抗腫瘤藥物。文檔編號(hào)A61K31/58GK101775059SQ20101010538公開(kāi)日2010年7月14日申請(qǐng)日期2010年2月4日優(yōu)先權(quán)日2010年2月4日發(fā)明者葉小磊,季暉,張奕華,李月珍,王振國(guó),申利紅,賴宜生申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)