專(zhuān)利名稱(chēng)：一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽和β受體阻滯劑的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高血壓治療藥物，尤其涉及包含左旋氨氯地平或其可藥用鹽和β受體阻滯劑的組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：
近年來(lái)，隨著我國(guó)人民生活水平的不斷提高及膳食結(jié)構(gòu)的改變、生活壓力的增大、老年人口的增加，高血壓的發(fā)病率有逐步升高的趨勢(shì)，而且它會(huì)引起心、腦、腎等器官的損害，并與糖、脂質(zhì)代謝紊亂和糖尿病有密切的關(guān)系，明顯降低患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)＜暗交颊叩纳?。根?jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)全球各種疾病的死亡統(tǒng)計(jì)，以高血壓等為代表的心腦血管疾病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)比例的36％，因此提高人民對(duì)高血壓病的認(rèn)識(shí)，對(duì)早期預(yù)防、及時(shí)治療有極其重要的意義。
左旋氨氯地平是我國(guó)首例手性拆分光學(xué)純藥物，也是世界首例手性拆分抗高血壓藥物，它是一種長(zhǎng)效、堿性二氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑，它通過(guò)細(xì)胞上一種與二氫吡啶相連的位點(diǎn)(N位點(diǎn))起作用，阻滯鈣離子跨膜進(jìn)入心肌和血管平滑肌細(xì)胞，使平滑肌松弛，血管阻力下降，降低血壓。目前臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明治療劑量的左旋氨氯地平對(duì)心臟收縮力及房室傳導(dǎo)作用極微或沒(méi)有，它是鈣離子拮抗劑中對(duì)交感神經(jīng)興奮作用最小的藥物，它還可以治療心力衰竭的高血壓，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善心臟舒張期松弛功能，保護(hù)腎功能，輕微利尿，預(yù)防冠心病、心肌梗死和腦卒中，還能部分逆轉(zhuǎn)異常的血壓晝夜節(jié)律，輕微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰島素敏感性和一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。但左旋氨氯地平在降壓過(guò)程中可引發(fā)繼發(fā)性去甲腎上腺素和腎上腺素增高，使心率增快并有頭痛、臉紅等不良反應(yīng)，是相當(dāng)一部分患者停藥的原因，臨床上受到了一定的限制。
β受體阻滯劑是能選擇性地與β腎上腺素受體結(jié)合、從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對(duì)β受體的激動(dòng)作用的一種藥物類(lèi)型。臨床研究表明β受體阻滯劑適用于不同嚴(yán)重程度的高血壓，也適用于合并有心絞痛、心肌梗死后、快速心律失常、充血性心力衰竭和妊娠的高血壓患者；β受體阻滯劑具有較強(qiáng)的降低心肌耗氧作用和拮抗兒茶酚胺的致心律失常作用，提高室顫閾，抗血小板和減輕心臟血管損害，降低心肌再梗死率，改善梗死后左室重構(gòu)；大規(guī)模β受體阻滯劑實(shí)驗(yàn)(CIBISII、MERIT-HF及COPERNICUS)證明，長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑，可降低心力衰竭患者總體死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死以及心力衰竭惡化引起的死亡；β受體阻滯劑常用于快速性心律失常的治療，包括竇速、房早、室早、房速、室上性心動(dòng)過(guò)速及室速；在有癥狀的肥厚性心肌病患者中，β受體阻滯劑是首選治療，可控制心室率，降低心肌收縮力，使心室充盈及舒張末容量最大化，改善心肌順應(yīng)性，可用于擴(kuò)張性心肌病伴或不伴心力衰竭的治療，也可減輕癥狀、預(yù)防猝死和改善預(yù)后等。β受體阻滯劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括體位性低血壓和支氣管痙攣等。
常見(jiàn)的高血壓藥物還包括其它諸如利尿降壓劑、中樞神經(jīng)和交感神經(jīng)抑制劑、酶抑制劑及血管擴(kuò)張劑等，品種繁多，其不良反應(yīng)也各不相同。雖然高血壓藥物聯(lián)合用藥有見(jiàn)報(bào)道，因?yàn)檫@樣可以降低單種藥物的劑量從而降低不良反應(yīng)，有些藥物的聯(lián)合使用還可相互抵銷(xiāo)不良反應(yīng)，但很多藥物聯(lián)合用藥時(shí)未必能在降血壓上發(fā)生協(xié)同作用，在這種情況下，對(duì)降低用藥劑量的貢獻(xiàn)有限。為了進(jìn)一步減少高血壓藥物的不良反應(yīng)，減少用藥量，尋找可以發(fā)生協(xié)同作用的藥物就顯得十分必要。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種具有協(xié)同效應(yīng)的新型治療高血壓的藥物組合物，以達(dá)到聯(lián)合使用治療中高度高血壓的效果優(yōu)于單獨(dú)使用的效果。
本發(fā)明所述的治療高血壓的藥物組合物中，活性成分含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽與β受體阻滯劑，所述的β受體阻滯劑優(yōu)選奈必洛爾、比索洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾或維多洛爾中的一種。
所述的左旋氨氯地平藥學(xué)上可接受的鹽，包括苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、天冬酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽。優(yōu)選苯磺酸左旋氨氯地平。左旋氨氯地平可以通過(guò)很多方法制得，比如CN1100038C和CN100364976C，在此基礎(chǔ)上運(yùn)用常規(guī)的酸堿中和反應(yīng)制成穩(wěn)定的左旋氨氯地平鹽。
上述藥物的分子式分別如下 左旋氨氯地平
苯磺酸左旋氨氯地平
奈必洛爾
比索洛爾
倍他洛爾
塞利洛爾
維多洛爾
所述藥物組合物，以左旋氨氯地平計(jì)的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與奈必洛爾配比以重量計(jì)為1∶0.2-2，優(yōu)選為1∶0.5-1；以左旋氨氯地平計(jì)的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與比索洛爾配比以重量計(jì)為1∶0.2-4，優(yōu)選為1∶0.5-1；以左旋氨氯地平計(jì)的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與倍他洛爾配比以重量計(jì)為1∶1-8，優(yōu)選為1∶2-4；以左旋氨氯地平計(jì)的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與塞利洛爾配比以重量計(jì)為1∶10-120，優(yōu)選為1∶20-40；以左旋氨氯地平計(jì)的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與維多洛爾配比以重量計(jì)為1∶4-128，優(yōu)選為1∶8-16。
所述藥物組合物每單位制劑中活性成份優(yōu)選含量為以左旋氨氯地平計(jì)的左旋氨氯地平或其可藥用鹽含量為1.0-30mg，優(yōu)選為2.5-5mg；奈必洛爾含量為0.5-10mg，優(yōu)選為1.25-5mg；比索洛爾含量為0.5-20mg，優(yōu)選為1.25-10mg；倍他洛爾含量為2.5-40mg，優(yōu)選為5-20mg；塞利洛爾含量為25-600mg，優(yōu)選為50-300mg；維多洛爾含量為10-640mg，優(yōu)選為20-320mg。
所述藥物組合物中含有適量的藥用輔料，輔料可選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、羥甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、滑石粉等，還可以加入適量其他的制藥上可接受的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味劑，藥用輔料的添加量按常規(guī)，如活性成分與藥用輔料重量比為1∶0.2-50。
所述藥物組合物可制成口服制劑，包括片劑和膠囊，片劑可加包糖衣、薄膜衣或不包衣。
本發(fā)明還進(jìn)一步公開(kāi)了上述藥物組合物在制備治療高血壓藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明中，左旋氨氯地平與指定β受體阻滯劑的復(fù)方制劑不僅有協(xié)同降壓作用，同時(shí)發(fā)揮兩種降壓藥的特長(zhǎng)，同時(shí)，左旋氨氯地平與β受體阻滯劑的復(fù)方制劑的單藥用量少，減少了單藥大劑量引起的不良反應(yīng)，患者的依從性好，還可以減少心腦血管事件的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量。適合老年高血壓合并心力衰竭和老年高血壓合并房顫等病人。

具體實(shí)施例方式 通過(guò)如下實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，其中實(shí)施例1-15為左旋氨氯地平與β受體阻滯劑或二者的藥用鹽(以下重量以左旋氨氯地平和奈必洛爾、比索洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、維多洛爾計(jì))的制劑實(shí)施方案，實(shí)施例16為藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)施方案，但本發(fā)明的應(yīng)用范圍并不僅僅限于以下實(shí)施例。
實(shí)施例1-10復(fù)方片劑的制備


制備工藝將左旋氨氯地平、β受體阻滯、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、羥甲基淀粉鈉放入研缽中研磨混合均勻，過(guò)20目篩，加入適量95％乙醇制成軟材，通過(guò)20目篩制粒，在40℃通風(fēng)干燥，干粒用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻后壓片即得。
服用方法口服，每日一次，每次1-2片，清晨服用。
實(shí)施例11-15復(fù)方膠囊的制備

制備工藝將左旋氨氯地平、β受體阻滯、微晶纖維素放入研缽中研磨混合均勻，過(guò)20目篩，加入適量0.5％PVP-k30乙醇溶液制成軟材，通過(guò)20目篩制粒，在40℃通風(fēng)干燥，干粒用16目篩整粒，加入滑石粉，混合均勻后分裝膠囊即得。
服用方法口服，每日一次，每次1-2粒，清晨服用。
左旋氨氯地平的其它鹽可參考上述方法替換組分苯磺酸左旋氨氯地平與其余成分配置成膠囊或片劑，參考上述制備工藝，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員也可通過(guò)變化對(duì)應(yīng)組分的量的方式來(lái)制得本申請(qǐng)請(qǐng)求保護(hù)范圍內(nèi)的其它配方。
實(shí)例16大鼠的降壓試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)方法取健康自發(fā)性高血壓SHR大鼠120只，雌雄各半，體重200-240g，雌雄大鼠按照血壓高低均衡的分為12組(具體分組方法見(jiàn)表1)，采用灌胃給藥，對(duì)于血壓采用大鼠電子血壓儀，尾容積法間接測(cè)定大鼠清醒安靜時(shí)的收縮壓，分別在用藥前，用藥一周、二周、三周、四周末進(jìn)行尾動(dòng)脈收縮壓測(cè)定。
表1分組方法

實(shí)驗(yàn)結(jié)果單藥1組、單藥2組、單藥3組、單藥4組、單藥5組、單藥6組、復(fù)方1組、復(fù)方2組、復(fù)方3組、復(fù)方4組、復(fù)方5組、復(fù)方6組、復(fù)方7組、復(fù)方8組、復(fù)方9組、復(fù)方10組與模型組比較具有顯著的降壓作用；復(fù)方1組、復(fù)方2組與單藥1組、單藥2組比較具有顯著的降壓作用；復(fù)方3組、復(fù)方4組與單藥1組、單藥3組比較具有顯著的降壓作用；復(fù)方5組、復(fù)方6組與單藥1組、單藥4組比較具有顯著的降壓作用；復(fù)方7組、復(fù)方8組與單藥1組、單藥5組比較具有顯著的降壓作用；復(fù)方9組、復(fù)方10組與單藥1組、單藥6組比較具有顯著的降壓作用。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
表2單方和復(fù)方對(duì)高血壓模型血壓的影響(n＝10)

*與模型組比較p＜0.05，#與模型組比較p＜0.01，a1與單藥1組比較p＜0.05，a2與單藥1組比較p＜0.01，b1與單藥2組比較p＜0.05，b2與單藥2組比較p＜0.01，c1與單藥3組比較p＜0.05，c2與單藥3組比較p＜0.01，d1與單藥4組比較p＜0.05，d2與單藥4組比較p＜0.01，e1與單藥5組比較p＜0.05，e2與單藥5組比較p＜0.01，f1與單藥6組比較p＜0.05，f2與單藥5組比較p＜0.01。
結(jié)論左旋氨氯地平與本發(fā)明所指β受體阻滯劑的復(fù)方制劑比左旋氨氯地平和各自所包含的β受體阻滯劑具有更好的降壓作用，在降壓效果上具有顯著差異，左旋氨氯地平與β受體阻滯劑聯(lián)合使用對(duì)自發(fā)性高血壓的大鼠表現(xiàn)出了一定的協(xié)同作用，優(yōu)于兩種藥物單用時(shí)的療效。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其活性成分含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽與β受體阻滯劑，所述的β受體阻滯劑選自奈必洛爾、比索洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾或維多洛爾中的一種。
2.如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于，所述的左旋氨氯地平的可藥用鹽選自左旋氨氯地平的苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、天冬酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
3.如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中，左旋氨氯地平或其可藥用鹽與奈必洛爾配比以重量計(jì)為1∶0.2-2；左旋氨氯地平或其可藥用鹽與比索洛爾配比以重量計(jì)為1∶0.2-4；左旋氨氯地平或其可藥用鹽與倍他洛爾配比以重量計(jì)為1∶1-8；左旋氨氯地平或其可藥用鹽與塞利洛爾配比以重量計(jì)為1∶10-120；左旋氨氯地平或其可藥用鹽與維多洛爾配比以重量計(jì)為1∶4-128，以上配比中，左旋氨氯地平或其可藥用鹽均折算為左旋氨氯地平的重量計(jì)。
4.如權(quán)利要求3所述藥物組合物，其特征在于，所述左旋氨氯地平或其可藥用鹽與奈必洛爾配比以重量計(jì)為1∶0.5-1；所述左旋氨氯地平或其可藥用鹽與比索洛爾配比以重量計(jì)為1∶0.5-1；所述左旋氨氯地平或其可藥用鹽與倍他洛爾配比以重量計(jì)為1∶2-4；所述左旋氨氯地平或其可藥用鹽與塞利洛爾配比以重量計(jì)為1∶20-40；所述左旋氨氯地平或其可藥用鹽與維多洛爾配比以重量計(jì)為1∶8-16，以上配比中，左旋氨氯地平或其可藥用鹽均折算為左旋氨氯地平的重量計(jì)。
5.如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物每單位制劑中活性成份含量為以左旋氨氯地平計(jì)的左旋氨氯地平或其可藥用鹽含量為1.0-30mg；奈必洛爾含量為0.5-10mg；比索洛爾含量為0.5-20mg；倍他洛爾含量為2.5-40mg；塞利洛爾含量為25-600mg；維多洛爾含量為10-640mg。
6.如權(quán)利要求5所述藥物組合物，其特征在于，所述以左旋氨氯地平計(jì)的左旋氨氯地平或其可藥用鹽含量為2.5-5mg；奈必洛爾含量為1.25-5mg；比索洛爾含量為1.25-10mg；倍他洛爾含量為5-20mg；塞利洛爾含量為50-300mg；維多洛爾含量為20-320mg。
7.如權(quán)利要求1-6任一所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中還含有藥用輔料。
8.如權(quán)利要求7所述藥物組合物，其特征在于，所述藥用輔料選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑或矯味劑中的一種或多種。
9.如權(quán)利要求7所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為口服制劑。
10.如權(quán)利要求1-9中任一所述藥物組合物在制備治療高血壓藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽和β受體阻滯劑的藥物組合物及其應(yīng)用，本發(fā)明的藥物組合物其活性成分含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽與β受體阻滯劑，所述的β受體阻滯劑選自奈必洛爾、比索洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾或維多洛爾中的一種。本發(fā)明還進(jìn)一步公開(kāi)了上述藥物組合物在制備治療高血壓藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所提供的藥物組合物具有療效顯著，用藥方便的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101766611SQ20101010791
公開(kāi)日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2010年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月9日
發(fā)明者楊彥玲, 薛傳校, 張喜田, 李環(huán), 宋森濤 申請(qǐng)人:施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司