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長(zhǎng)春西汀藥物組合物及其制備方法

文檔序號(hào):991474閱讀:218來源:國知局

專利名稱::長(zhǎng)春西汀藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域
,具體涉及一種穩(wěn)定的長(zhǎng)春西汀組合物,該組合物為凍干粉針劑。
背景技術(shù)
:長(zhǎng)春西汀(長(zhǎng)春乙酯,康維腦,卡蘭片,潤坦)為腦血管擴(kuò)張藥,能抑制磷酸二酯酶活性,增加血管平滑肌松弛信使C-GMP的作用,選擇性地增加腦血流量,此外還能抑制血小板凝集,降低人體血液粘度,增加紅細(xì)胞變形力,改善血液流動(dòng)性和微循環(huán)促進(jìn)腦組織攝取葡萄糖,增加腦耗氧量,改善腦代謝。長(zhǎng)春西汀具有多種有益于腦、心血管、血液循環(huán)等系統(tǒng)的藥理作用(l)增加腦血流;(2)促進(jìn)腦部葡萄糖和氧的攝取和利用,增加ATP,減少缺血缺氧時(shí)乳酸的生成;(3)防止腦細(xì)胞興奮中毒性死亡(興旮I生氨基酸導(dǎo)致的過度的受體興奮);(4)減輕腦缺氧損害,保護(hù)神經(jīng)元;(5)增強(qiáng)多巴胺能、5羥色胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)的功能;(6)防止腦、肝臟、肌肉組織和其它部位的缺血I生損害;(7)清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化;(8)增強(qiáng)長(zhǎng)期和短期記憶;(9)提高警醒程度;(10)減輕衰老性腦功能障礙;(11)清除動(dòng)脈粥樣硬化斑塊;(12)增加心輸出量和至各器官的營養(yǎng)血流;(13)促進(jìn)血管舒張,改善血液循環(huán),但對(duì)外周血流影響極小;(14)改善血液中脂蛋白構(gòu)成;(15)提高紅細(xì)胞的變形能力。由于本品有選擇性地增加腦血流量,提高血液流動(dòng)性,改善微循環(huán)和腦代謝的作用。臨床適用于腦栓塞后遺癥,腦出血后遺癥,腦動(dòng)脈硬化癥所引起的眩暈,頭痛,四肢麻木等。目前長(zhǎng)春西汀相關(guān)劑型包括片劑、注射液、凍干粉針劑等,其中口服制劑普遍生物利用度低,注射劑型雖然與口服制劑比較生物利用度相對(duì)比較高,但由于長(zhǎng)春西汀為生物堿類化合物,易受外界影響發(fā)生氧化反應(yīng),其對(duì)熱不穩(wěn)定,目前制備得到的注射液和凍干粉針劑一般都選擇加入抗氧化成分,現(xiàn)有技術(shù)也對(duì)適宜的助溶劑進(jìn)行了研究,助溶劑包括檸檬酸、酒石酸、醋酸、乳酸、山梨酸、鹽酸、抗壞血酸等。
發(fā)明內(nèi)容我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn),采用上述助溶劑制備長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑還存在一定的缺陷,其中采用上述弱酸類如檸檬酸、酒石酸、醋酸、乳酸、山梨酸、抗壞血酸作為助溶劑時(shí)需要輔助加入抗氧化劑來共同提高其穩(wěn)定性,在沒有加抗氧化劑情況下制劑穩(wěn)定性會(huì)明顯下降,而且上述酸類如檸檬酸、乳酸、山梨酸、抗壞血酸本身都是生理活性物質(zhì),如檸檬酸有抗凝血作用,乳酸可能會(huì)導(dǎo)致乳酸性酸中毒等,這會(huì)一定程度上影響制劑的品質(zhì),而鹽酸屬于強(qiáng)酸,雖然增溶效果好,但稍微控制不好就會(huì)導(dǎo)致溶液pH過低,這時(shí)如果用堿調(diào)節(jié)其pH至3.0以上,則長(zhǎng)春西汀就會(huì)從溶液中析出結(jié)晶,這也影響了其使用。我們?cè)谘芯恐型ㄟ^大量篩選發(fā)現(xiàn)采用特定濃度的磷酸溶液作為助溶劑可以很好的克服上述缺陷,而且顯著提高了長(zhǎng)春西汀凍干粉針制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明長(zhǎng)春西汀凍干粉針制劑的由下列組分制成長(zhǎng)春西汀甘露醇山梨醇10-20%磷酸注射用水10-30g,70g,20g,50-100ml,加至2000ml。上述量的組合物制備成凍干粉針劑1000瓶。上述組分的優(yōu)選活性成分用量為10g、20g、30g,即相當(dāng)于10mg/瓶,20mg/瓶或30mg/瓶其中甘露醇和山梨醇的用量是根據(jù)得到的凍干制劑的外觀性狀等確定的。本申請(qǐng)采用上述濃度的磷酸溶解長(zhǎng)春西汀后配置得到的溶液pH值在3.0-4.5之間,即多數(shù)情況下不再需要再進(jìn)一步調(diào)節(jié)制劑pH,這不僅節(jié)約了生產(chǎn)中的步驟,也有利于制劑的穩(wěn)定性,因?yàn)楸绢I(lǐng)域公知調(diào)節(jié)pH次數(shù)越多,給最終制劑帶來的pH變化就越大。其中凍干粉針劑的制備工藝為1)將甘露醇和山梨醇加到總配液量40%的無菌注射用水中,攪拌使溶解;將長(zhǎng)春西汀用10_20%的磷酸溶液溶解。將二者混合,補(bǔ)加無菌注射用水至全量,攪拌均勻。2)向溶液中加入配液量O.1%的針用活性炭,加熱攪拌15分鐘,過濾脫炭。3)測(cè)定溶液的pH值并調(diào)節(jié)pH值2.74.3。4)半成品檢驗(yàn)合格后,用0.22iim的無菌微孔濾膜精濾。5)澄明度檢查合格后分裝于抗生素玻璃瓶中,理論裝量為每瓶2.Oml。6)置凍干機(jī)中,預(yù)凍至-4(TC約5小時(shí),低溫升華16小時(shí),然后升溫至25t:再干燥4小時(shí)7)將樣品加塞、壓蓋。8)成品全檢、包裝。助溶劑初步篩選實(shí)驗(yàn)硫酸濃度為lmol/L,鹽酸濃度為lmol/L,其他酸配成10%水溶液,取長(zhǎng)春西汀100mg加入酸至藥物完全溶解,加水至20ml,分別測(cè)定其pH值,再調(diào)節(jié)最后溶液pH值至3.0-5.O,觀察溶解情況,結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>上述初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明使用強(qiáng)酸使長(zhǎng)春西汀使藥物溶解后,在反調(diào)使其pH至3-5之間(注射液的pH適宜范圍)后藥物會(huì)發(fā)生析出,不利于制劑的生產(chǎn)控制和穩(wěn)定,因此采用了弱酸作為穩(wěn)定劑。而進(jìn)一步研究中意外發(fā)現(xiàn)使用磷酸作為長(zhǎng)春西汀的助溶劑更有利于制劑的穩(wěn)定性的提高,在不使用氧化劑的情況下,比目前長(zhǎng)春西汀凍干制劑其他的常用助溶劑效果更顯著(見制備例實(shí)驗(yàn)結(jié)果),根據(jù)pH調(diào)節(jié)需要結(jié)合溶解度的情況,本申請(qǐng)最終選擇了磷酸水溶液的濃度為10_20%之間。制備實(shí)施例實(shí)施例1長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑組成10g,70g,20g,50ml,加至2000ml。長(zhǎng)春西汀甘露醇山梨醇20%磷酸注射用水共制成1000瓶制備方法1)將甘露醇和山梨醇加到總配液量40%的無菌注射用水中,攪拌使溶解;將長(zhǎng)春西汀用20%的磷酸溶液溶解。將二者混合,補(bǔ)加無菌注射用水至全量,攪拌均勻。2)向溶液中加入配液量0.1%的針用活性炭,加熱攪拌15分鐘,過濾脫炭。3)測(cè)定溶液的pH值并調(diào)節(jié)pH值2.74.3。4)半成品檢驗(yàn)合格后,用0.22m的無菌微孔濾膜精濾。5)澄明度檢查合格后分裝于抗生素玻璃瓶中,理論裝量為每瓶2.0ml。6)置凍干機(jī)中,預(yù)凍至-4(TC約5小時(shí),低溫升華16小時(shí),然后升溫至25t:再干燥4小時(shí):7)將樣品加塞、壓蓋。8)成品全檢、包裝。實(shí)施例2長(zhǎng)春西汀凍干粉針劑組成長(zhǎng)春西汀20g,甘露醇70g,長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果(%)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)含量測(cè)定結(jié)果(%)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>:變化較小,而對(duì)比例24個(gè)月后隨測(cè)定結(jié)果見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>長(zhǎng)期穩(wěn)定性結(jié)果結(jié)果表明本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性顯著提高,在放置30個(gè)月后本發(fā)明制劑的含量和有關(guān)物質(zhì)變化很小,依然符合質(zhì)量要求,而對(duì)比實(shí)施例制劑在長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)24個(gè)月后有關(guān)物質(zhì)超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定,表明沒有加抗氧劑的上述實(shí)施例制備的凍干粉24個(gè)月后就無法達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定,且含量下降也相對(duì)比較明顯,由此可見本發(fā)明制劑使用的特定助溶劑不需要使用抗氧劑且對(duì)于長(zhǎng)春西汀凍干制劑的穩(wěn)定性具有預(yù)料不到的提高,而現(xiàn)有技術(shù)的弱酸類助溶劑與其他抗氧化劑共同使用時(shí)才可以達(dá)到較好的穩(wěn)定性效果。權(quán)利要求一種含有長(zhǎng)春西汀的藥物組合物,其特征在于由下列組分制成長(zhǎng)春西汀10-30g,甘露醇70g,山梨醇20g,10-20%磷酸50-100ml,注射用水加至2000ml;所述組合物為凍干粉針劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的含有長(zhǎng)春西汀的藥物組合物,其特征在于長(zhǎng)春西汀的用量為10g、20g或30g。3.根據(jù)權(quán)利要求2的含有長(zhǎng)春西汀的藥物組合物,其特征在于長(zhǎng)春西汀的含量為10mg/瓶、20mg/瓶或30mg/瓶。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的藥物組合物的制備方法,其特征為包括以下步驟1)將甘露醇和山梨醇加到總配液量40%的無菌注射用水中,攪拌使溶解;將長(zhǎng)春西汀用10-20%的磷酸溶液溶解。將二者混合,補(bǔ)加無菌注射用水至全量,攪拌均勻;2)向溶液中加入配液量O.1%的針用活性炭,加熱攪拌15分鐘,過濾脫炭;3)測(cè)定溶液的pH值并調(diào)節(jié)pH值2.74.3;4)半成品檢驗(yàn)合格后,用0.22ym的無菌微孔濾膜精濾;5)澄明度檢查合格后分裝于抗生素玻璃瓶中,理論裝量為每瓶2.Oml;6)置凍干機(jī)中,預(yù)凍至-4(TC約5小時(shí),低溫升華16小時(shí),然后升溫至25t:再干燥4小時(shí);7)將樣品加塞、壓蓋;8)成品全檢、包裝。全文摘要本發(fā)明屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域
,具體涉及一種穩(wěn)定的長(zhǎng)春西汀藥物組合物,該組合物為凍干粉針劑,其特征在于凍干粉針劑由下列組分制成長(zhǎng)春西汀10-30g,甘露醇70g,山梨醇20g,10-20%磷酸50-100ml,注射用水加至2000ml。本發(fā)明制備得到的凍干粉針劑具有更好的穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K47/04GK101791310SQ20101011301公開日2010年8月4日申請(qǐng)日期2010年2月24日優(yōu)先權(quán)日2010年2月24日發(fā)明者王保明申請(qǐng)人:王保明
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