專利名稱：：抗耐甲氧西林金黃葡萄球菌的(±)-marinopyrroleA及其合成衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療抗耐甲氧西林金黃葡萄球菌、甲氧西林敏感金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌感染的天然產(chǎn)物(士)-marinopyrroleA的合成衍生物。此外，本發(fā)明還涉及marinopyrroleA及其新的合成衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
：抗生素耐藥性的產(chǎn)生和治療是困擾醫(yī)學(xué)界多年的難題，其中由耐甲氧西林金黃葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)導(dǎo)至文的耐藥性更是近年來(lái)的醫(yī)學(xué)難題之一。耐甲氧西林金黃葡萄球菌是由金黃葡萄球菌變種而來(lái)的一種獨(dú)特菌株，可引起人類表皮、軟組織、黏膜、骨和關(guān)節(jié)等多種組織器官的嚴(yán)重感染，能抵抗包括甲氧西林及含e-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的頭孢抗生素。該病菌感染主要來(lái)源于醫(yī)院(Hospital-associatedMRSA，HA-MRSA)，于1961年在英國(guó)被首次發(fā)現(xiàn)后，即以驚人的速度在世界范圍內(nèi)蔓延，每年至少有十萬(wàn)人因感染MRSA而住院治療，成為全世界醫(yī)院內(nèi)感染的主要病原菌。而在醫(yī)院環(huán)境中，MRSA往往能抵御消毒劑的殺傷，造成患者創(chuàng)口感染，嚴(yán)重時(shí)甚至致人死亡；同時(shí)，由于近年來(lái)廣譜高效抗生素在臨床的大量使用，MRSA的耐藥性明顯增高，使得MRSA的治療更顯困難，因此該病菌在醫(yī)院內(nèi)又被稱作"超級(jí)病菌"。目前，MRSA感染已超過(guò)AIDS、結(jié)核和病毒性肝炎成為患者首位致死原因，近年來(lái)還出現(xiàn)了社區(qū)型MRSA(Community-associatedMRSA，CA-MRSA)和耐萬(wàn)古霉素(VRE)的相關(guān)報(bào)道，嚴(yán)重威脅公共衛(wèi)生安全。鑒于耐甲氧西林金黃葡萄球菌對(duì)患者健康造成的巨大危害，尋找對(duì)其具有高效抑制活性的藥物一直是醫(yī)療衛(wèi)生和藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。近年來(lái)，科學(xué)家們對(duì)MRSA的耐藥機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，并發(fā)現(xiàn)了一些具有臨床應(yīng)用價(jià)值的新化合物，根據(jù)不同的抗菌機(jī)理，目前治療MRSA感染的藥物主要可分為以下幾大類(Malina，S.I.;Andres，R.;Hartmut，L.Curr.Opin.Crit.Care2005，11,481):(—)、糖肽類抗生素。糖肽類抗生素是目前治療MRSA感染的主要藥物，其代表藥物有萬(wàn)古霉素(vancomycin)、去甲萬(wàn)古霉素(norvancomycin)、替考拉寧(teicoplanin)、telavanciruoritavancin禾口dalbavancin。該類抗生素能與病菌細(xì)胞壁前體肽聚末端的丙氨酰丙氨酸高親和力結(jié)合，阻斷病菌細(xì)胞壁的主要成分高分子肽聚糖骨架的形成，從而抑制病菌細(xì)胞壁的合成，殺滅病菌。其中telavancin除能抑制細(xì)胞壁的合成外，還能破壞病菌細(xì)胞膜，從而降低細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生(Projan，S.J.;Bradford，P.A.Curr.Opin.Microbiol.2007，10，441);(二)、噁唑烷酮類抗生素，該類抗生素的主要代表藥物是利奈唑胺(linezolid)。與其他抗生素通常作用于蛋白質(zhì)合成的最后階段不同，利奈唑胺主要抑制病菌蛋白質(zhì)合成的第一階段，該藥物能選擇性與病菌核糖體結(jié)合，擾亂mRNA的轉(zhuǎn)錄，從而抑制病菌蛋白質(zhì)的合成，阻止病菌的生長(zhǎng)和增殖。該藥物也是首個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的噁唑烷酮類抗生素(Prasad,J.V.N.V.Curr.Opin.Microbiol.2007，10，454);(三)、P_內(nèi)酰胺類抗生素，該類抗生素是目研究最多的一類抗MRSA感染藥物，其代表藥物包括ceftobiprole、ceftaroline等。研究表明，青霉素結(jié)合蛋白2a(PBP2a)是一種特定的MRSA結(jié)合蛋白，該蛋白決定了金葡菌株的耐甲氧西林能力。通常情況下，PBP2a與P-內(nèi)酰胺抗菌素結(jié)合能力很低，使得MRSA對(duì)大多數(shù)的P-內(nèi)酰胺抗菌素耐藥，而ceftobiprole和ceftaroline則能高親和力地與金黃色葡萄球菌的青霉素結(jié)合蛋白(PBP2a)結(jié)合，阻止其細(xì)胞中肽聚糖的交聯(lián)，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成(Kontou，P.;Kuti，J丄；Nicolau，D.P.Fo麗lary，2008，43，66;MurthyB.;Schmitt-Hoffma皿A.Clin.Pharmacokinet2008,47,21;Jones，M.E.Clin.Microbiol.Infec.2007，13(Suppl2)，17;KanafaniZ.A.;Corey，G.R.FutureMicrobiol.2009，4，25;Zhanel，G.G.etal.Drugs,2009，69，809);(四)、脂肽類抗生素，其代表藥物是達(dá)托霉素(d即tomycin)。達(dá)托霉素通過(guò)擾亂細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成，改變細(xì)胞質(zhì)膜的性質(zhì)；同時(shí)，它還能通過(guò)破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，使其內(nèi)容物外泄而達(dá)到殺菌的目的。達(dá)托霉素獨(dú)特的作用機(jī)制使得細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥性的可能性大大減低(Raja，A.山aBonte，J.山ebbos，J.;Kirkpatrick，P.，NatureRev.DrugDiscov.2003，2，943);(五)、甘氨酰四環(huán)素類，其代表藥物是替加環(huán)素(tigecycline)。該藥物通過(guò)與細(xì)菌30S核糖體結(jié)合，阻止tRNA的進(jìn)入，干擾氨基酸肽鏈的形成，進(jìn)而阻斷病菌蛋白質(zhì)的合成，限制病菌的生長(zhǎng)；(六)、復(fù)方制劑。達(dá)福普丁(dalfopristin)和奎奴普丁(qui皿pristin)均作用于病菌的核糖體，分別抑制蛋白質(zhì)合成的早期階段和后期階段，兩種聯(lián)合應(yīng)用時(shí)能表現(xiàn)出良好的協(xié)同作用，從而有效地抗MRSA感染。如上所述，雖然目前各大制藥公司陸續(xù)開(kāi)發(fā)出一些治療MRSA感染的新型藥物，但迄今為止，已在臨床使用多年的糖肽類抗生素代表藥物萬(wàn)古霉素仍然是治療MRSA感染的一線治療藥物。近年來(lái)，隨著耐萬(wàn)古霉素MRSA個(gè)案的出現(xiàn)和各種藥物毒副作用的逐漸顯現(xiàn)，尋找新的具有抗MRSA活性的化合物已成為藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。對(duì)活性天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造是發(fā)現(xiàn)新藥的重要途徑之一。Fenical等人2008年從海洋鏈霉菌(marineStr印tomycessp.)中提取的雙吡咯化合物marinopyrroleA和marinopyrroleB為結(jié)構(gòu)新穎的具有雙吡咯結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物。活性篩選發(fā)現(xiàn)，上述兩種新化合物具有與萬(wàn)古霉素一致的抗MRSA活性(對(duì)MRSA:(-)-marinopyrroleA，(+)—marinopyrroleA禾口(一)一marinopyrroleB的MIC9。分另U為0.61uM，0.31uM禾口1.lyM;萬(wàn)古霉素的MIC恥為0.14-0.27iiM)，是具有良好藥物開(kāi)發(fā)前景的明星分子(WilliamFenicaletal.OrganicLett.2008，10，629)。鑒于該類化合物重要的生物活性和藥物開(kāi)發(fā)價(jià)值，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即吸引了眾多藥物學(xué)家的關(guān)注，但由于其骨架新穎，目前尚未見(jiàn)相關(guān)合成及構(gòu)效關(guān)系研究報(bào)道。X=H，MarinopyrroleA(la)X=Br，MarinopyrroleB雙妣咯化合物marinopyrroleA禾PmarinopyrroleB的化學(xué)結(jié)構(gòu)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供通式1所示的marinopyrroleA及其衍生物。本發(fā)明的第二的目的在于提供通式1所示的marinopyrroleA及其衍生物的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的在于通式1所示的marinopyrroleA及其衍生物在治療抗耐甲氧西林金黃葡萄球菌、甲氧西林敏感金黃葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌感染中的應(yīng)用?！N如通式1所示的marinopyrroleA及其衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)Ar:^^;;J^/R(OH)-N、//R3^4)|CI,)其中Ar基團(tuán)的2-位取代基R為氫、氟、羥基、甲氧基、三氟甲基，優(yōu)選為羥基；&、R2、&在苯環(huán)的3-，4-，5-位、各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、羥基、硝基、烷氧基、氰基、疊氮、胺基、磺酸基及其酰胺、羧酸及其酰胺、含不同取代基的砜、含氮和硫的五、六元環(huán)雜環(huán)、及其可藥用的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽。Ar中R為羥基，&、R2和R3為如前定義的基團(tuán)之一或其組合。上述結(jié)構(gòu)通式中，R=0H，&=R2=R3=H時(shí)，即為天然產(chǎn)物marinopyrroleA的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還提供了一種式1所表示化合物的制備方法，R(OH)包括如下步驟a):化合物2和3在酸性條件下完成雙吡咯骨架的構(gòu)建，生成化合物4;NH.HCIEtOOCCOOEt,〇fN此步驟中所述酸為對(duì)甲基苯磺酸。反應(yīng)溶劑為甲苯或苯，反應(yīng)溫度為ll(TC(參見(jiàn)Li，M.D.etal.Chem.IndustryEngineerPro.2006，10，1201)。b):化合物4在堿性條件下對(duì)吡咯氮進(jìn)行保護(hù)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式5所示物質(zhì)中，R'表示胺基保護(hù)基，胺基保護(hù)基是化學(xué)合成中常用的手段，保護(hù)辦法也很多，本發(fā)明中，選用保護(hù)基以容易離去為原則，R'可以為對(duì)甲基苯磺酰基、對(duì)硝基苯磺?；?、芐基、乙?；?，優(yōu)選為對(duì)甲基苯磺酰基。本發(fā)明在堿性條件下進(jìn)行胺基保護(hù)，所使用堿可以為4-二甲氨基吡啶/二異丙基乙胺，氫化鈉、氫氧化鈉/四丁基硫酸氫銨、4-二甲氨基吡啶、三乙胺，優(yōu)選堿為4-二甲氨基吡啶/二異丙基乙胺。溶劑可以為二氯甲烷、四氫呋喃。優(yōu)選二氯甲烷。c):利用還原劑將式5表示的物質(zhì)還原成式6表示的物質(zhì)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>此步驟中R'基的含義與步驟b)中相同。所述還原劑可以為氫化鋁鋰、硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁，優(yōu)選使用二異丁基氫化鋁。溶劑可以為二氯甲烷、四氫呋喃，優(yōu)選二氯甲烷。反應(yīng)溫度-78。C至40。C，優(yōu)選25。C。d):利用氧化劑將式6表示的物質(zhì)氧化成式7表示的物質(zhì)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>此步驟中R'基的含義與步驟b)中相同。所述氧化劑可以為2-碘?；郊姿?、戴斯_馬丁氧化劑、二甲基亞砜/三乙基胺/草酰氯、氯鉻酸吡啶鎗鹽，優(yōu)選氧化劑為2-碘?；郊姿帷７磻?yīng)溶劑可以為二氯甲烷、二甲亞砜，優(yōu)選二甲亞砜。反應(yīng)溫度為25t:至IO(TC，優(yōu)選50°C。e):化合物7制備得到化合物8;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>此步驟中R'基的含義與步驟b)中相同。Ar中&、12、13的含義與通式1所述含義相同?？赏ㄟ^(guò)兩種途徑獲得式8所示化合物。途徑一通過(guò)格式加成反應(yīng)，首先將溴代芳基烴制備成格式試劑后再與式7所示物質(zhì)反應(yīng)，制備得到式8所示物質(zhì)；該途徑下溶劑可以為四氫呋喃、甲苯，優(yōu)選四氫呋喃。反應(yīng)溫度為-10度至80度，優(yōu)選溫度為0度。途徑二將溴代芳基烴與正丁基鋰或叔丁基鋰制備成鋰鹽后，再通過(guò)烷基化反應(yīng)由式7所示物質(zhì)制備得到式8所示物質(zhì)。該途徑的溶劑可以為四氫呋喃、乙醚，優(yōu)選四氫呋喃。反應(yīng)溫度為-7『C至5(TC，優(yōu)選_78°C。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>f):利用氧化劑將式8表示的物質(zhì)氧化成式9表示的物質(zhì)；此步驟中R'基的含義與步驟b)中相同。Ar中&、12、13的含義與通式1所述含義相同。所述氧化劑可以為2-碘?；郊姿帷⒋魉筥馬丁氧化劑(Dess-Martin氧化劑)、二甲基亞砜/三乙基胺/草酰氯、氯鉻酸吡啶鎗鹽、三氧化鉻。優(yōu)選氧化劑為三氧化鉻。反應(yīng)溶劑可以為二氯甲烷、二甲亞砜、妣啶，優(yōu)選吡啶。反應(yīng)溫度為25"至IO(TC。優(yōu)選3(TC。g):在堿性條件下，式9所示物質(zhì)的吡咯氮保護(hù)基離去，得到式10所示物質(zhì)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>此步驟中R'基的含義與步驟b)中相同。Ar中&、R2、R3的含義與通式1所述含義相同。所述堿性條件為氫氧化鉀，溶劑可以為甲醇、四氫呋喃或兩者的混合溶劑。優(yōu)選溶劑為甲醇和四氫呋喃的混合溶劑，最優(yōu)混合比例為1:1。h):在氯代試劑的作用下，式10所示物質(zhì)氯代生成式1;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>此步驟中Ar中&、12、13的含義與通式1所述含義相同。所述氯代試劑為N-氯代丁二酰亞胺，溶劑可以為二氯甲烷、乙腈，優(yōu)選乙腈。反應(yīng)溫度為0r至8(TC，優(yōu)選45t:。i):當(dāng)通式l的2-位為甲氧基取代基時(shí)，經(jīng)脫甲基后制備得到2-位為羥基取代的化合物。此步驟中脫甲基試劑可以為三氯化鋁、三溴化硼，優(yōu)選三溴化硼。溶劑可以為二氯甲烷。反應(yīng)溫度為-4(TC為25°C。優(yōu)選溫度為-25"。本發(fā)明所述的制備通式1所示化合物的方法具有合成路線短、經(jīng)濟(jì)高效的優(yōu)點(diǎn)，僅需9步反應(yīng)即可以30X的總收率完成天然產(chǎn)物marinopyrroleA的合成。采用相似的合成方法即能順利完成其衍生物的制備。申請(qǐng)人:對(duì)本發(fā)明所涉及化合物1進(jìn)行的體外抗菌活性篩選實(shí)驗(yàn)表明，化合物對(duì)甲氧西林敏感金葡球菌(MSSA)、耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)、苯唑西林異質(zhì)耐藥金葡球菌(ORSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)等革蘭氏陽(yáng)性菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，而對(duì)革蘭氏陰性菌如大腸埃希菌ESBLs(E.coli)、肺炎克雷伯菌ESBLs(K.pneumoniae)和銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)幾乎沒(méi)有抑菌作用，結(jié)果見(jiàn)表一。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>具體實(shí)施例方式以下所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理得前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施實(shí)例l化合物5的制備將化合物2(2.00g，10.50mmol)溶于20mL甲苯中，依次加入化合物3(3.40g，15.74mmol)和對(duì)甲苯磺酸(26mg，0.14mmol)。反應(yīng)液回流10h后冷卻至室溫，飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH二7，乙酸乙酯萃取水相(3X20mL)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化(10%乙酸乙酯/石油醚)得淡黃色粉末狀固體4(2.40g，產(chǎn)率82X)。Mp70-71.6。C;1！1NMR(CDC13，400MHz)S1.11(t，J=7.2Hz，3H)，1.23(t，J=7.2Hz，3H)，4.10-4.19(m，4H)，6.26(dd，J=4.0，2.8Hz，1H)，6.31(t，J=2.8Hz，1H)，6.89(t，J=1.6Hz，1H)，6.91(t，J=3.2Hz，1H)，7.07(dd，J=4.0，2.OHz，1H)，9.32(br，s，1H)ppm;13CNMR(CDC13，100MHz)S13.8，14.2，59.6，60.2，108.5，109.6，117.4，117.7，120.6，124.5，129.7，130.1，160.1，160.6卯m;HRMS(M+Na+)calcdforC14H16N2Na04299.1008，found299.0987;IR(KBr)3300，2987，1713，1672，1421，1282，1138，733，608cm—\實(shí)施實(shí)例2化合物5的制備將化合物4(2.00g，7.25mmol)溶解于201^干燥(^2(:12中，0。C下加入DMAP(4.40g，36.07mmo1)和DIPEA(4.70g，36.43mmol)，攪拌10min后緩慢加入對(duì)甲苯磺酸酰氯(11.50g，72.33mmol)，反應(yīng)液升至室溫。反應(yīng)811后將反應(yīng)液倒入水中，用(^2(:12萃取水相(3X25mL)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化(5%乙酸乙酯/石油醚)得淡黃色固體5(2.96g，產(chǎn)率95%)。Mp87-89。C,HNMR(400MHz，CDC13)S0.91(t，J=7.2Hz，3H)，0.94(t，J=7.2Hz，3H)，2.44(s，3H)，3.97(q，J=7.2Hz，2H)，4.07(q，J=7.2Hz，2H)，6.22(dd，J=4，2.8Hz，1H)，6.37(d，J=3.6Hz，1H)，6.81(dd，J=2.8，2.0Hz，1H)，7.03(q，J=2.0Hz，1H)，7.35(d，J=8.4Hz，2H)，7.65(d，J=3.2Hz，1H)，7.93(d，J=8.4Hz，2H)卯m;13CNMR(CDC13，100MHz)S13.4，13.9，21.6，59.8，60.9，109.0，111.1，118.1，120.7，124.7，125.3，128.2，128.2，129.5，129.5，129.7，134.3，135.7，145.1，158.2，160.l卯m;HRMS(M+Na+)calcdforC21H22N2Na06S453.1096，found453.1097;IR(KBr)3436，3141，2982，1727，1579，1441，1374，1179，1101，1024，748，671，591cm—\實(shí)施實(shí)例3化合物6的制備在冰水浴中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將DIBAL(4.67mL，4.70mmol)緩慢滴加到化合物5(500mg，l.16mmol)的干燥CH2C12(5mL)溶液中。滴加完畢后將反應(yīng)液升至室溫繼續(xù)反應(yīng)6h后用飽和Na2S04溶液淬滅反應(yīng)，有大量白色沉淀生成。過(guò)濾除去沉淀，乙酸乙酯洗滌濾餅(3X50mL)，合并濾液，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化(33%乙酸乙酯/石油醚)得白色固體6(370mg，產(chǎn)率92%)。Mp103_106°C,HNMR(400MHz，CDC13)S2.44(s，3H)，2.63(br，s，1H)，3.48(br，s，1H)，4.31(s，2H)，4.42(s，2H)，6.19(t，J=3.6Hz，lH)，6.29(dd，J=3.6，1.6Hz，1H)，6.33(d，J=3.6Hz，1H)，6.63(q，J=1.6Hz，1H)，7.30(d，J=3.2Hz，1H)，7.35(d，J=8.4Hz，2H)，7.85(d，J=8.4Hz，2H)卯m;13CNMR(CDC13，100MHz)S21..6，52.3，55.3，108.6，109.9，111.4，121.4，124.2，127.2，127.7，127.7，130.1，130.1，130.1，134.3，135.5，145.7卯m;HRMS(M+Na+)calcdforC17H18N2Na04S369.0885，found369.0881;IR(KBr)3324，2928，1646，1592，1453，1375，1148，1087，1006，670，602cm—、實(shí)施實(shí)例4化合物7的制備將化合物6(2.90g，8.38,1)溶于20mL干燥DMSO中，將IBX(7.04g，25.14,1)分批加入反應(yīng)液中。將反應(yīng)升溫至7(TC反應(yīng)6h后冷卻至室溫，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌濾餅(3X50mL)，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取水相(3X15mL)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化(12%乙酸乙酯/石油醚)得淡黃色固體7(2.58g，產(chǎn)率90%)。Mp138-140°C,HNMR(400MHz，CDC13)S2.44(s，3H)，6.41(dd，J=4.0，2.4Hz，1H)，6.45(d，J=3.2Hz，1H)，7.02—7.03(m，1H)，7.10(dd，J=4.0，1.6Hz，1H)，7.37(d，J=8.8Hz，2H)，7.70(d，J=3.6Hz，1H)，7.87(d，J=8.4Hz，2H)，9.49(s，1H)，9.71(s，1H)ppm;13CNMR(CDCl3，50MHz)S21.7，111.3，111.6，124.1，125.7，127.5，127.9，127.9，130.1，130.1，132.3，133.0，134.7，136.6，146.3，177.2，179.4ppm;HRMS(M+Na+)calcdforC17H14N2Na04S365.0572，found365.0530;IR(KBr)3444，3137，2923，1668，1562，1447，1361，1180，1014，752，668cm—1.實(shí)施實(shí)例5化合物9a的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鄰甲氧基溴苯(4.37g，23.39mmol)緩慢加入含鎂條的干燥THF溶液中，于45t:下反應(yīng)1.5h。0t:下，將新鮮制備的格氏試劑緩慢滴加到化合物7(1.OOg，2.92mmol)的干燥THF(25mL)溶液中，5h后用飽和Na2S04溶液(5mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取水相(3X20mL)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)堿性A1203柱層析分離純化后(12%乙酸乙酯/石油醚)，得化合物8。將化合物8溶于15mL干燥吡啶中，加入Cr03(1.17g，11.70mmo1)。室溫下反應(yīng)4h后，減壓蒸除溶劑，乙酸乙酯溶解固體，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌濾餅(3X30mL)，合并濾液，真空濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化(12%乙酸乙酯/石油醚)得淡黃色固體9a(1.12g，產(chǎn)率69X)。Mp113-115。C,HNMR(400MHz，CDC13)S2.44(s，3H)，3.68(s，3H)，3.75(s，3H)，5.83(t，J=3.2Hz，1H)，6.27(d，J=2.4Hz，1H)，6.43(d，J=3.6Hz，1H)，6.66-6.75(m，3H)，6.90(d，J=8.4Hz，2H)，7.10(d，J=7.2Hz，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.33-7.36(m，4H)，7.57(d，J=3.6Hz，1H)，7.96(d，J=8.OHz，2H)ppm;13CNMR(CDC13，50MHz)S21.3，55.5，55.5，109.3，111.7，111.9，112.0，119.7，119.7，119.7，122.8，125.4，126.8，128.0，128.0，128.7，129.2，129.9，129.9，130.6，131.2，132.0，132.4，132.5，133.6，135.7，145.4，156.5，157.8，182.6，182.9ppm;HRMS(M+Na+)calcdforC31H26N2Na06S577.1409，found577.1386;IR(KBr)3451，3139，2926，3843，1646，1596，1487，1412，1367，1176，1020,754cm—1.實(shí)施實(shí)例6化合物10的制備將化合物9a(58mg，0.lOmmol)溶于MeOH:THF=1:1混合溶液(2mL)中，加入K0H(24mg，0.42mmol)，室溫下反應(yīng)lh后用稀鹽酸調(diào)pH=7。乙酸乙酯萃取水相(3X10mL)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化(14%乙酸乙酯/石油醚)得淡黃色粉末狀固體10a(40mg，產(chǎn)率95X)。Mp175_176°C,HNMR(400MHz，CDC13)S3.72(s，3H)，3.80(s，3H)，5.81(dd，J=4.0，2.8Hz，1H)，6.33—6.35(m，2H)，6.65(dd，J=2.8，2.OHz，1H)，6.69-6.72(m，2H)，6.93-6.97(m，2H)，7.07(t，J=3.2Hz，1H)，7.17-7.23(m，3H)，7.39(td，J=7.2，1.6Hz，1H)，9.43(br，s，1H)ppm;13CNMR(CDC13，50MHz)S55.3，55.6，108.4，110.6，110.6，111.4，119.5，119.9，122.9，123.2，125.9，128.0，128.7，129.0，129.4，129.7，130.8，130.9，131.2，132.3，156.5，157.1，183.4，183.8卯m;HRMS(M+Na+)calcdforC24H2。N2Na04423.1321，found423.1310;IR(KBr)3363，3069,2934,2841，1625，1491，1437，1407，1250，1164，1027，726cm—\實(shí)施實(shí)例7化合物lb的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>將化合物10a(400mg，1.Ommol)溶于5mL干燥乙腈中，加入NCS(534mg，4.Ommol)。于4(TC反應(yīng)30h后，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取水相(3X10mL)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化(11%乙酸乙酯/石油醚)得淡黃色粉末狀固體lb(401mg，產(chǎn)率75%)。Mp193_194°C,HNMR(400MHz，CDC13)S3.74(s，3H)，3.79(s，3H)，6.32(s，1H)，6.68(t，J=7.2Hz，1H)，6.77(d，J=8.4Hz，1H)，6.96(t，J=7.6Hz，2H)，7.18(dt，J=7.2，1.2Hz，2H)，7.25(td，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.41(td，J=8.0，1.6Hz，1H)，9.76(br，s，lH)ppm;13C畫(huà)R(CDC13，50MHz)S55.5，55.7，110.4，110.0，111.6，111.6，119.7，119.8，120.2，120.7，124.0，125.0，125.7，126.5，127.9，128.7，129.3，130.9，131.6，131.7，156.6，157.2，182.4，182.4卯m;HRMS(M+tf)calcdforC24H17C14N204536.9942，found536.9940;IR(KBr)3447，2931，2856，1639，1598，1489，1430，1402，1250，1023，929，754，646cm—1.實(shí)施實(shí)例7化合物la的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物lb(lOOmg，O.19mmol)溶于2mL干燥CH2C12中，在-78。C下將BBr3(187mg，0.75,1)的CH2C12溶液(lmL)緩慢滴加入反應(yīng)液中，于-78°C反應(yīng)半小時(shí)后用0.5mL甲醇淬滅反應(yīng)。反應(yīng)液升至室溫后，將反應(yīng)液倒入水中，(^2(:12萃取水相(3XlOmL)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化(10%乙酸乙酯/石油醚)得黃色固體la(90mg，產(chǎn)率95X)。Mp205-207°C,HNMR(400MHz,CDC13)S6.52(t，J=7.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.88—6.93(m，2H)，7.02(d，J=8.4Hz，1H)，7.35(td，J=7.2，1.2Hz，1H)，7.47—7.53(m，2H)，7.57(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，10.OO(s，1H)，10.42(s，1H)，11.20(s，lH)ppm;13CNMR(CDC13，50MHz)S110.6，112.7，117.7，118.3，118.6，118.9，118.9，119.0，120.3，120.4，123.2，123.8，124.1，128.8，130.3，131.8，136.1，136.2，161.0，162.4，185.9，186.8ppm;HRMS(M+Na+)calcdforC22H12Cl4N2Na04530.9449，found530.9455;IR(KBr)3302，3247，2923，2854，1622，1592，1441，1406，1257，1026，867，764，584cm—\實(shí)施實(shí)例8化合物9b9e的制備參照化合物9a的合成方法制備化合物9b9e。9b:使用醛7(500mg，1.46mmo1)，間甲氧基溴苯(2.16g，11.69mmo1)和Cr03(584mg，5.84mmo1)制備得到淺黃色固體9b(10%乙酸乙酯/石油醚，320mg，產(chǎn)率40%)。Mp127-129C一HNMR(400MHz，CDC13)S2.45(s，3H)，3.65(s，3H)，3.83(s，3H)，5.95(dd，J=4.0Hz，2.8Hz，lH)，6.41(d，J=3.6Hz，1H)，6.58(dd，J=4.0Hz，1.6Hz，1H)，6.75(dd，J=2.4，1.6Hz，1H)，6.93(dd，J=8.4，2.8Hz，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.17-7.21(m，3H)，7.26-7.37(m，2H)，7.36(d，J=8.OHz，2H)，7.58(d，J=3.2Hz，lH)，7.93(d，J=8.4Hz，2H)ppm;13C畫(huà)R(100MHz，CDC13)S21.7，55.1，55.3，109.6，111.2，112.6，113.7，118.2，120.5，121.9，122.3，123.4，124.6，126.1，128.2，128.2，129.0，129.1，129.7，129.7，131.1，132.1，132.5，135.7，138.1，139.8，145.4，159.2，159.3，184.0，186.Oppm;HRMS(M+tf)calcdforC31H27F2N206S555.1590，found555.1621;IR(KBr)3738，3420，2926，2844，1640，1586，1429，1265，1133，1038，747，670，590cm—、9c:使用醛7(200mg，0.58mmol)，對(duì)甲氧基溴苯(858mg，4.64mmol)和Cr03(232mg，2.32mmol)制備得到棕黃色固體9c(10%乙酸乙酯/石油醚，80mg，產(chǎn)率25%)。Mp166-169°C,HNMR(400MHz,CDC13)S2.42(s，3H)，3.72(s，3H)，3.85(s，3H)，5.94(t，J=3.2Hz，1H)，6.39(d，J=2.8Hz，1H)，6.55(d，J=2.4Hz，1H)，6.64(d，J=4.4Hz，2H)，6.71(t，J=3.2Hz，lH)，6.91(d，J=8.OHz，2H)，7.34(d，J=8.OHz，2H)，7.49(d，J=3.2Hz，lH)，7.71(dd，J=4.8，3.2Hz，4H)，7.92(d，J=8.OHz，2H)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S21.7，55.3，55.4，109.2，111.3，113.2，113.2，113.3，113.3，122.2，123.5，126.1，128.1，128.1，129.6，129.6，129.8，131.2，131.2，131.4，131.6，131.6，131.8，132.0，132.0，135.7，145.2，162.7，163.6，183.3，185.2卯m;HRMS(M+H+)calcdforC31H27N206S555.1590，found555.1584;IR(KBr)3446，3133，2933，1650，1571，1423，1261，1170，1137，1026，766，674，577cm—1.9d:使用醛7(200mg，0.58mmol)，2，4_二甲氧基溴苯(998mg，4.64mmol)和Cr03(232mg，2.32mmol)制備得到黃色固體9d(12%乙酸乙酯/石油醚，71mg，產(chǎn)率20%)。Mp178-180°C;1！1NMR(400MHz，DMS0_d6)S2.43(s，3H)，3.57(s，3H)，3.67(s，3H)，3.76(s，3H)，3.80(s，3H)，5.96(dd，J=4.0，2.8Hz，1H)，6.22(dd，J=3.6，1.2Hz，1H)，6.33—6.37(m，2H)，6.48-6.52(m，2H)，6.58(d，J=2.0Hz，1H)，6.85(t，J=1.6Hz，1H)，7.03(d，J=8.4Hz，1H)，7.29(d，J=8.4Hz，1H)，7.47(d，J=8.4Hz，2H)，7.71(d，J=3.6Hz，lH)，7.88(d，J=8.4Hz，2H)卯m;13C畫(huà)R(50MHz，DMS0_d6)S21.2，55.5，55.6，55.6，55.6，1)ArBr,Mg,THF,0。C2)Cr03,pyridine,rtAr、Ts,N9b~9e9b，Ar=3-OMe-phenyl9c,Ar=4-〇Me-phenyl9d，Ar=2,4-di-〇Me-phenyl9e，Ar=phenyl98.1，98.9，104.2，105.0，109.1，112.1，119.9，121.8，122.0，123.7，127.7，127.7，128.6，129.9，129.9，130.5，130.8，131.9，132.6，133.3，135.6，145.3，158.6，160.5，162.1，164.3，182.0，182.0卯m;HRMS(M+Na+)calcdforC33H3。N2Na08S637.1621，found637.1611;IR(KBr)3448，3139，2938，2841，1739，1646，1602，1458，1407，1211，1172，1019,864,829，670,586cm—1.96:使用醛7(100mg，0.29mmol)，溴苯(360mg，2.32,1)和Cr03(116mg，1.16,1)制備得到黃色固體9e(13X乙酸乙酯/石油醚，86mg，產(chǎn)率60X)。Mp194_196°C;工HNMR(400MHz，CDC13)S2.45(s，3H)，5.92(dd，J=2.8，1.2Hz，1H)，6.42(d，J=3.6，1H)，6.53(dd，J=4.0，2.OHz，1H)，6.72(dd，J=2.4，1.6Hz，1H)，7.19(t，J=8.0Hz，2H)，7.35-7.42(m，3H)，7.45(d，J=8.4Hz，2H)，7.53(t，J=7.2Hz，1H)，7.58(d，J=3.6Hz，lH)，7.65-7.71(m，4H)，7.94(d，J=8.4Hz，2H)卯m;13CNMR(100MHz，CDC13)S21.6，109.4，111.2，123.3，124.5，126.1，127.9，127.9，128.0，128.0，128.2，128.2，129.2，129.2，129.4，129.4，129.6，129.6，131.1，131.7，132.0，132.5，133.0，135.7，136.7，138.6，145.3，184.3，186.2卯m;HRMS(M+H+)calcdforC29H22N204S495.1379，found495.1378;IR(KBr)3442，3146，2923，1650，1596，1469，1280，1176，724，666，584cm—、實(shí)施實(shí)例9化合物9f9m的制備ArTsN~^9f,Ar=2-F-phenylOHC/N\M'V^v^9g,Ar=3-F-phenyl1)ArBr,f-BuLi,THF,-78°C。^:「=。4力*1—,''0(^9i,Ar=2-CF3-phenylCHON2)Cr03,pyridine,rtV^C^m,9k,Ar=1-naphthalyl91,Ar=2-thiophenyl89f~9m9m,Ar=1-Ts-3-indolyl9f:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鄰氟溴苯(4.09g，23.39mmol)溶于30mL干燥THF中，于-78。C下將t-BuLi(21.59mL，1.3Minn-pentane，28.07mmol)緩慢滴加入反應(yīng)液中。于-78"C攪拌40分鐘后，將醛7(1.00g，2.92,1)的THF溶液(5mL)緩慢滴加入反應(yīng)液中。于_78°C反應(yīng)6小時(shí)后，飽和NH^1水溶液淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)液升至室溫后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液(20mLX3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，粗品溶于30mL吡啶中，加入Cr03(l.17g，11.68mmol)，室溫下反應(yīng)4h后，減壓蒸除溶劑，乙酸乙酯溶解固體，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌濾餅(3X30mL)，合并濾液，真空濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱分離純化(13%乙酸乙酯/石油醚)得淡黃色固體9f(155mg，產(chǎn)率10%)。Mp170-174t:;1！1NMR(400MHz，CDC13)S2.46(s，3H)，5.93(dd，J=4.0，2.8Hz，1H)，6.40(t，J=2.0Hz，1H)，6.44(d，J=3.6Hz，1H)，6.78(t，J=2.0Hz，1H)，6.88(t，J=10.0Hz，1H)，6.95(t，J=7.2Hz，1H)，7.09(t，J=8.8Hz，1H)，7.15(t，J=7.2Hz，1H)，7.27-7.48(m，6H)，7.67(d，J=3.6Hz，1H)，8.OO(d，J=8.0Hz，2H)ppm;13CNMR(100MHz，CDC13)S21.7，109.9，111.4，115.8，116.1，116.2，123.6，123.6，124.0，125.7，128.3，128.3，129.6，129.7，130.0，131.4，132.1，132.2，132.8，133.7，133.8，135.6，145.3，158.9，158.5，160.5，160.8，180.8，180.5ppm;HRMS(M+H+)calcdforC29H21F2N204S531.1190，found531.1183;IR(KBr)3446，3135，2923，1651，1410，1178，754，584cm—、參照9f的方法制備9g9m179g:使用間氟溴苯(803mg，4.64mmol)、t—BuLi(4.llmL，1.3Minn-pentane，5.34mmol)、醛7(200mg，0.58mmol)和Cr03(232mg，2.32mmol)制備得到白色固體9g(13%乙酸乙酯/石油醚，46mg，產(chǎn)率15%)。Mp142-146°C,HNMR(400MHz，CDC13)S2.46(s，3H)，5.96(dd，J=4.0，2.8Hz，1H)，6.41(d，J=3.6Hz，1H)，6.58(dd，J=4.0，1.6Hz，1H)，6.72(dd，J=6.8，1.6Hz，1H)，7.04—7.08(m，1H)，7.09—7.18(m，1H)，7.21—7.26(m，1H)，7.35-7.43(m，5H)，7.45-7.48(m，2H)，7.62(d，J=3.2Hz，1H)，7.95(d，J=8.4Hz，2H)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S21.7，109.9，111.0，115.8，115.9，116.0，116.1，118.7，118.9，120.0，120.2，123.6，124.9，124.9，125.2，128.2，128.2，129.7，129.7，129.8，130.8，132.3，135.6，138.6，140.5，145.5，161.0，163.4，182.8，184.7ppm;HRMS(M+tf)calcdforC29H21F2N204S531.1190，found531.1200;IR(KBr)3419，3153，2923，2856，1654，1585，1431，1348，1175，809，670，591cm—、9h:使用對(duì)氟溴苯(401mg，2.32mmol)、t-BuLi(2.05mL，1.3Minn-pentane，2.67mmol)、醛7(100mg，0.29,1)和Cr03(116mg，1.16,1)制備得到棕色固體9h(ll%乙酸乙酯/石油醚，84mg，產(chǎn)率55%)。Mp185-188°C,HNMR(400MHz，CDC13)S2.45(s，3H)，5.96(t，J=3.2Hz，lH)，6.38(d，J=3.6Hz，lH)，6.55(d，J=3.2Hz，1H)，6.71(t，J=3.2Hz，lH)，6.85(t，J=8.4Hz，2H)，7.11(t，J=8.4Hz，2H)，7.37(d，J=8.0Hz，2H)，7.56(d，J=3.6Hz，1H)，7.71-7.77(m，4H)，7.94(d，J=8.0Hz，2H)卯m;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S21.7，109.7，111.1，115.1，115.1，115.3，115.3，123.0，124.6，128.2，128.2，129.7，129.7，129.8，130.9，131.6，131.7，132.0，132.1，132.2，132.3，135.6，145.5，163.8，164.3，166.3，166.9，182.9，184.7卯m;HRMS(M+tf)calcdforC29H21F2N202S531.1190，found531.1188;IR(KBr)3441，3141，2924，1658，1626，1417，1240，756，673，586cm—1.9i:使用鄰溴三氟甲苯(476mg，2.32,1)、t-BuLi(2.05mL，1.3Minn-pentane，2.67mmol)、醛7(100mg，0.29mmol)和Cr03(116mg，1.16mmol)制備得到淺黃色固體9i(11%乙酸乙酯/石油醚，18mg，產(chǎn)率10%)。Mp85-88。C,HNMR(400MHz，CDC13)S2.46(s，3H)，5.80(dd，J=4.4，2.8Hz，1H)，6.20(dd，J=4.0，1.6Hz，1H)，6.35(d，J=3.2Hz，1H)，6.66(t，J=5.2Hz，1H)，7.27—7.43(m，5H)，7.54—7.59(m，4H)，7.72—7.74(m，1H)，7.80(d，J=3.6Hz，1H)，8.OO(d，J=8.4Hz，2H)卯m;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S21.7，109.7，111.4，124.7，126.7，126.7，127.6，128.4，128.4，128.6，129.5，129.6，129.6，129.8，129.8，130.6，131.0，131.0，131.0，133.5，135.4，135.7，136.6，138.0，145.3，150.3，151.9，161.2，161.9，182.4，183.0卯m;匪S(M+H+)calcdforC31H21F6N204S631.1126，found631.1131;IR(KBr)3422，3134，2924，1652，1415，1316，1145，675，584cm—、9j:使用對(duì)溴三氟甲苯(476mg，2.32,1)、t-BuLi(2.05mL，1.3Minn-pentane，2.67,1)、醛7(lOOmg，0.29,1)和Cr03(116mg，1.16,1)制備得到白色固體9j(12%乙酸乙酯/石油醚，95mg，產(chǎn)率52%)。Mp157_159°C,HNMR(400MHz，CDC13)S2.46(s，3H)，5.99(t，J=3.2Hz，1H)，6.43(d，J=3.6Hz，1H)，6.53(dd，J=4.0，1.2Hz，1H)，6.77(t，J=3.2Hz，1H)，7.38(d，J=8.0Hz，2H)，7.44(d，J=8.0Hz，2H)，7.62(d，J=3.2Hz，1H)，7.67-7.77(m，6H)，7.92(d，J=8.0Hz，2H)卯m;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S21.7，110.1，111.1，123.8，124.9，125.0，125.0，125.0，125.1，125.2，125.2，125.2，125.9，128.2，128.2，129.4，129.4，129.6，129.6，129.8，129.8，130.8，132.7，133.0，133.9，135.4，139.7，141.4，145.7，183.1，185.0卯m;HRMS(M+H+)calcdforC31H21F6N204S631.1126，found631.1132;IR(KBr)3740，3422，2960，2923，1642，1567，1415，1321，1134，1023,806，671,587cm—1.9k:使用1-溴萘(476mg，2.32mmo1)、t-BuLi(2.05mL，1.3Minn-pentane，2.67mmol)、醛7(100mg，0.29mmol)和Cr03(116mg，1.16mmol)制備得到淺黃色固體9k(12X乙酸乙酯/石油醚，78mg，產(chǎn)率45X)。Mp101_104°C,HNMR(400MHz，CDC13)S2.45(s，3H)，5.64(t，J=2.8Hz，1H)，6.15(d，J=3.2Hz，1H)，6.53(d，J=3.2Hz，1H)，6.73(d，J=2.8Hz，1H)，7.07(d，J=6.8Hz，1H)，7.22(t，J=7.6Hz，1H)，7.30(t，J=7.6Hz，1H)，7.35(d，J=8.0Hz，2H)，7.47-7.49(m，4H)，7.73(d，J=3.6Hz，1H)，7.78-7.89(m，5H)，7.96(d，J=8.0Hz，2H)，8.07(d，J=8.OHz，1H)，8.51-8.53(m，lH)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S21.7，109.3，111.5，123.9，124.1，124.1，125.3，125.4，125.4，126.2，126.3，126.9，127.4，128.0，128.1，128.2，128.4，128.4，128.6，129.6，129.6，130.7，130.7，130.8，132.4，132.8，133.0，133.4，133.6，133.6，134.2，135.8，136.3，145.3，145.3，185.3，186.3ppm;HRMS(M+H+)calcdforC37H27N204S595.1692，found595.1700;IR(KBr)3440，3052，2923，1640，1413，1370，1176，904，786，671，587cm—、91:使用2-溴噻吩(374mg，2.32mmol)、t-BuLi(2.05mL，1.3Minn-pentane，2.67mmol)、醛7(100mg，0.29,1)和Cr03(116mg，1.16,1)制備得到黃色固體91(12%乙酸乙酯/石油醚，20mg，產(chǎn)率14%)。Mp174-176°C,HNMR(400MHz，CDC13)S2.43(s，3H)，6.01(t，J=2.8Hz，lH)，6.36(d，J=2.8Hz，lH)，6.77-6.79(m，2H)，6.90(d，J=2.8Hz，1H)，7.14(t，J=2.8Hz，1H)，7.35(d，J=7.2Hz，2H)，7.49—7.51(m，3H)，7.64—7.68(m，2H)，7.95(d，J=8.0Hz，2H)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S21.7，109.7，111.1，121.6，123.8，127.7，128.0，128.3，128.3，129.7，129.7，130.0，130.9，131.7，132.9，135.1，135.5，136.0，143.3，143.9，145.5，145.5，176.0，177.2，178.3卯m;HRMS(M+tf)calcdforC25H19N204S3507.0507，found507.0500;IR(KBr)3443，3107，2922，1629，1514，1417，1365，1174，1143，1044，812，740，592cm—\9m:使用1-Ts-噴哚(628mg，2.32mmol)、t-BuLi(2.05mL，1.3Minn-pentane，2.67mmol)、醛7(100mg，0.29,1)和Cr03(116mg，1.16,1)制備得到黃色固體9m(12%乙酸乙酯/石油醚，51mg，產(chǎn)率20%)。Mp269-272°C,HNMR(400MHz，CDC13)S3.37(s，3H)，2.47(s，3H)，2.48(s，3H)，6.56(d，J=3.2Hz，1H)，6.62(dd，J=4.0，1.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，7.04(s，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.24—7.28(m，3H)，7.34—7.43(m，7H)，7.49(dd，J=8.0，4.0Hz，2H)，7.78(d，J=3.6Hz，1H)，7.95—7.98(m，5H)，8.04—8.08(m，3H)ppm;13CNMR(100MHz，CDC13)S21.4，21.5，21.6，109.9，111.4，114.3，114.9，115.8，118.7，122.1，123.3，123.4，123.8，124.6，126.3，126.4，126.7，127.2，127.5，127.5，127.5，127.9，127.9，128.2，128.6，128.6，129.1，129.1，129.2，129.2，129.4，129.4，131.5，134.4，134.8，135.1，135.6，136.4，136.7，137.2，137.8，138.3，144.6，144.9，145.1，173.0，174.9卯m;HRMS(M+tf)calcdforC47H37N408S3881.1774，found881.1767;IR(KBr)2959，2926,2855，1647，1444，1373，1179，751，672，577cm—\實(shí)施實(shí)例10化合物10b10m的制備1910b,Ar=3-OMe-phenyl10c,Ar=4-OMe-phenyl10d,Ar=2,4-di-OMe-phenyl10e,Ar=phenyl10f,Ar=2-F-phenyl10g,Ar=3-F-phenyl10h,Ar=4-F-phenyl10i,Ar=2-CF3-phenyl10j,Ar=4-CF3-phenyl10k,Ar=1-naphthalyl101,Ar=2-thiophenyl10b~10m參照化合物10a的合成方法制備化合物10b10m。10b:使用9b(320mg，0.57,1)和K0H(129mg，2.31,1)制備得到淺黃色固體10b(12%乙酸乙酯/石油醚，212mg，產(chǎn)率93%)。Mp51-54。C,HNMR(400MHz，CDC13)S3.58(s，3H)，3.82(s，3H)，6.03(dd，J=3.6，2.8Hz，1H)，6.33(t，J=2.8Hz，1H)，6.60(dd，J=4.0，1.2Hz，1H)，6.83(t，J=2.OHz，1H)，6.88-6.90(m，1H)，6.96(t，J=1.2Hz，1H)，7.02-7.12(m，5H)，7.14(t，J=1.2Hz，1H)，7.28(t，J=8.OHz，1H)，9.55(br，s，lH)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S54.9，55.2，109.2，109.3，111.7，113.6，118.2，118.3，120.3，121.9，123.0，123.4，124.3，128.6，128.6，130.6，131.1，131.8，139.0，139.7，158.9，159.0，184.0，184.9卯m;HRMS(M+tf)calcdforC24H21N204401.1501，found401.1513;IR(KBr)3305，2931，2838，1627，1584，1407，1249，1039,747cm—1.10c:使用9c(80mg，0.14,1)和K0H(32mg，0.57,1)制備得到淺黃色固體10c(12%乙酸乙酯/石油醚，53mg，產(chǎn)率95%)。Mp78-83°C,HNMR(400MHz，CDC13)S3.77(s，3H)，3.87(s，3H)，6.03(t，J=2.8Hz，1H)，6.29(t，J=2.8Hz，1H)，6.58(dd，J=4.0，1.2Hz，lH)，6.61(d，J=8.4Hz，2H)，6.76(t，J=2.0Hz，lH)，6.89(d，J=8.4Hz，2H)，7.06(t，J=3.2Hz，1H)，7.50(d，J=8.8Hz，2H)，7.64(d，J=8.8Hz，2H)，9.43(br，s，lH)ppm;13C腿(lOOMHz，CDC13)S55.3，55.4，109.1，109.6，113.1，113.1，113.1，113.1，121.9，122.3，124.6，129.9，130.2，130.5，130.5，130.7，131.2，131.4，131.7，131.7，162.3，162.7，183.4，183.9ppm;HRMS(M+tf)calcdforC24H21N204401.1501，found401.1510;IR(KBr)3742，3418，2928，1602，1508，1412，1257，1158，1029，882，747cm—、10d:使用9d(71mg，0.llmmol)和KOH(26mg，0.46mmol)制備得到淺黃色固體10d(14%乙酸乙酯/石油醚，48mg，產(chǎn)率94%)。Mp203-205。C;1！1NMR(400MHz，CDC13)S3.67(s，3H)，3.72(s，3H)，3.77(s，3H)，3.83(s，3H)，5.85(dd，J=4.0，2.8Hz，1H)，6.16(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，6.21(d，J=2.0Hz，1H)，6.25(t，J=2.8Hz，1H)，6.37(dd，J=4.0，1.6Hz，1H)，6.42(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，6.45(d，J=2.OHz，1H)，6.63(t，J=2.4Hz，1H)，6.99(t，J=3.2Hz，1H)，7.20(dd，J=10.8，8.8Hz，2H)，9.62(br，s，1H)卯m;13CNMR(100MHz，CDC13)S55.3，55.3，55.4，55.5，98.0，98.7，103.2，104.0，1083，110.3，120.9，122.3，122.4，122.4，125.8，130.7，131.0，131.7，131.8，132.5，158.6，159.3，162.3，162.3，182.7，183.O卯m;HRMS(M+tf)calcdforC26H25N206461.1713，found461.1731;IR(KBr)3375，3124，2953，2843，1628，1605，1563，1504，1411，1284，1027,869，827cm—1.10e:使用9e(86mg，0.17mmol)和KOH(38mg，0.68mmol)制備得到棕黃色固體10e(14%乙酸乙酯/石油醚，55mg，產(chǎn)率96%)。Mp160-161°C,HNMR(400MHz，CDC13)S5.97(t，J=3.2Hz，1H)，6.27(t，J=2.8Hz，1H)，6.52(dd，J=4.0，1.6HZ，1H)，6.77(d，J=1.2Hz，1H)，7.05-7.12(m，3H)，7.27-7.37(m，3H)，7.45-7.49(m，3H)，7.53(d，J=7.6Hz，2H)，10.23(br，s，1H)ppm;13CNMR(50MHz，CDC13)S109.1，109.3，122.6，123.6，124.3，127.8，127.8，127.9，127.9，128.1，128.1，128.9，128.9，130.2，131.1，131.3，131.7，132.7，138.1，138.6，183.6，184.3卯m;HRMS(M+Na+)calcdforC22H16N2Na02363.1109，found363.1127;IR(KBr)3371，3294，3111，1632，1308，1504，1356，1163，886，768，605cm—、10f:使用9f(lOOmg，O.19mmol)和K0H(42mg，0.75mmol)制備得到棕黃色固體10f(14X乙酸乙酯/石油醚，65mg，產(chǎn)率92X)。Mp79-81°C,HNMR(40)0MHz，CDC13)S5.91(t，J=2.8Hz，1H)，6.37(t，J=2.8Hz，1H)，6.42(d，J=4.0Hz，1H)，6.77(d，J=4.0Hz，1H)，6.86(t，J=8.8Hz，1H)，6.90(t，J=7.6Hz，1H)，7.10(t，J=8.8Hz，1H)，7.12-7.31(m，4H)，7.34(t，J=7.2Hz，1H)，7.40-7.45(m，1H)，9.51(br，s，lH)卯m;13CNMR(100MHz，CDC13)S109.0，110.5，115.9，116.1，123.5，123.5，123.5，123.6，124.0，124.0，124.1，125.6，129.3，130.1，131.7，131.8，131.9，133.2，157.9，160.4，180.5，180.9ppm;HRMS(M+H+)calcdforC22H15F2N202377.1102，found377.1112;IR(KBr)3334，2923，1626，1405，1369，1224，883，753cm—1.10g:使用9g(46mg，0.09mmol)和K0H(20mg，0.36mmol)制備得到淺黃色固體10g(14%乙酸乙酯/石油醚，31mg，產(chǎn)率93%)。Mp70-73°C,HNMR(400MHz，CDC13)S6.05(t，J=3.2Hz，1H)，6.35(t，J=2.8Hz，1H)，6.61(d，J=2.8Hz，1H)，6.81(t，J=2.8Hz，1H)，7.04(t，J=4.4Hz，1H)，7.09-7.15(m，3H)，7.21-7.26(m，3H)，7.36-7.40(m，2H)，9.43(br，s，1H)ppm;13CNMR(100MHz，CDC13)S109.7，109.9，114.6，114.9，116.0，116.2，118.2，118.6，123.1，123.4，123.6，123.7，124.5，125.0，129.4，129.5，130.7，132.3，140.6，160.8，163.2，183.6卯m;HRMS(M+Na+)calcdforC22H14F2N2Na02399.0921，found399.0912;IR(KBr)3298，3069，2932，1630，1583，1407，1132，886，886，746cm—、10h:使用9h(84mg，0.16,1)和K0H(36mg，0.64,1)制備得到黃色固體10h(13%乙酸乙酯/石油醚，55mg，產(chǎn)率92%)。Mp184-188°C,HNMR(400MHz，CDC13)S6.06(t，J=4.OHz，1H)，6.31(t，J=2.8Hz，1H)，6.59(dd，J=4.0，1.6Hz，1H)，6.78-6.82(m，3H)，7.06—7.12(m，3H)，7.48—7.51(m，2H)，7.61—7.64(m，2H)，9.45(br，s，lH)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S109.5，109.5，114.7，114.9，114.9，115.1，122.8，123.5，124.3，130.5，130.6，131.0，131.8，131.9，133.8，134.6，163.3，163.8，165.8，166.3，183.0，183.7卯m;HRMS(M+H")calcdforC22H15F2N202377.3635，found377.1102;IR(KBr)3295，3116，2923，1628，1602，1504，1409，1356，1226，1096，843，749cm—、10i:使用9i(18mg，0.03mmol)禾PK0H(7mg，0.12mmol)制備得到棕黃色固體10i(14%乙酸乙酯/石油醚，14mg，產(chǎn)率95%)。Mp77-81°C,HNMR(400MHz,CDC13)S5.69(dd，J=4.0，2.4Hz，lH)，6.25(dd，J=4.0，1.6Hz，1H)，6.31(d，J=2.8Hz，lH)，6.54(t，J=2.0Hz，lH)，7.16(t，J=2.8Hz，1H)，7.21(t，J=3.6Hz，1H)，7.32(t，J=8.0Hz，2H)，7.49-7.60(m，4H)，7.75—7.77(m，1H)，9.87(br，s，lH)ppm;13CNMR(100MHz，CDC13)S109.3，110.8，122.3，124.4，124.4，124.7，125.1，126.2，126.2，126.7，126.8，127.8，128.3，129.0，129.5，129.8，130.9，131.0，131.7，133.3，136.4，138.2，183.1，183.2卯m;HRMS(M+H+)calcdforC24H15F6N202477.1038，found477.0998;IR(KBr)3265，2924，1646，1619，1407，1315，1128，879，771cm—\2110j:使用9j(95mg，0.15mmol)和K0H(34mg，0.60mmol)制備得到棕黃色固體10j(ll^乙酸乙酯/石油醚，64mg，產(chǎn)率90X)。Mp165_168°C,HNMR(400MHz，CDC13)^NMR(400MHz,CDC13)S6.09(t，J=2.8Hz，1H)，6.34(t，J=2.8Hz，1H)，6.53(dd，J=4.0，1.2Hz，1H)，6.86(t，J=4.OHz，1H)，7.16(t，J=2.8Hz，1H)，7.38(d，J=8.0Hz，2H)，7.51(d，J=8.0Hz，2H)，7.55(d，J=8.0Hz，2H)，7.64(d，J=8.0Hz，2H)，9.79(br，s，1H)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S110.0，110.0，123.6，123.8，124.4，124.6，124.7，124.7，124.7，124.9，124.9，124.9，125.0，127.9，127.9，129.3，129.3，129.9，130.7，132.4，140.7，141.3，183.0，183.4卯m;HRMS(M+Na+)calcdforC24H14F6N2Na02499.0857，found499.0841;IR(KBr)3279，3109，2921，1639，1604，1553，1414，1329，1126，1067,783cm—1.10k:使用9k(78mg，0.13,1)和KOH(29mg，0.52,1)制備得到淺黃色固體10k(14%乙酸乙酯/石油醚，52mg，產(chǎn)率91%)。Mp72-74°C,HNMR(400MHz，CDC13)S5.72(t，J=2.8Hz，1H)，6.16(dd，J=4.0，1.6Hz，1H)，6.45(t，J=2.8Hz，1H)，6.68(t，J=2.8Hz，1H)，6.70-6.78(m，1H)，7.15(t，J=8.OHz，1H)，7.20(t，J=3.2Hz，2H)，7.38-7.48(m，4H)，7.56(d，J=7.2Hz，1H)，7.76(d，J=8.4Hz，lH)，7.81-7.83(m，3H)，8.05(d，J=8.4Hz，1H)，8.18(d，J=8.4Hz，1H)，9.59(br，s，1H)卯m;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S108.9，109.1，110.3，123.6，123.8，123.9，124.1，125.4，125.4，126.0，126.1，126.2，126.7，127.2，127.6，128.0，128.0，130.3，130.4，130.5，130.7，131.3，132.4，132.4，132.5，133.4，134.9，136.4，185.3，185.6ppm;HRMS(M+H+)calcdforC3。H21N202441.1603，found441.1588;IR(KBr)3401，3284，3049，1732，1630，1560，1409，1359，1052，887，789，744，640cm—1.In:使用91(20mg，0.04,1)和KOH(9mg，0.16,1)制備得到黃色固體ln(腦乙酸乙酯/石油醚，13mg，產(chǎn)率93X)。Mp213_215°C,HNMR(400MHz，DMS0_d6)S6.16(t，J=2.8Hz，1H)，6.31(t，J=2.8Hz，1H)，6.76(t，J=4.OHz，1H)，6.88(t，J=2.8Hz，1H)，6.96(d，J=2.8Hz，1H)，7.04—7.06(m，2H)，7.10(t，J=2.8Hz，1H)，7.43(d，J=4.8Hz，1H)，7.57(d，J=3.6Hz，lH)，7.61(d，J=4.8Hz，lH)，9.33(br，s，1H)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S109.0，109.8，120.7，123.3，123.7，127.9，128.3，129.2，130.9，131.3，132.2，133.1，133.6，133.8，142.9，143.8，175.5，175.9卯m;HRMS(M+H+)calcdforC18H13N202S2353.0418，found353.0420;IR(KBr)3445，3256，3105，2961，2920，1589，1413，1262，1081，1041,807cm—1.lo:使用9m(51mg，0.06,1)禾PKOH(34mg，0.60,1)制備得到黃色固體lo(14%乙酸乙酯/石油醚，16mg，產(chǎn)率60X)。Mp157-161°C,HNMR(400MHz，CDC13)S6.30(t，J=3.6Hz，1H)，6.04(t，J=3.2Hz，1H)，6.44(d，J=1.2Hz，1H)，6.54(d，J=1.6Hz，1H)，6.99(dd，J=4.0，1.2Hz，1H)，7.04—7.12(m，5H)，7.22(t，J=8.0Hz，1H)，7.30(d，J=5.2Hz，2H)，7.49(t，J=8.4Hz，2H)，9.13(br，s，1H)，9.23(br，s，1H)，9.43(br，s，1H)ppm;13CNMR(lOOMHz，DMS0_d6)S107.8，109.0，109.6，112.6，120.1，120.3，120.5，122.4，122.6，122.7，122.8，124.3，124.7，124.8，124.9，127.0，127.1，127.2，128.9，131.5，132.1，134.6，135.6，137.6，175.1，175.4ppm;HRMS(M+H+)calcdforC26H18N402441.1327，found441.1308;IR(KBr)3434，2924，2854，1603，1569，1527，1426，1132，1027,745cm—1.實(shí)施實(shí)例11化合物lc，ld，Iflm的制備10b,Ar=3-OMe-phenyl10c，Ar=4-OMe-pheryl10d，Ar=2,4-d卜OMe-phenyl10e，Ar=phenyl10f,Ar=2-F-phenyl10g,Ar=3-F-phenyl10h,Ar=4-F-phenyl10i'Ar=2-CF3-phenyl10j,Ar=4-CF3-phenyl10k，Ar=1-naphthalyl1c，Ar=3-OMe-phenyl1d,Ar=4-OMe-phenyl1f，Ar=2，4-di-OMe-5-CI-phenyl1g,Ar=phenyl1h，Ar=2-F-phenyl1〖，Ar=3-F-phenyl1j,Ar=4-F-phenylCI1c，1d，1f1m1k，Ar=2-CF3-phenyl11,Ar=4-CF3l-phenyl1m，Ar=1-naphthalene參照化合物lb的合成方法制備化合物lclm。lc:使用10b(30mg，0.08,1)和NCS(43mg，0.32,1)制備得到白色固體lc(3%乙酸乙酯/石油醚，24mg，產(chǎn)率56%)。Mp56-59°C,HNMR(400MHz，CDC13)S3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，6.89(s，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.31(dd，J=2.OHz，O.8Hz，1H)，7.36-7.47(m，5H)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S55.4，55.5，111.9，112.0，113.1，113.6，113.7，114.4，118.4，118.8，120.8，121.8，122.6，123.9，124.9，129.3，130.1，130.2，132.8，138.8，159.5，160.0，164.9，183.lppm;HRMS(M+K+)calcdforC24H16C14KN204574.9501，found574.9504;IR(KBr)3431，2960，2925，1729，1642，1582，1435，1266，1207，1041,806cm—1.Id:使用10c(53mg，0.13mmol)和NCS(71mg，0.52mmol)制備得到黃色固體Id(4%乙酸乙酯/石油醚，45mg，產(chǎn)率65X)。Mp67-72°C,HNMR(400MHz，CDC13)S3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，6.83(s，1H)，6.95-7.02(m，4H)，7.81-7.84(m，4H)卯m;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S55.5，55.7，111.3，111.7，112.7，113.5，113.7，113.7，114.7，114.7，118.0，120.0，123.7，130.2，130.5，131.6，131.6，132.2，134.0，134.0，163.2，164.0，165.6，182.4卯m;HRMS(M+K+)calcdforC24H16Cl4KN204574.9501，found574.9650;IR(KBr)3448，2925，2847，1722，1600，1510，1438，1258，1172，1026,845cm—1.If:參照化合物lb的合成方法使用10d(48mg，0.lOmmol)和NCS(80mg，0.60mmol)制備得到黃色固體lf(4X乙酸乙酯/石油醚，50mg，產(chǎn)率75X)。Mp106-108。C,H畫(huà)R(400MHz，CDC13)S3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，3.90(s，3H)，3.9S(s，3H)，6.38(s，lH)，6.44(s，1H)，6.50(s，1H)，7.18(s，1H)，7.30(s，1H)，8.26(br，s，lH)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S56.0，56.0，56.3，60.4，95.8，96.5，111.6，112.8，112.9，119.0，120.0，120.2，120.7，124.2，125.2，129.9，130.7，131.5，157.6，157.6，158.0，158.4，178.1，178.1，180.2，180.3ppm;HRMS(M+H+)calcdforC26H19Cl6N206664.9374，found664.9387;IR(KBr)3415，3215，2939，1638，1600，1432，1402，1288，1211，1026,612cm—1.lg:參照化合物lb的合成方法使用10e(55mg，0.16mmol)和NCS(86mg，0.64mmol)制備得到黃色固體lg(10X乙酸乙酯/石油醚，56mg，產(chǎn)率74X)。Mp118-122r,H腿(400MHz，CDC13)S5.30(br，s，1H)，6.44(s，1H)，7.lO(t，J=6.8Hz，2H)，7.32(t，J=7.6Hz，1H)，7.37-7.43(m，4H)，7.47-7.55(m，3H)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)5110.6，112.0，120.6，120.8，123.7，124.6，124.7，127.8，127.8，127.9，127.9，128.3，128.3，129.4，129.4，129.8，131.8，132.6，136.9，137.1，183.5，183.9卯m;HRMS(M+Na+)calcdforC22H12Cl4N2Na02498.9551，found498.9543;IR(KBr)3442，3211，2930，1637，1399，1240，1013,706cm—1.lh:參照化合物lb的合成方法使用10f(30mg，0.08mmol)和NCS(53mg，0.40mmol)制備得到淺黃色固體lh(4X乙酸乙酯/石油醚，20mg，產(chǎn)率50X)。Mp46-48。C,HNMR(400MHz，CDC13)S6.78(s，1H)，7.16(t，J=8.8Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.33(t，J=7.6Hz，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.65-7.75(m，2H)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)5116.3，116.5，116.9，117.2，121.2，121.4，124.0，124.1，125.0，125.0，130.4，132.2，133.0，133.1，136.7，136.8，158.5，160.2，161.0，161.1，162.8，179.7ppm;HRMS(M+K+)calcdforC22H1(IC14F2KN202550.9102，found550.9101;IR(KBr)3437，2923，2854，1727，1649，1608，1412，1284，1098，925，753cm—1.li:參照化合物lb的合成方法使用10g(31mg，0.08mmol)和NCS(53mg，0.40mmol)制備得到淺黃色固體li(3X乙酸乙酯/石油醚，26mg，產(chǎn)率65X)。Mp38-41°C,H畫(huà)R(400MHz,CDC13)S6.89(s，1H)，7.30(td，J=8.4，2.0Hz，1H)，7.41-7.54(m，3H)，7.55(dd，J=8.4，2.8Hz，1H)，7.58-7.62(m，3H)ppm;13C畫(huà)R(lOOMHz，CDC13)S115.9，116.1，117.5，117.7，119.4，119.6，121.2，122.6，122.8，124.9，127.0，129.6，130.1，130.2，131.0，131.1，133.7，139.5，161.5，163.7，163.7，181.9卯m;HRMS(M+K+)calcdforC22H10C14F2KN202550.9102，found550.9216;IR(KBr)3132，2963，2632，1794，1732，1645，1588，1441cm—1.1j:參照化合物lb的合成方法使用10h(30mg，0.08,1)和NCS(53mg，0.40,1)制備得到淺黃色固體1j(3%乙酸乙酯/石油醚，27mg，產(chǎn)率67%)。Mp48-52°C;工HNMR(400MHz，CDC13)S6.85(s，1H)，7.17(t，J=4.8Hz，2H)，7.24(t，J=4.8Hz，2H)，7.83-7.92(m，4H)ppm;13CNMR(100MHz，CDC13)S115.5，115.8，116.7，116.9，120.8，121.1，125.1，127.9，129.9，131.7，131.8，132.0，132.1，133.8，134.1，134.2，163.8，164.1，165.8，166.6，168.4，182.lppm;HRMS(M+K+)calcdforC22H10C14F2KN202550.9102，found550.9116;IR(KBr)3438，3127，2921，1729，1643，1596，1434，1238，1152,850cm—1.lk:參照化合物lb的合成方法使用10i(14mg，0.03mmol)和NCS(20mg，0.15mmol)制備得到黃色固體lk(4X乙酸乙酯/石油醚，llmg，產(chǎn)率58X)。Mp35-39°C;工HNMR(400MHz,CDC13)S6.54(s，1H)，7.48(t，J=3.6Hz，1H)，7.47—7.49(m，3H)，7.71(t，J=8.OHz，1H)，7.74-7.77(m，2H)，7.88(d，J=7.2Hz，1H)卯m;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S112.7，115.6，119.8，121.5，122.4，124.2，126.8，126.8，127.6，127.6，128.0，128.5，129.6，130.2，130.6，131.3，132.1，132.3，133.1，136.7，136.7，162.9，162.9，182.lppm;HRMS(M+K+)calcdforCMHwC^K^C^650.9038，found650.8985;IR(KBr)3449，2924，2855，1738，1649，1421，1316，1277，1126，924，770cm—\11:參照化合物lb的合成方法使用10j(30mg，0.06mmol)和NCS(36mg，0.27mmol)制備得到白色固體ll(3X乙酸乙酯/石油醚，18mg，產(chǎn)率48X)。Mp39-43°C;丄H畫(huà)R(400MHz，CDC13)S6.87(s，1H)，6.77(d，J=8.OHz，2H)，6.83(d，J=8.OHz，2H)，7.90(d，J=8.0Hz，2H)，8.OO(d，J=8.0Hz，2H)ppm;13C畫(huà)R(lOOMHz，CDC13)S112.6，121.7，121.7，121.9，124.4，125.4，125.5，125.5，125.5，125.9，126.3，126.3，126.3，129.4，129.4，129.5，129.6，131.4，131.4，134.1，136.3，140.6，164.1，182.3ppm;HRMS(M+K+)calcdforC24H1(IC14KN202650.9038，found650.9099;IR(KBr)2954，2923，2853，1737，1645，1436，1323，1133，1065，856，678cm—\lm:參照化合物lb的合成方法使用10k(25mg，0.06mmol)和NCS(32mg，0.24mmol)制備得到棕黃色固體lm(5%乙酸乙酯/石油醚，17mg，產(chǎn)率50%)。Mp65-68°C;工HNMR(400MHz，CDC13)S6.69(s，1H)，7.49-7.56(m，4H)，7.63(t，J=7.2Hz，1H)，7.71(t，J=6.8Hz，2H)，7.79(d，J=6.4Hz，1H)，7.90-7.93(m，1H)，7.96(d，J=8.0Hz，lH)，8.00(d，J=8.OHz，1H)，8.12-8.15(m，2H)，8.60(d，J=8.4Hz，lH)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S112.3，112.4，113.7，114.5，119.0，121.7，124.2，124.7，124.8，125.2，125.5，126.5，127.2，127.3，127.5，128.3，128.8，128.9，129.2，130.6，131.1，131.3，131.5，132.6，133.6，133.8，135.3，135.7，164.4，184.6卯m;HRMS(M+K+)calcdforC3。H16C14KN202614.9603，found614.9597;IR(KBr)3738，3437，3054，2925，1724，1642，1433，1278，1124，906,782cm—1.實(shí)施實(shí)例12化合物In的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>參照化合物la的制備方法，使用If(50mg，0.08,1)和BBr3(74mg，0.30,1)制備得到黃色固體le(3%乙酸乙酯/石油醚，46mg，產(chǎn)率92%)。Mp251-253°C;丄H畫(huà)R(400MHz，CDC13)S3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，6.42(s，1H)，6.52(s，1H)，6.72(s，1H)，7.44(s，1H)，7.46(s，1H)，9.77(br，s，1H)，11.13(s，1H)，11.77(s，lH)ppm;13CNMR(lOOMHz，CDC13)S56.5，56.5，100.4，101.1，110.5，112.1，112.5，113.1，113.2，113.7，119.8，120.2，122.7，123.3，123.7，128.6，131.1，132.0，161.1，161.2，163.2，164.2，183.6,184.5ppm;HRMS(M+Na+)calcdforC24H14Cl6N2Na06658.8881，found658.8830;IR(KBr)3305，2920，2851，1624，1582，1443，1276，1060，919，783cm—、實(shí)施實(shí)例13化合物1的體外抗菌活性試驗(yàn)采用試驗(yàn)菌株分別為:金葡球菌S.aureus(MRSA)(Methicllin-resistant)10株(strains);金葡球菌S.aureus(MSSA)(Methicin-sus印table)10株(strains);表皮葡萄球菌(MRSE)(Methicllin-resistant)3株(strains);屎腸球菌(Bacterococcus)2株(strains);大腸±矣希菌ESBLs+(E.coli)4株(strains);肺炎克雷伯菌ESBLs+(K.pe誦onia)4株(strains);銅綠假單孢菌(P.aeruginosa)4株(strains);其中WH0-3(耐萬(wàn)古霉素的屎腸球菌)、WH0-25(苯唑西林異質(zhì)耐藥的金黃色葡萄球菌)、WH0-31(mecAgene和PBP2a陽(yáng)性的金黃色葡萄球菌)為世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)菌株，由北京藥品生物制品檢定所贈(zèng)送。質(zhì)控菌株S.aureus(金葡球菌)ATCC25923、E.coli(大腸埃希菌)ATCC25922和P.aeruginosa(銅綠假單孢菌)ATCC27853購(gòu)自中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部臨床檢測(cè)中心菌種來(lái)源以上臨床分離菌株均為2008年6月至2009年10月在四川成都地區(qū)、北京地區(qū)及山東地區(qū)，蘇州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收集的臨床分離致病菌。在收集單位經(jīng)VITEK-60自動(dòng)微生物鑒定儀鑒定再經(jīng)本室用API20E、20NE、St即h系列及常規(guī)方法重新鑒定。每株細(xì)菌在實(shí)驗(yàn)前經(jīng)瓊脂平板劃單菌落分純，37t:隔夜新鮮培養(yǎng)的菌體適當(dāng)稀釋用于實(shí)驗(yàn)。以上各株細(xì)菌均用Nitrocefin紙片(Cefinase，美國(guó)BBL公司生產(chǎn))鑒定是否產(chǎn)e-內(nèi)酰胺酶。培養(yǎng)條件葡萄球菌MH培養(yǎng)基加2%Nacl，35-37。C孵育24h;其它菌種常規(guī)MH培養(yǎng)基，35-37t:孵育16-18觀察結(jié)果；配方蛋白胨1%，牛肉粉0.3%，NaclO.5%，瓊脂粉1.2%。13.1體外抗菌試驗(yàn)方法13.1.1最低抑菌濃度(MinimalInhibitoryConcentration,MIC)測(cè)定采取美國(guó)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteCLSI，即原NCCLs)推薦的瓊脂二倍稀釋法抗微生物藥物敏感性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)禾呈(PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting)禾口中華人民共和國(guó)藥效局頒布的新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編(藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué))中抗菌藥物藥效學(xué)指導(dǎo)原則測(cè)定各試驗(yàn)藥物對(duì)試驗(yàn)菌株的最低抑菌濃度(MIC)。判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。13.1.1.1體外抗菌實(shí)驗(yàn)藥物濃度(mg/1)選擇依據(jù)1)根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的MIC50，MIC90，MICrange，本次實(shí)驗(yàn)各實(shí)驗(yàn)樣品的濃度設(shè)計(jì)在0.008->128mg/l。2)根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果設(shè)定本次實(shí)驗(yàn)的體外抗菌活性的藥物濃度按二倍稀釋在0.008,0.06，0.125-128mg/l范圍內(nèi)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果再適當(dāng)調(diào)整。13.1.1.2具體操作方法于無(wú)菌平皿內(nèi)加入1ml藥液，再加入融化的50°C腿培養(yǎng)基14ml，混勻，使其每皿內(nèi)所含藥物終濃度依次為128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015、0.008mg/L;待冷卻后用多點(diǎn)接種儀(DenleyA400，England)接種細(xì)菌，接種菌量約為1()5CFU/ml，蓋上皿蓋。葡萄球菌置于35-37t:培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)24h，觀察記錄結(jié)果；肺炎鏈球菌于5%C02環(huán)境35-37t:培養(yǎng)24h，觀察記錄結(jié)果；革蘭氏陰性菌及其他菌種置于35-37t:培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)18-20h，觀察記錄結(jié)果。表1幾種抗生素耐藥臨界濃度判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI2007)藥物藥敏紙片含量MIC(mg/L)RISRS力口替沙星(Gatifloxacin)——》8《2--》15一《4Forstaphylococcusspp.萬(wàn)"fiS^daxcmycin)30ygsS1415165=17ForEnterococcusspp.--》17-=￡1ForStreptococcussppCLSI2007-PerformancestandardsforAntimicrobialSusptibilityTesting-FourteenthinformationSupplement.V01.24，No.1，20072權(quán)利要求一種結(jié)構(gòu)如通式1所示的具有抗革蘭氏陽(yáng)性菌感染活性的化合物其特征在于，Ar基團(tuán)的2-位取代基R為氫、氟、羥基、甲氧基、三氟甲基；R1、R2、R3在苯環(huán)的3-位，4-位，5-位，各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、羥基、硝基、烷氧基、氰基、疊氮、胺基、磺酸基及其酰胺、羧酸及其酰胺、含不同取代基的砜、含氮和硫的五、六元環(huán)雜環(huán)、及其可藥用的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽。FSA00000037083100011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所示化合物，其特征在于，Ar中R為羥基，&、&和R3為如前定義的基團(tuán)之一或其組合。3.根據(jù)權(quán)利要求1所示化合物1的制備方法，其特征在于，由以下步驟組成a):化合物2和3在酸性條件下完成雙吡咯骨架的構(gòu)建，生成化合物4;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>b):化合物4在堿性條件下對(duì)吡咯氮進(jìn)行保護(hù)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>C):利用還原劑將式5表示的物質(zhì)還原成式6表示的物質(zhì)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>d):利用氧化劑將式6表示的物質(zhì)氧化成式7表示的物質(zhì)；HOH2C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>e):通過(guò)格式試劑加成(途徑一)或有機(jī)鋰試劑加成反應(yīng)(途徑二)兩種途徑通過(guò)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>7所示化合物制備得到式8所示化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>f):利用氧化劑將式8表示的物質(zhì)氧化成式9表示的物質(zhì)；h):在氯代試劑的作用下，式10所示物質(zhì)氯代生成式1;CI4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述R'選自對(duì)甲基苯磺?；?、對(duì)硝基苯磺?；?、芐基、乙?；?。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟a)中所述的酸為對(duì)甲基苯磺酸；反應(yīng)溶劑可以是甲苯、苯；反應(yīng)溫度為80至110度。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中所述的堿可以是4-二甲氨基吡啶/二異丙基乙胺，氫化鈉、氫氧化鈉/四丁基硫酸氫銨、4_二甲氨基吡啶、三乙胺。7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中所使用溶劑可以為二氯甲烷、四氫呋喃。8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟c)中所述還原劑可以為氫化鋁鋰、硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁。9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟c)中所述溶劑可以為二氯甲烷、四氫呋喃。10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟c)中所述反應(yīng)溫度-7『C至40°C。11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟d)中所述氧化劑可以為2-碘?；郊姿?、戴斯_馬丁氧化劑、二甲基亞砜/三乙基胺/草酰氯、氯鉻酸吡啶鎗鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟d)中所述反應(yīng)溶劑可以為二氯甲烷、二甲亞砜。13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟d)中所述反應(yīng)溫度為25t:至IO(TC。14.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟e)中所述途徑一的溶劑可以為四氫呋喃、甲苯，優(yōu)選四氫呋喃；反應(yīng)溫度為-l(TC至80°C。15.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟e)中所述途徑二的鋰試劑為正丁基鋰或叔丁基鋰；溶劑為四氫呋喃、乙醚，優(yōu)選四氫呋喃；反應(yīng)溫度為-7『C至50°C。16.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟f)中所述氧化劑可以為2-碘?；郊姿帷⒋魉挂获R丁氧化劑(Dess-Martin氧化劑)、二甲基亞砜/三乙基胺/草酰氯、氯鉻酸吡啶鎗鹽、三氧化鉻。17.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟f)中所述反應(yīng)溶劑可以為二氯甲烷、二甲亞砜、吡啶。18.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟f)中所述反應(yīng)溫度為25t:至IO(TC。19.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟g)中所述堿為氫氧化鉀；溶劑為甲醇、四氫呋喃或兩者的混合溶劑。20.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟h)中所述氯代試劑可以為N-氯代丁二酰亞胺；溶劑可以為二氯甲烷、乙腈；反應(yīng)溫度為0t:至8(TC。21.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟i)中所述脫甲基試劑可以為三氯化鋁、三溴化硼；溶劑為二氯甲烷；反應(yīng)溫度為-4(TC為25°C。22.根據(jù)權(quán)利要求1所示化合物的體外抗菌活性，其特征在于，通式1所表示化合物對(duì)甲氧西林敏感金葡球菌(MSSA)、耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)、苯唑西林異質(zhì)耐藥金葡球菌(ORSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)等革蘭氏陽(yáng)性菌均具有抗菌活性。全文摘要本發(fā)明涉及如化學(xué)結(jié)構(gòu)式1所示的天然產(chǎn)物(±)-marinopyrroleA合成衍生物對(duì)甲氧西林敏感金葡球菌(MSSA)、耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)、苯唑西林異質(zhì)耐藥金葡球菌(ORSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)等革蘭氏陽(yáng)性菌的抑制活性。此外，本發(fā)明還涉及(±)-marinopyrroleA及其衍生物的制備方法。本發(fā)明所述制備方法具有合成路線短、經(jīng)濟(jì)高效的優(yōu)點(diǎn)。體外抗菌研究表明，新合成的(±)-marinopyrrolA的衍生物對(duì)甲氧西林敏感金葡球菌(MSSA)、耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)、苯唑西林異質(zhì)耐藥金葡球菌(ORSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)等革蘭氏陽(yáng)性菌具有優(yōu)良的抗菌活性，它們具有潛在的臨床應(yīng)用前景。文檔編號(hào)A61K31/4025GK101786979SQ20101011328公開(kāi)日2010年7月28日申請(qǐng)日期2010年2月24日優(yōu)先權(quán)日2010年2月24日發(fā)明者宋顥,王曉琳,秦勇,程春偉,鄧祥林申請(qǐng)人:四川大學(xué);重慶植恩藥業(yè)有限公司