專利名稱：：左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，尤指一種左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物。
背景技術(shù)：
：高血壓是一種以體循環(huán)動(dòng)脈收縮壓(SBP)和(或)舒張壓(DBP)升高為特征的臨床綜合癥，是目前最常見(jiàn)的心血管疾病之一。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)資料，目前我國(guó)高血壓的患病率已上升到11.68%，尤其高血壓繼發(fā)的心、腦、腎等靶器官的損害，嚴(yán)重影響患者的壽命和生活質(zhì)量。氨氯地平是第三代雙氫吡啶類鈣通道阻滯劑，為長(zhǎng)效二氫吡啶類降壓藥物，化學(xué)名為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-甲基_3，5-吡啶二羥酸酯。該化合物有左旋和右旋兩種同型異構(gòu)體，左旋體鈣拮抗活性是右旋體的1000倍，是消旋體的2倍，同時(shí)副作用大大降低。左旋氨氯地平可以治療心力衰竭的高血壓，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善心臟舒張期松弛功能，保護(hù)腎功能，輕微利尿，預(yù)防冠心病、心肌梗死和腦卒中，還能部分逆轉(zhuǎn)異常的血壓晝夜節(jié)律，輕微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰島素敏感性和一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。但左旋氨氯地平在降壓過(guò)程中，起效較慢，而且使用劑量較高易引發(fā)鈉水潴留造成肢端水腫等副反應(yīng)，相當(dāng)一部分患者因此停藥，臨床應(yīng)用上受到了一定的限制。氯噻酮，是常用的噻嗪類利尿劑，化學(xué)名5-(2，3-二氫-1-羥基-3-氧代-1H-異氮雜茚-1-基)_2-氯苯磺酰。其降壓機(jī)制不僅僅是通過(guò)利尿來(lái)排鈉，減少血容量，使心輸出量降低而降壓，主要還是通過(guò)降低血管平滑肌鈉離子含量，減弱小動(dòng)脈平滑肌對(duì)加壓物質(zhì)的反應(yīng)，從而使血管擴(kuò)張而降壓。氯噻酮具有降壓起效較快的優(yōu)點(diǎn)，但是長(zhǎng)期單獨(dú)使用會(huì)引起水、電解質(zhì)紊亂，導(dǎo)致低鉀血癥；抑制胰島素釋放導(dǎo)致高血糖癥；干擾腎小管排泄尿酸引起高尿酸癥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的左旋氨氯地平在單獨(dú)用藥降壓過(guò)程中引發(fā)鈉水潴留造成肢端水腫副作用，氯噻酮單獨(dú)用藥時(shí)易引起低鉀血癥，高血糖癥以及高尿酸癥等副作用，目的在于提供一種左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物。本發(fā)明的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物包括左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及氯噻酮。本發(fā)明將左旋氨氯地平與氯噻酮聯(lián)合使用，可以降低治療過(guò)程中左旋氨氯地平與氯噻酮的用藥劑量，而達(dá)到相同甚至更優(yōu)的降血壓效果，并且由于左旋氨氯地平與氯噻酮的低劑量給藥，從而降低左旋氨氯地平引發(fā)鈉水潴留的水腫，以及氯噻酮引起的低鉀血癥，高血糖癥以及高尿酸癥等副作用。另外，左旋氨氯地平能增加機(jī)體的胰島素敏感性，聯(lián)合氯噻酮用藥時(shí)可抵抗氯噻酮引起的高血糖癥。除此之外，氯噻酮的利尿性能也可以進(jìn)一步降低左旋氨氯地平引發(fā)鈉水潴留的水腫副作用。在本發(fā)明中，所述左旋氨氯地平與所述氯噻酮的重量比為i:i-io，優(yōu)選為1:5-7.5。所述藥學(xué)上可接受的鹽選自下列鹽組中的一種或幾種乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、氫氯酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽和酒石酸鹽。本發(fā)明的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物，還包括制藥學(xué)上可接受的輔料。在本發(fā)明的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物中，左旋氨氯地平的含量?jī)?yōu)選為0.8-4.0重量％，更優(yōu)選2.0-4.0重量％;氯噻酮的含量?jī)?yōu)選為4.0_40重量％，更優(yōu)選10-20重量％。所述的制藥學(xué)上可接受的輔料選自下列物質(zhì)組中的一種或幾種微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、羥甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂。本發(fā)明的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物還可包括制藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑和/或矯味劑。本發(fā)明的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物可以制成口服制劑，如片劑或膠囊劑，片劑可加包糖衣、薄膜衣或者不包衣。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明將左旋氨氯地平與氯噻酮聯(lián)合用藥，相互之間具有良好的協(xié)同降壓作用。在達(dá)到相同甚至更優(yōu)的降血壓效果的同時(shí)，可以降低左旋氨氯地平與氯噻酮的給藥劑量。不但如此，低劑量的左旋氨氯地平也可降低左旋氨氯地平引發(fā)鈉水潴留的水腫副作用，并且氯噻酮的利尿性能還可進(jìn)一步降低左旋氨氯地平引發(fā)鈉水潴留的水腫副作用。除此之外，低劑量的氯噻酮也可降低氯噻酮引起的低鉀血癥，高血糖癥以及高尿酸癥等副作用。另外，左旋氨氯地平能增加機(jī)體的胰島素敏感性，聯(lián)合氯噻酮用藥時(shí)可抵抗氯噻酮引起的高血糖癥。由于氯噻酮降壓起效較快，因此左旋氨氯地平和氯噻酮聯(lián)合用藥用于高危高血壓患者，克服了左旋氨氯地平降壓起效慢的特點(diǎn)。另外，左旋氨氯地平和氯噻酮聯(lián)合用藥降低收縮壓的效果顯著，特別適合老年單純收縮期高血壓使用。具體實(shí)施例方式降壓效果實(shí)施例11.l實(shí)驗(yàn)材料苯磺酸左旋氨氯地平(市上有售，施慧達(dá)⑧)；氯噻酮(購(gòu)自常州市新力醫(yī)藥化工有限公司)；其他試劑均購(gòu)自Sigma公司。自發(fā)性高血壓(血壓高于200mmHg)雄性Wistar大鼠(購(gòu)自復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部)，體重120-150g。苯磺酸左旋氨氯地平和氯噻酮用0.5%的羧甲基纖維素(CMC)制備成混懸液，按灌胃濃度的10倍配制成貯存液，4t:冰箱避光保存?zhèn)溆?，臨用前用0.5%的CMC稀釋。1.2實(shí)驗(yàn)方法給藥方法按照臨床大鼠灌胃給藥方法進(jìn)行灌胃，每組8只，給藥容量為lmL/kg，對(duì)照組給予等體積0.5%CMC。血壓測(cè)定方法采用MedLab-MS60X型大鼠尾動(dòng)脈無(wú)創(chuàng)血壓測(cè)定系統(tǒng)測(cè)試大鼠的血壓。將大鼠尾根部放在加熱燈(100W)下510min，待局部血管充分?jǐn)U張后，將其穿過(guò)加壓尾套，適度旋緊尾固定器上的固定旋鈕，使大鼠尾部腹面正中與無(wú)創(chuàng)尾動(dòng)脈血壓測(cè)定分析系統(tǒng)的脈搏傳感器緊密接觸，同時(shí)觀測(cè)系統(tǒng)的脈搏波形，出現(xiàn)穩(wěn)定的脈搏波時(shí)即可開(kāi)始測(cè)定血壓。動(dòng)物安靜后給尾套充氣加壓，可見(jiàn)脈搏波逐漸減小至消失，然后放氣到脈搏波完全恢復(fù)，點(diǎn)擊"當(dāng)前數(shù)據(jù)分析"，即可得到測(cè)定的結(jié)果。重復(fù)測(cè)量3次，取平均值。血壓測(cè)定時(shí)間每組動(dòng)物均在上午測(cè)定基礎(chǔ)血壓，基礎(chǔ)血壓測(cè)定30min后灌胃給予受試藥物，分別觀察給藥后2、6、12和24小時(shí)藥物對(duì)血壓的影響。實(shí)驗(yàn)方案根據(jù)已有臨床經(jīng)驗(yàn)苯磺酸左旋氨氯地平的起效劑量為3.465mg/kg(含左旋氨氯地平2.5mg/kg)，氯噻酮的起效劑量為12.5mg/kg。為了確定最優(yōu)比例，采用正交設(shè)計(jì)的方法。苯磺酸左旋氨氯地平劑量分別設(shè)定為1.386mg/kg(含左旋氨氯地平1.Omg/kg)，3.465mg/kg(含左旋氨氯地平2.5mg/kg)，10.395mg/kg(含左旋氨氯地平7.5mg/kg);氯噻酮分別設(shè)定為5.Omg/kg，10.Omg/kg，25.Omg/kg。設(shè)計(jì)表如下表1。表1左旋氨氯地平和氯噻酮的劑量配比<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表2可知服藥6h后，各組血壓降幅均大于20mmHg，說(shuō)明各種藥物配比方式都是有效的。服藥24h后，L1C5降幅不到20mmHg，說(shuō)明這一組合藥效不能維持24h。另外，L7.5C5、L7.5C10、L7.5C25、L2.5C25等組血壓降幅超過(guò)60mmHg，降幅過(guò)大，不適合用于一般患者，所以優(yōu)選配比為左旋氨氯地平2.5-5.Omg，氯噻酮為12.5-25.Omg。臨床應(yīng)用實(shí)施例1入選原發(fā)性高血壓患者(收縮壓^160mmHg)，分成3組，每組30人，左旋氨氯地平組，給予左旋氨氯地平5.Omg/d;氯噻酮組，給予氯噻酮25.Omg/d;聯(lián)合用藥組，給予左旋氨氯地平2.5mg/d以及氯噻酮12.5mg/d。治療8周，觀察收縮壓降幅，水腫發(fā)生率，低鉀血癥發(fā)生率等，結(jié)果如下表3。表3收縮壓降幅及不良反應(yīng)發(fā)生率情況<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表3可以看出，聯(lián)合用藥組的收縮壓降幅最大，其用藥劑量為左旋氨氯地平組的一半劑量與氯噻酮組的一半劑量，而其收縮壓顯著高于(P<0.05)氨氯地平組和氯噻酮組。說(shuō)明聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，降壓效果更好。并且聯(lián)合用藥組的水腫發(fā)生率、低血鉀癥發(fā)生率分別顯著低于(P<0.05)左旋氨氯地平組與氯噻酮組，表明聯(lián)合用藥降低了兩種藥物間的不良反應(yīng)發(fā)生率。另外，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組起效時(shí)間也明顯較左旋氨氯地平組短，略長(zhǎng)于氯噻酮組。制劑實(shí)施例16表4是制做1000片的左旋氨氯地平和氯噻酮復(fù)方片劑的配比表。表4左旋氨氯地平和氯噻酮復(fù)方片劑的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備工藝將左旋氨氯地平、氯噻酮、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、羥甲基淀粉鈉放入研缽中研磨混合均勻，過(guò)20目篩，加入適量95%乙醇制成軟材，通過(guò)20目篩制粒，在4(TC通風(fēng)干燥，干粒用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻后壓片即得。權(quán)利要求一種左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物，其特征在于包括左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及氯噻酮。2.如權(quán)利要求1所述的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物，其特征在于所述左旋氨氯地平與所述氯噻酮的重量比為i:i-io。3.如權(quán)利要求2所述的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物，其特征在于所述左旋氨氯地平與所述氯噻酮的重量比為l:5-7.5。4.如權(quán)利要求1所述的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的鹽選自下列鹽組中的一種或幾種乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、氫氯酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽和酒石酸鹽。5.如權(quán)利要求1所述的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物，其特征在于還包括制藥學(xué)上可接受的輔料。6.如權(quán)利要求5所述的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物，其特征在于左旋氨氯地平的含量為0.8-4.0重量％;氯噻酮的含量為4.0-40重量％。7.如權(quán)利要求6所述的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物，其特征在于左旋氨氯地平的含量為2.0-4.0重量％;氯噻酮的含量為10-20重量％。8.如權(quán)利要求5所述的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物，其特征在于所述的制藥學(xué)上可接受的輔料選自下列物質(zhì)組中的一種或幾種微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、乳糖、羥甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂。9.如權(quán)利要求5所述的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物還包括制藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑和/或矯味劑。10.如權(quán)利要求5所述的左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為片劑或膠囊劑。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種左旋氨氯地平復(fù)方藥物組合物，其包括左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及氯噻酮。本發(fā)明將左旋氨氯地平與氯噻酮聯(lián)合用藥用于治療高血壓，左旋氨氯地平和氯噻酮之間具有良好的協(xié)同降壓作用，并且改善了左旋氨氯地平單獨(dú)用藥引發(fā)鈉水潴留的水腫副作用。另外，左旋氨氯地平能增強(qiáng)機(jī)體的胰島素敏感性，可以抵抗氯噻酮導(dǎo)致血糖升高的副作用。左旋氨氯地平和氯噻酮的藥物組合還克服了左旋氨氯地平降壓起效慢的特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61P9/12GK101780079SQ20101011686公開(kāi)日2010年7月21日申請(qǐng)日期2010年3月3日優(yōu)先權(quán)日2010年3月3日發(fā)明者張嚴(yán),張喜田,楊彥玲,薛傳校,許威申請(qǐng)人:施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司