專(zhuān)利名稱(chēng)：一種新型的體內(nèi)超聲速釋放射治療腫瘤制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的體內(nèi)超聲速釋制劑、其制備方法及其用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康的疾病之一，放射治療技術(shù)與外科切除、內(nèi)科化療以及介入治療是腫瘤的四大治療體系。近年來(lái)，近距離治療在放射治療領(lǐng)域成為引人注目的治療方法，取得較驚人的臨床療效。組織間近距離放射治療，是將封閉型放射源種植到腫瘤組織或其附近受癌細(xì)胞浸潤(rùn)的組織內(nèi)治療腫瘤的一種方法。放射性粒子近距離治療惡性腫瘤是近年來(lái)開(kāi)展的一項(xiàng)新技術(shù)，操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、治療效果比較好，在臨床上具有良好的應(yīng)用前景。但存在放射線藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，對(duì)各種正常組織器官帶來(lái)照射副作用的缺點(diǎn)。針對(duì)上述近距離放射存在的問(wèn)題，眾多研究者開(kāi)展了廣泛的研究，但迄今為止，研究仍沒(méi)有提出任何合理性的建議或辦法。因此，本領(lǐng)域存在一種能夠制備方法簡(jiǎn)單、對(duì)人體創(chuàng)傷小、能夠在體內(nèi)或組織內(nèi)迅速釋放、治療效果好、體內(nèi)滯留時(shí)間短、毒副作用低的體內(nèi)超聲速釋制劑的需要，以滿(mǎn)足放射治療腫瘤疾病發(fā)展需要。本發(fā)明人通過(guò)長(zhǎng)期研究，發(fā)現(xiàn)制備山梨醇為載體材料，在其表面包覆醫(yī)用高分子聚合物的微粒(顆粒)，然后再將其與放射性核素混合可制備得到一種能夠用于放射治療腫瘤的體內(nèi)超聲速釋制劑，當(dāng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀達(dá)到一定真空度后，吸入的混合液呈霧狀噴射到載體顆粒的表面， 通過(guò)不斷地旋轉(zhuǎn)，使混合液包覆在載體藥物表面，經(jīng)過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)形成速釋微粒，再將此速釋微粒與放射線物質(zhì)混合制成一種新型的體內(nèi)超聲速釋放射治療腫瘤制劑，解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的多個(gè)缺點(diǎn)，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種用于治療腫瘤的超聲速釋制劑，其包括山梨醇、醫(yī)用高分子聚合物和放射性核素，其中以山梨醇的重量計(jì)，醫(yī)用高分子聚合物和放射性核素的重量分別為山梨醇重量的1_10%。在本文中，所述醫(yī)用高分子聚合物選自如下物質(zhì)中的一種或多種聚乳酸(PLA， MW 30, 000-200, 000 道爾頓)、聚己內(nèi)酯(PCL，MW2000-200, 000 道爾頓)、聚乳酸(PLA， MW 30, 000-200, 000道爾頓)和聚己內(nèi)酯(PCL，MW 2000-200, 000道爾頓)的聚合物 (PLA-PCL)、EudragitRL 100,Eudragit RS 100，優(yōu)選分子量范圍為 30，000-200，000道爾頓的 PLA。在本文中，放射性核素與放射性同位素具有相同的含義，其可以選自125I、1(l3Pd、 90Y,60Co,226Ra,198Au,137Cs,182Ta 或 191Ir 等，優(yōu)選 125K103Pd 或 90Y ；所述山梨醇優(yōu)選為 60-1000 目的山梨醇微粒。
本發(fā)明的用于治療腫瘤的超聲速釋制劑為圓柱型顆粒，直徑為約0.5-lmm左右， 長(zhǎng)度為約2-5mm。 在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的超聲速釋制劑制備成片劑形式，比如直徑為 5. 5mm，厚度為3mm的片劑。這些劑型都可以采用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備。本發(fā)明還提供本發(fā)明所述的超聲速釋制劑的制備方法，其包括如下步驟(1)任選地在常溫或室溫下，將醫(yī)用高分子聚合物溶于有機(jī)溶劑中，攪拌使其充分地溶解均勻；(2)將山梨醇置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，在30-70°C，優(yōu)選60°C下旋轉(zhuǎn)預(yù)熱，每隔1_10分鐘分次加入步驟(1)獲得的混合物進(jìn)行包衣，在加入完成后繼續(xù)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，干燥；(3)將步驟O)的產(chǎn)物冷卻至室溫，即得山梨醇與聚合物的速釋微粒，任選地過(guò)篩，比如過(guò)篩60-100目；(4)將步驟C3)獲得的山梨醇與聚合物的速釋微粒，在放射性環(huán)境中與放射線核素混合均勻，之后用打片機(jī)壓制成相應(yīng)粒徑大小的圓柱形粒子，即為體內(nèi)超聲速釋制劑。在上述制備方法中，其中步驟(1)中的有機(jī)溶劑選自乙醚、氯仿、乙酸乙酯、異丙醇，優(yōu)選氯仿；其中醫(yī)用高分子聚合物的用量為有機(jī)溶劑的10-100% (w/v) 0在上述制備方法中，其中步驟(1)為將醫(yī)用高分子聚合物溶于有機(jī)溶劑，攪拌使其充分地溶解均勻，之后室溫靜置18-36小時(shí)；步驟( 中分次加入為每隔1-10分鐘，優(yōu)選 2分鐘加入一次，每次加入的量沒(méi)有特別地要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員按照常規(guī)技術(shù)可以確定。在一個(gè)優(yōu)選的方案中，在步驟O)中，將山梨醇置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，在60°C旋轉(zhuǎn)預(yù)熱5-30分鐘，優(yōu)選10分鐘；在加入完成后，其中，在制備過(guò)程中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀應(yīng)保持真空或接近真空狀態(tài)，比如真空泵壓力上升至接近0. IMPa0在一個(gè)優(yōu)選的方案中，在步驟O)中，在加入完成后繼續(xù)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的時(shí)間可以為 10分鐘-20分鐘，比如約10分鐘；之后，將包衣后的微粒取出，置于烘箱(比如60°C)中干燥一段時(shí)間10-30分鐘，比如約20分鐘。本發(fā)明還提供本文所述的超聲速釋制劑在制備治療腫瘤制劑中的用途，其中所述的腫瘤可以選自腦腫瘤、鼻咽癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌等。本發(fā)明的基本原理以山梨醇為載體材料，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，使其表面包覆醫(yī)用高分子聚合物混合液，經(jīng)過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)形成速釋微粒，再將此速釋微粒與放射線物質(zhì)在放射性環(huán)境下混合制成一種新型的體內(nèi)超聲速釋放射治療腫瘤制劑。當(dāng)將本發(fā)明的超聲速釋制劑植入到組織中后，經(jīng)I-MHz的超聲波打碎，使藥物迅速釋放到腫瘤組織中。本發(fā)明提供的新型的體內(nèi)超聲速釋制劑的制備方法首次采用簡(jiǎn)單的方法制備了新型的體內(nèi)超聲速釋制劑，使多種放射性核素易于制備成固體制劑，與傳統(tǒng)的放射性核素治療腫瘤疾病相比，這種速釋制劑可以在組織內(nèi)迅速釋放，對(duì)周?chē)＝M織的干擾性比目前臨床上應(yīng)用的放射性核素治療要小，毒副作用小，可以降低全身放射線物質(zhì)濃度。當(dāng)將本發(fā)明的制劑在B超或CT等引導(dǎo)下，術(shù)中直視或內(nèi)窺鏡引導(dǎo)下，用穿刺針植入，注射到腫瘤部位，聯(lián)合應(yīng)用超聲波，可使放射線物質(zhì)靶向釋放，不僅能夠提高療效(超聲能夠增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線物質(zhì)的攝取)而且能夠降低毒副作用，因此本發(fā)明的技術(shù)在治療腫瘤疾病等領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用價(jià)值和應(yīng)用前景。下面將參照


和實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例以及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行對(duì)其進(jìn)行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

圖1為未包覆的山梨醇的掃描電鏡照片，其為針狀結(jié)構(gòu)，未見(jiàn)其它物質(zhì)包覆。圖2為實(shí)施例1的速釋顆粒的掃描電鏡照片，其中已不能再看到山梨醇顆粒針狀結(jié)構(gòu)，其表面被一層薄膜覆蓋，表明已經(jīng)被放射性物質(zhì)與PLA(MW 30, 000道爾頓)的混合物包覆。圖3為實(shí)施例1的片劑在牛肉組織中的崩解情況的數(shù)碼照片(A為放入組織中0 分鐘；B為放入組織中30分鐘；C為放入組織中60分鐘；D為放入組織中90分鐘；E為放入組織中120分鐘；F為放入組織中180分鐘)，可以看出片劑慢慢地在牛肉組織中崩解。圖4為實(shí)施例1的片劑在牛肉組織中的崩解情況的B超影像(A為放入組織后0 分鐘14-MHz超聲的觀察結(jié)果；B為放入組織120分鐘后用14-MHz超聲的觀察結(jié)果)，其中在放入組織后0分鐘時(shí)可以清晰地看到組織中的片劑，而放置120分鐘后未見(jiàn)片劑影像，說(shuō)明片劑在2個(gè)小時(shí)后在牛肉組織中已釋放出來(lái)。圖5為用I-MHz超聲波超聲后實(shí)施例1的片劑在牛肉組織中的崩解情況照片，我們比較了不同超聲條件對(duì)于放射性速釋微粒釋放效果的比較(A為放入牛肉組織中0分鐘； B為2分鐘后再次觀察相同組織的結(jié)果圖；C為2分鐘觀察后立即用I-MHz超聲波超聲1分鐘觀察到的結(jié)果圖；D為第二次用I-MHz超聲波超聲相同組織1分鐘之后的結(jié)果圖；E為第三次用I-MHz超聲波超聲相同組織1分鐘之后的結(jié)果圖)，可以看出剛開(kāi)始藥物釋放速度并不是很快，但用I-MHz超聲波超聲Imin后明顯可以看出藥物迅速崩解，而且次數(shù)增加崩解程度也隨著增加。圖6為用超聲波超聲后實(shí)施例1的片劑在牛肉組織中的崩解情況的B超影像(A 為放入組織后14-MHz超聲的觀察結(jié)果；B為第一次用I-MHz超聲波超聲上述A的組織1分鐘之后用14-MHz超聲觀察的結(jié)果圖；C為第二次用I-MHz超聲波超聲相同組織1分鐘之后用14-MHz超聲的觀察結(jié)果；D為第三次用I-MHz超聲波超聲相同組織1分鐘之后用14-MHz 超聲的觀察結(jié)果)，可以看出在剛放入牛肉組織中時(shí)可以清晰地看到組織中的片劑，而用 I-MHz超聲波超聲Imin后影像開(kāi)始模糊起來(lái)，到第三次超聲時(shí)已未見(jiàn)片劑影像，說(shuō)明片劑經(jīng)過(guò)I-MHz超聲波超聲之后迅速在組織中釋放出來(lái)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1室溫下，將0. 4g PLA (MW :30，000道爾頓)溶解于12ml乙腈中，攪拌混合均勻，備用。將山梨醇微粒過(guò)100目篩，稱(chēng)取20g置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，60°C水浴旋轉(zhuǎn)預(yù)熱lOmin，同時(shí)真空泵壓力上升至接近0. IMPa0每隔aiiin吸取上述混合溶液對(duì)山梨醇進(jìn)行包衣，直至混合液全部被吸完，并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)lOmin。將包衣后的微粒取出，置于60°C烘箱中干燥20min 后取出，冷卻至室溫，過(guò)60目篩。在密閉的放射環(huán)境下將2g放射性物質(zhì)(9°Y)與上述山梨醇與聚合物的速釋微?；旌暇鶆颍玫椒派湫运籴岊w粒，用打片機(jī)壓制成直徑5. 5mm，厚度為3mm的片劑。實(shí)施例2室溫下，將1. 6g PLA (MW :30，000道爾頓)溶解于12ml氯仿中，攪拌混合均勻，備用。將山梨醇微粒過(guò)100目篩，稱(chēng)取20g置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，60°C水浴旋轉(zhuǎn)預(yù)熱5min，同時(shí)真空泵壓力上升至接近0. IMPa0每隔aiiin吸取上述混合溶液對(duì)山梨醇進(jìn)行包衣，直至混合液全部被吸完，并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)lOmin。將包衣后的微粒取出，置于60°C烘箱中干燥IOmin 后取出，冷卻至室溫，過(guò)80目篩。在密閉的放射環(huán)境下將Ig放射性物質(zhì)(125I)與上述山梨醇與聚合物的速釋微?；旌暇鶆?，得到放射性速釋顆粒，用打片機(jī)壓制，得到片劑。掃描電鏡、B超影像分析表明山梨醇已經(jīng)被混合物包覆，且表面較均勻，光滑。實(shí)施例3室溫下，將0. Ig PLA (MW 30，OOO道爾頓)和0. Ig PCL (MW 2，OOO道爾頓)溶解于 12ml乙酸乙酯中，攪拌混合均勻，備用。將山梨醇微粒過(guò)100目篩，稱(chēng)取20g置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，60°C水浴旋轉(zhuǎn)預(yù)熱20min，同時(shí)真空泵壓力上升至接近0. IMPa0每隔aiiin吸取上述混合溶液對(duì)山梨醇進(jìn)行包衣，直至混合液全部被吸完，并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)20min。將包衣后的微粒取出，置于60°C烘箱中干燥30min后取出，冷卻至室溫，過(guò)60目篩。在密閉的放射環(huán)境下將0. 2g放射性物質(zhì)(9°Y)與上述山梨醇與聚合物的速釋微?；旌暇鶆?，得到放射性速釋顆粒，用打片機(jī)壓制，得到片劑。掃描電鏡分析表明山梨醇已經(jīng)被混合物包覆，但表面粗糙， 有許多孔隙。實(shí)施例4室溫下，將1. Og PLA (MW :200, OOO道爾頓)溶解于12ml氯仿中，攪拌混合均勻，備用。將山梨醇微粒過(guò)100目篩，稱(chēng)取20g置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，60°C水浴旋轉(zhuǎn)預(yù)熱30min，同時(shí)真空泵壓力上升至接近0. IMPa0每隔aiiin吸取上述混合溶液對(duì)山梨醇進(jìn)行包衣，直至混合液全部被吸完，并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)lOmin。將包衣后的微粒取出，置于60°C烘箱中干燥25min 后取出，冷卻至室溫，過(guò)100目篩。在密閉的放射環(huán)境下將1.6g放射性物質(zhì)(ltl3Pd)與上述山梨醇與聚合物的速釋微?；旌暇鶆?，得到放射性速釋顆粒，用打片機(jī)壓制，得到片劑。掃描電鏡、B超影像分析表明山梨醇已經(jīng)被混合物包覆，且表面較均勻。實(shí)施例5.聚合物載體材料正交實(shí)驗(yàn)例室溫下，將不同濃度，不同分子量大小，不同種類(lèi)的醫(yī)用高分子聚合物溶解于12ml 氯仿中，攪拌混勻，備用。所用的醫(yī)用高分子聚合物有=Eudragit RL 100、Eudragit RS 100、PCL、PLA (MW 200, 000)、PLA (MW 30, 000)等，醫(yī)用高分子聚合物占總速釋微粒的濃度也均不一樣，相同的醫(yī)用高分子聚合物均做4份，用于取平均值。將山梨醇微粒過(guò)100目篩，稱(chēng)取20g置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，60°C水浴旋轉(zhuǎn)預(yù)熱lOmin，同時(shí)真空泵壓力上升至接近 0. IMPa0每隔aiiin吸取上述混合溶液對(duì)山梨醇進(jìn)行包衣，直至混合液全部被吸完，并繼續(xù)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)lOmin。將包衣后的微粒取出，置于60°C烘箱中干燥20min后取出，冷卻至室溫， 過(guò)60目篩，用打片機(jī)壓制成片劑。表1 聚合物載體材料正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果表
權(quán)利要求
1.一種用于治療腫瘤的超聲速釋制劑，其包括山梨醇、醫(yī)用高分子聚合物和放射性核素，其中以山梨醇的重量計(jì)，醫(yī)用高分子聚合物和放射性核素的重量分別為山梨醇重量的 1-10%。
2.權(quán)利要求1的超聲速釋制劑，其中所述醫(yī)用高分子聚合物選自如下物質(zhì)中的一種或多種=MW 30，000-200，000道爾頓的聚乳酸(PLA)、MW 2000-200，000道爾頓的聚己內(nèi)酯 (PCL) ,MW 30，000-200，000道爾頓的聚乳酸和MW 2000-200，000道爾頓的聚己內(nèi)酯的聚合物(PLA-PCL)、Eudragit RL 100、Eudragit RS 100，優(yōu)選 MW 30，000-200，000 道爾頓的聚乳酸(PLA)。
3.權(quán)利要求1或2的超聲速釋制劑，其中所述醫(yī)用高分子聚合物為分子量范圍 30，000-200, 000 道爾頓的 PLA。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的超聲速釋制劑，其中所述放射性核素選自125I、1(l3Pd、9°Y、 60Co,226Ra,198Au,137Cs,182Ta 或 191Ir,優(yōu)選 125I、1(l3Pd 或 90Y。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的超聲速釋制劑，其中所述山梨醇為60-1000目的山梨醇微粒，所述超聲速釋制劑為圓柱型顆粒，直徑為約0. 5-lmm，長(zhǎng)度為約2_5mm。
6.一種權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的超聲速釋制劑的制備方法，其包括如下步驟(1)將醫(yī)用高分子聚合物溶于有機(jī)溶劑中，攪拌使其充分地溶解均勻；⑵將山梨醇置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，在30-70°C，優(yōu)選60°C下旋轉(zhuǎn)預(yù)熱，每隔I-IOmin分次加入步驟(1)獲得的混合物進(jìn)行包衣，在加入完成后繼續(xù)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，干燥；(3)將步驟O)的產(chǎn)物冷卻至室溫，即得山梨醇與醫(yī)用高分子聚合物的速釋微粒，任選地過(guò)篩；(4)將步驟C3)獲得的山梨醇與醫(yī)用高分子聚合物的速釋微粒，在放射性環(huán)境中與放射線核素混合，用打片機(jī)壓制成相應(yīng)粒徑范圍的圓柱形的體內(nèi)超聲速釋制劑。
7.權(quán)利要求6的制備方法，其中步驟(1)中的有機(jī)溶劑選自乙醚、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、丙酮或異丙醇，優(yōu)選氯仿。
8.權(quán)利要求6或7的制備方法，其中高分子聚合物的用量為有機(jī)溶劑的0.5-100% (w/V) O
9.權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的制備方法，其中步驟(1)為將醫(yī)用高分子聚合物溶于有機(jī)溶劑，攪拌使其充分地溶解均勻，之后室溫靜置18-36小時(shí)；步驟O)中分次加入為每隔2 分鐘加入一次。
10.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的超聲速釋制劑在制備治療腫瘤制劑中的用途，其中所述腫瘤選自腦腫瘤、鼻咽癌、肺癌、肝癌、膀胱癌或前列腺癌。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新型的用于放射治療腫瘤的超聲速釋制劑、其制備方法及其用途，所述超聲速釋制劑包括山梨醇、醫(yī)用高分子聚合物和放射性核素，其中醫(yī)用高分子聚合物的重量和放射性核素的重量分別為山梨醇重量的1-10％之間。超聲成像結(jié)果表明，本發(fā)明的超聲速釋制劑能夠顯著地增加制劑在腫瘤組織中的釋藥速度和程度。本發(fā)明的方法，簡(jiǎn)單容易，便于生產(chǎn)，在放射治療腫瘤疾病方面具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K101/02GK102188724SQ201010117579
公開(kāi)日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2010年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月3日
發(fā)明者金明姬, 高鐘鎬 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所