專利名稱：：作為葡糖激酶(glk)激活劑的苯甲酰氨基雜環(huán)化合物的制作方法作為葡糖激酶(GLK)激活劑的苯甲酰氨基雜環(huán)化合物本申請是申請日為2007年10月25日、申請?zhí)枮?00780047476.9(PCT/GB2007/004057)、發(fā)明名稱為“作為葡糖激酶(GLK)激活劑的苯甲酰氨基雜環(huán)化合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及一組苯甲酰氨基雜環(huán)化合物，其用于治療或預(yù)防通過葡糖激酶(GLK或GK)介導(dǎo)的疾病或病癥，導(dǎo)致對胰島素分泌的降低的糖閾值。另外，預(yù)期所述化合物通過增加肝臟葡萄糖攝取降低血糖。這樣的化合物可在治療2型糖尿病和肥胖癥方面具有用途。本發(fā)明也涉及包含所述化合物的藥用組合物和涉及使用所述化合物治療通過GLK介導(dǎo)疾病的方法。在胰腺β-細胞和肝實質(zhì)細胞中的主要質(zhì)膜葡糖轉(zhuǎn)運蛋白為GLUT2。在生理葡萄糖濃度下，GLUT2跨膜轉(zhuǎn)運葡萄糖的速率不為限于這些細胞中葡萄糖攝取總速率的速率。葡萄糖攝取的速率受到由葡糖激酶(GLK)催化的葡萄糖磷酸化為葡糖-6-磷酸(G-6-P)速率的限制[1]。GLK對葡萄糖具有高的(610mM)Km并且不受G-6-P的生理濃度的抑制[1]。GLK表達局限于幾種組織和細胞類型,最顯著的是胰腺β-細胞和肝臟細胞(肝細胞)[1]。在這些細胞中，GLK活性為葡萄糖利用的速率極限并因此調(diào)節(jié)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌和肝糖原合成的程度。這些過程在維持總體葡萄糖動態(tài)平衡方面是關(guān)鍵的并且兩者在糖尿病中是功能異常的[2]在一種亞型的糖尿病，即青年的成年發(fā)生的糖尿病2型(M0DY-2)中，糖尿病由功能突變的GLK喪失引起[3,4]。M0DY-2患者的高血糖由胰腺和肝臟中的缺損的葡萄糖利用引起[5]。M0DY-2患者胰腺中的缺損的葡萄糖利用對葡萄糖剌激的胰島素分泌導(dǎo)致升高的閾值。相反地，極少激活GLK的突變減少該導(dǎo)致家族性胰島素過多癥的閾值[6,6a，7]。除了在M0DY-2糖尿病觀察到的減少的GLK活性以外，肝葡糖激酶活性在2型糖尿病中也被降低[8]。重要地是GLK的總體或肝臟選擇性過量表達在糖尿病的飲食和遺傳兩種模型中防止或逆轉(zhuǎn)糖尿病表型的發(fā)展[9-12]。另外，2型糖尿病用果糖急性治療通過刺激肝糖利用改善葡糖耐量[13]。確信該作用是通過在肝細胞中經(jīng)下述機制的果糖誘導(dǎo)的胞質(zhì)GLK活性增加來介導(dǎo)的[13]。肝GLK活性通過與GLK調(diào)節(jié)蛋白(GLKRP)綴合來抑制。GLK/GLKRP綴合物因果糖-6-磷酸(F6P)結(jié)合于GLKRP而變得穩(wěn)定并因果糖-1-磷酸(ΠΡ)替代該糖磷酸酯而不穩(wěn)定。FlP通過果糖激酶介導(dǎo)的飲食果糖的磷酸化作用產(chǎn)生。因此，GLK/GLKRP綴合物整體和肝GLK活性以營養(yǎng)依賴的方式調(diào)節(jié)，因為F6P在吸收后狀態(tài)下是顯性的,而FlP在餐后狀態(tài)下是顯性的。與肝細胞相反,胰腺β-細胞在不存在GLKRP下表達GLK。因此，β-細胞GLK活性受到其底物葡萄糖可利用度的廣泛調(diào)節(jié)。小分子可直接或通過使GLK/GLKRP綴合物不穩(wěn)定而激活GLK0預(yù)計前一類化合物在肝和胰腺兩者刺激葡萄糖利用，而預(yù)計后一類化合物選擇性地在肝臟作用。然而，可預(yù)期具有兩者中任何一種性質(zhì)的化合物在治療2型糖尿病中具有療效益處，因為糖尿病特征為在兩種組織中缺損的葡萄糖利用。GLK、GLKRP和Katp通道在下丘腦的神經(jīng)元中表達，后者為調(diào)節(jié)能量平衡和控制食物攝取方面重要的腦區(qū)域[14-18]。已經(jīng)顯示這些神經(jīng)元表達增進食欲和抑制食欲的神經(jīng)肽[15,19,20]并且假定是由周圍葡萄糖濃度變化抑制或興奮的下丘腦中葡萄糖敏感的神經(jīng)元[17，19，21,22]。這些神經(jīng)元感覺葡萄糖水平變化的能力在多種遺傳和試驗誘導(dǎo)的肥胖癥模型中是缺損的[23-28]。腦室內(nèi)(icv)注入為葡糖激酶競爭性抑制劑的葡萄糖類似物刺激瘦型大鼠的食物攝取[29,30]。相反,icv注入葡萄糖抑制攝食[31]。因此，小分子的GLK激活劑通過對GLK的中樞作用可減少食物攝取和體重增加。因此,除了糖尿病以外，GLK激活劑還可在治療飲食障礙，包括肥胖癥方面具有用途。對在肝臟和/或胰腺起作用使葡萄糖穩(wěn)態(tài)正?；糜谥委?型糖尿病的相同化合物的作用，下丘腦作用將是疊加或協(xié)同的。因此，GLK/GLKRP體系可描述為潛在的“糖尿肥胖癥(Diabesity)”靶標(biāo)(在糖尿病和肥胖癥兩者具有益處)。GLK也在特異性腸內(nèi)分泌細胞中表達，其中確信后者控制腸促胰島素肽GIP(糖依賴性促胰島素多肽)和GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)分別自消化道K細胞和L細胞的葡萄糖敏感性分泌(32,33,34)。因此，小分子的GLK激活劑由于可剌激GIP和GLP-1自這些腸內(nèi)分泌細胞分泌而對胰島素分泌、b-細胞功能和存活及體重具有另外的有益作用。在W000/58293和W001/44216(Roche)中，一系列芐基氨基甲?；衔锉幻枋鰹槠咸羌っ讣せ顒?。這樣化合物激活GLK的機制通過測量這樣化合物在其中GLK活性與NADH產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)的試驗中的直接作用得到評價，NADH產(chǎn)生依次被任選地測量一參見下文描述的體外實驗細節(jié)。本發(fā)明化合物可直接激活GLK或者可通過抑制GLKRP與GLK的相互作用激活GLK。另外的GLK激活劑已經(jīng)在TO03/095438(取代的苯乙酰胺，Roche)、W003/055482(甲酰胺和磺酰胺衍生物，NovoNordisk)、W02004/002481(芳基羰基衍生物，NovoNordisk)和在W003/080585(氨基取代的苯甲酰氨基雜環(huán)，Banyu)中得到描述。我們的國際申請第W003/000267號描述了一組為酶葡糖激酶(GLK)激活劑的苯甲酰氨基吡啶羧酸。我們的國際申請第W003/015774號描述式(A)的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>其中R3為苯基或除羧酸取代的吡啶基以外的取代的雜環(huán)。國際申請WO2004/076420(Banyu)描述了其一般地為在W003/015774中描述化合物的亞組的化合物，其中例如R1為(取代的)烷基醚和R2為(取代的)苯氧基。我們已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)一小組化合物,通常為在WO08/015774中描述的化合物中所選擇的小組,通常對GLK酶具有優(yōu)良的效力和更有利的物理性質(zhì),包括例如較高的水溶性、較高的滲透性和/或較低的血漿蛋白結(jié)合。因此，期待具有這些性質(zhì)的平衡的此類化合物在口服給藥后呈現(xiàn)更高的血漿游離藥物水平和優(yōu)良的體內(nèi)效力，如例如通過口服葡糖耐量實驗(OralGlucoseToleranceTests)(OGTTs)中的活性確定的那樣。因此期待該組化合物在較低劑量提供優(yōu)良的口服給藥并因而尤其適用于治療或預(yù)防通過GLK介導(dǎo)的疾病或病癥。與本領(lǐng)域已知的其它GLK激活劑以及在WO03/015774中描述的那些化合物相比較,本發(fā)明化合物也可具有優(yōu)良的效力和/或有利的物理性質(zhì)(如以上描述的)和/或有利的毒性分布和/或有利的代謝分布。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面,提供式(I)的化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Rl選自氟代甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基；R2為環(huán)A碳原子上的取代基并且選自-C(0)NR4R5,-SO2NR4R5,-S(0)pR4和HET-2；IIET^l為在相對于環(huán)連接的酰胺氮原子的2位含有氮原子和任選地含有1或2個獨立選自0、N和S的其它環(huán)雜原子的5或6元C連接的雜芳基環(huán)，該環(huán)在可利用的碳原子上或在環(huán)氮原子上被1或2個獨立選自R6的取代基任選取代,條件是它不因此而被季銨化；HET-2為含有1、2、3或4個獨立選自0、N和S的雜原子的4-、5-或6-元C-或N-連接的雜環(huán)基環(huán),其中-CH2-基團可用C(0)任選替代和其中雜環(huán)上的硫原子可被任選氧化為S(O)或S(O)2基團，該環(huán)在可利用的碳或氮原子上被1或2個獨立選自R7的取代基任選取代；R3為環(huán)A碳原子上的取代基并且選自鹵代；R4選自氫、(1-4C)烷基[被1或2個獨立選自HET-2、-OR5、-S02R5、(3-6C)環(huán)烷基(被1個選自R7的基團任選取代)和-C(0)NR5R5的取代基任選取代]、(3-6C)環(huán)烷基(被1個選自R7的基團任選取代)和HET-2；R5為氫或(1-4C)烷基；R6獨立選自(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和/或(對于R6作為碳上的取代基)鹵代；R7選自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(0)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、S(O)pR5和/或(適于R7作為碳上的取代基)羥基和(1-4C)烷氧基；環(huán)A為含有1、2或3個獨立選自0、S和N的環(huán)雜原子的5_或6_元雜芳基環(huán),該環(huán)在可利用的氮原子上被選自R8的取代基任選地進一步取代(條件是它不因此被季銨化)；R8選自(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、C(0)(1-4C)烷基、芐基和(14C)烷基磺酰基；P(在每次出現(xiàn)時獨立地)為O、1或2；η為O、1或2。應(yīng)該理解當(dāng)R4為用-C(0)NR5R5取代的(1-4C)烷基時，每一個R5獨立地選自氫和(1-4C)烷基并且因此R4的該定義包括(但不限于)用-CONH2、-COHMe、-CONMe2或-CONMeEt.取代的(1-4C)烷基。應(yīng)該理解當(dāng)式(I)化合物包含多于1個IIET-2環(huán)時，它們可為相同或不同的。應(yīng)該理解當(dāng)式(I)化合物包含多于1個基團R4時,它們可為相同或不同的。應(yīng)該理解當(dāng)式⑴化合物包含多于1個基團R5時,它們可為相同或不同的。應(yīng)該理解當(dāng)式⑴化合物包含多于1個基團R3時，它們可為相同或不同的。類似的約定適用于如在上文定義的式(I)化合物上的所有其它基團和取代基。式(I)化合物可形成鹽，后者處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選的，盡管其它鹽可用于例如分離或純化化合物。在另一方面，本發(fā)明涉及如....Ll文定義的式(I)化合物或涉及藥學(xué)....Ll可接受的鹽。在另一方面，本發(fā)明涉及如上文定義的式(I)化合物或涉及其前藥。式(I)化合物的前藥的合適實例為式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯。因此在另一方面，本發(fā)明涉及如上文定義的式(I)化合物或涉及其體內(nèi)可水解的酯。在本說明書中，通用術(shù)語“烷基”包括直鏈和分支鏈烷基兩者。然而，涉及單個烷基例如“丙基”時僅特指直鏈類型和涉及單個支鏈烷基例如叔丁基時僅特指分支鏈類型。例如，“(1-4C)烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。類似的約定適用于其它通用術(shù)語。為了避免疑問，涉及在2-位含有氮的基團HET-I時，打算指相對于該基團所連接的酰胺氮原子的2位。例如，式(I)的定義包括(但不限于)以下結(jié)構(gòu)r1\z0、ηCR1\Ji^HR^.OuJ^r0(St0作為如上文定義的5-或6元C-連接的雜芳基環(huán)的HET-1的合適實例包括噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基和三唑基。應(yīng)該理解IIET-2可為飽和的或者部分或完全不飽和的環(huán)。HET-2的合適實例包括氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、B比啶基、B比嗪基、噠嗪基、批唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、2氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,1-二氧代硫代嗎啉代、1，3-二氧戊環(huán)基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基。應(yīng)該理解HET-2可通過任何合適的可利用的C或N原子連接，因此例如HET-2作為“咪唑基”包括1、2、4和5咪唑基。如上文定義的環(huán)A的合適實例包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基和三唑基。環(huán)A的另外的合適實例包括其中環(huán)氮或硫原子已經(jīng)被氧化但仍保持芳香性的芳族雜環(huán)，例如吡啶N-氧化物。環(huán)A的另外的合適實例包括噻唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基。應(yīng)該意識到HET-1、HET-2和環(huán)A的以上合適值均可如上文定義的那樣被任選取代。應(yīng)該意識到當(dāng)雜環(huán)基HET-1、HET2和環(huán)A的定義包括其可在氮上取代的雜芳基或雜環(huán)基環(huán)時,這樣的取代不可導(dǎo)致荷電季氮原子或不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)(例如N-鹵代化合物)。應(yīng)該意識到HET-I、HET-2和環(huán)A的定義不打算包括任何0_0、O-S或S-S鍵合。應(yīng)該意識到HET-1、HET-2和環(huán)A的定義不打算包括不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。(1-4C)烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基；(1-4C)烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和叔丁氧基；(3-6C)環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；鹵代的實例包括氟、氯、溴和碘；羥基(1-4C)烷基的實例包括羥基甲基、羥基乙基、2羥基乙基、2羥基丙基、羥基丙基、1羥基異丙基和4羥基丁基；(P4C)烷氧基(1-4C)烷基的實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙基和甲氧基丁基；(1-4C)烷基S(O)P(1-4C)烷基的實例包括甲基亞硫?；谆⒁一鶃喠蝓；谆?、乙基亞硫酰基乙基、甲基亞硫?；?、甲基亞硫酰基丁基、甲基磺?；谆?、乙基磺?；谆?、乙基磺?；一⒓谆酋；?、甲基磺酰基丁基、甲基硫代甲基、乙基硫基甲基、乙基硫基乙基、甲基硫基丙基和甲基硫基丁基；氨基(1-4C)烷基的實例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基異丙基和4-氨基丁基；(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的實例包括(N-甲基)氨基甲基、(N-乙基)氨基甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-甲基)氨基丙基和4-((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的實例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N，N-二乙基)氨基乙基、(N,N-二甲基)氨基丙基和(N，N-二甲基)氨基丁基；(1-4C)烷基氨基的實例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的實例包括二甲基氨基、甲基(乙基)氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基和二丁基氨基；-C(O)(1-4C)烷基的實例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基；(1-4C)烷基磺?；膶嵗谆酋；?、乙基磺酰基、異丙基磺?；褪宥』酋；?。應(yīng)該理解就以上定義的某些式(I)化合物可由于一個或多個不對稱碳原子而以光學(xué)活性或外消旋形式存在而論，本發(fā)明在其定義范圍內(nèi)包括具有直接剌激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用性質(zhì)的任何這樣的光學(xué)活性或外消旋形式。通過本領(lǐng)域熟知的有機化學(xué)標(biāo)準技術(shù)，例如通過自光學(xué)活性起始原料合成或者通過拆分外消旋形式，可實施光學(xué)活性形式的合成。也應(yīng)該理解某些化合物可以互變異構(gòu)形式存在并且本發(fā)明也涉及激活GLK的本發(fā)明化合物的任何和所有互變異構(gòu)形式。也應(yīng)該理解某些式(I)化合物及其鹽可以溶劑化及未溶劑化形式例如水合形式存在。應(yīng)該理解本發(fā)明包括所有這樣的激活GLK的溶劑化形式。在本發(fā)明的一個實施方案中提供式(I)化合物,在另一個可供選擇的實施方案中提供式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽,在另一個可供選擇的實施方案中提供式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯，并且在另一個可供選擇的實施方案中提供式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯的藥學(xué)上可接受的鹽。每--個可變基團的優(yōu)選值如下。當(dāng)對于上下文定義的任何值、定義、權(quán)利要求、方面或?qū)嵤┓桨负线m時，可使用這樣的值。具體地講，每一個可作為式(I)最廣泛定義—t的各自限定使用。另外，每一個以下值可與一個或多個其它以下值聯(lián)合使用以限制式(I)的最廣泛定義。(I)R1為氟代甲氧基甲基或二氟甲氧基甲基(2)R1為氟代甲氧基甲基并且構(gòu)型優(yōu)選地為(S)，其為以下的側(cè)鏈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(3)R1為二氟甲氧基甲基并且構(gòu)型優(yōu)選地為(S)，其為以下的側(cè)鏈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(4)R2為-C(O)NR4R5(5)R2為-SO2NR4R5(6)R2為-S(O)pR4(7)R2為HET-2(8)R2為-C(0)NR4R5或-SO2NR4R5(9)R2在相對于醚鍵的對位(10)n為O或1(ll)n為O(12)η為1,R2在相對于醚鍵的對位，R3在相對于醚鍵的鄰位(13)η為1,R2在相對于醚鍵的對位，R3在相對于醚鍵的間位(14)η為1(15)η為2(16)η為2和兩個R3為鹵代(17)η為2和兩個R3獨立地為氟或氯(18)η為2，R2在相對于醚鍵的對位和R3在相對于醚鍵的鄰位(19)η為2,兩個R3為鹵代，R2在相對于醚鍵的對位和每一個R3在相對于醚鍵的鄰位(20)η為2,兩個R3為鹵代,R2在相對于醚鍵的對位和每一個R3在相對于醚鍵的鄰位且另一個R3在相對于醚鍵的間位(21)R3為氯或氟(22)R3為氟(23)R3為氯(24)η為2和兩個R3為氟(25)η為2和一個R3為氟且另一個為氯(26)ρ為O(27)ρ為1(28)ρ為2(29)IIET-I為5-元雜芳基環(huán)(30)HET-I為6-元雜芳基環(huán)(31)HET-I被1或2個獨立選自R6的取代基取代(32)HET-I被1個選自R6的取代基取代(33)HET-1為未取代的(34)HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基和三唑基(35)HET-I選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基和噁二唑基(36)HET-I選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和嘧啶基(37)HET-I為任選取代的吡唑基例如吡唑基或N-甲基吡唑基(38)HET-I為吡啶基或吡嗪基(39)HET-1為吡嗪基(40)HET^l選自吡唑基、N-甲基吡唑基和甲基吡嗪基(例如5-甲基吡嗪-2-基)(41)HET-I為吡唑基(用乙基、異丙基或者1或2個甲基任選取代)、噻唑基(用甲基任選取代)、吡嗪基(用甲基任選取代)、吡啶基(用氟任選取代)、異噻唑基(用甲基任選取代)和噻二唑基(用甲基任選取代)(42)HET-I為吡唑基(用乙基、異丙基、二氟甲基或者1或2個甲基任選取代)、噻唑基(用甲基任選取代)、吡嗪基(用甲基任選取代)、吡啶基(用氟任選取代)、異噁唑基(用甲基任選取代)和噻二唑基(用甲基任選取代)(43)HET-1選自吡嗪基(用甲基任選取代)、吡唑基(在碳上用甲基任選取代)、甲基噻二唑基(特別是1,2,4-噻二唑-5基,更特別是3-甲基,2,4-噻二唑-5基)、噻唑基(用甲基任選取代)、吡啶基(用氟任選取代)和異噁唑基(44)R6選自(1-4C)烷基、鹵代、羥基(1-40烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基(45)R6選自甲基、乙基、氯、氟、羥基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基(46)R6選自甲基、乙基、氯、氟、羥基甲基和甲氧基甲基(47)R6選自甲基或乙基(48)R6為甲基(49)R6選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基(50)R6選自甲基、乙基、異丙基和甲氧基甲基(51)當(dāng)存在兩個取代基R6時，兩者選自甲基、乙基、溴、氯和氟；優(yōu)選地兩者為甲基并且至少一個在可利用的氮原子上(52)R4為氫(53)R4為(1-4C)烷基[被1或2個獨立選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(被1個選自R7的基團任選取代)和-C(0)NR5R5的取代基取代](54)R4為(1-4C)烷基[被1個選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基和-C(0)NR5R5的取代基取代](55)R4為(1-4C)烷基(56)R4為用-OR5取代的(1-4C)烷基(57)R4為用HET-2取代的(1-4C)烷基(58)R4為(3-6C)環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙基或環(huán)丁基(59)R4為用選自R7的基團取代的(3-6C)環(huán)烷基(60)R4為用選自-OR5和(1-4C)烷基的基團取代的(3-6C)環(huán)烷基(61)R4選自(1-4C)烷基和(3-6C)環(huán)烷基(62)R4選自甲基、乙基、環(huán)丙基和環(huán)丁基(63)R4*HET-2(64)R4選自氫、(1-4C)烷基和用()R5取代的(1-4C)烷基(65)HET_2為未取代的(66)HET-2被1或2個獨立選自(1_4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基的取代基取代(67)HET-2為完全飽和的環(huán)系統(tǒng)(68)HET-2為完全不飽和的環(huán)系統(tǒng)(69)HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5_二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2-噁唑烷酮基、2氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、1,3-二氧戊環(huán)基、2-氧代咪唑烷基、2,4二氧代咪唑烷基、吡喃基和4吡啶酮基(70)HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基和四氫吡喃基(71)HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡咯基、1,2，4三唑基和1,2,3-三唑基(72)HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2-噁唑烷酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,二氧代四氫噻吩基和2氧代咪唑烷基(73)HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2-噁唑烷酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,1二氧代四氫噻吩基和2-氧代咪唑烷基(74)HET2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氫吡喃基、1,1-二氧代四氫噻吩基和2-氧代咪唑烷基(75)IIET-2為噁二唑基或吡唑基(76)R5為氫(77)R5為(1-4)烷基,優(yōu)選為甲基(78)R5為氫或甲基(79)R7為碳上的取代基并且選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(0)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基(1-40烷基(SO)R7為碳上的取代基并且選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、_C(0)(1_4C)烷基、-C(O)NR4R5和羥基(1-4C)烷基(81)R7為碳上的取代基并且選自羥基、甲氧基、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2禾口羥基甲基(82)R7為碳上的取代基并且選自(1-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基(83)R7為碳上的取代基并且選自甲基、乙基、甲氧基和羥基(84)R7為氮上的取代基并且選自(1-4C)烷基、-C(O)(1.-4C)烷基、-C(O)NR4R5,(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羥基(1-4C)烷基(85)R7為氮上的取代基并且選自(1-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基(86)R7為甲基(87)R8選自甲基、羥基、甲氧基、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、羥基甲基、羥基乙基、-NHMe禾口-NMe2(88)R8選自甲基、-CONH2、羥基乙基和羥基(89)R8選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(90)R8選自甲基、甲氧基和異丙氧基(91)R8為甲基(92)R9選自甲基、羥基、甲氧基、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、羥基甲基、羥基乙基、-NHMe禾口-NMe2(93)R9為甲基(94)HET-2為5-元環(huán)(95)HET-2為6_元環(huán)(96)HET-2選自噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基和噁二唑基(97)HET-2選自噻吩基、呋喃基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基和噁二唑基(98)IIET-2選自吡啶基、吡嗪基、噻唑基和噻吩基(99)HET-2選自吡啶基、吡嗪基和噻唑基(101)HET-2選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基和噻唑基(102)HET-2選自吡啶基和吡嗪基(103)HET-2為吡嗪基(104)HET-2在氮上未被取代(105)HET-2具有1個選自R8的氮取代基(106)鏟為(1_40烷基(107)R8為(3-6C)環(huán)烷基(IOS)R8為羥基(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基(109)R8為-C(O)(1-4C)烷基(IlO)R8為芐基(Ill)R8為(1-4C)烷基磺?；?112)R8為(1-4C)烷基或芐基根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供以F優(yōu)選的幾組本發(fā)明化合物本發(fā)明的一個方面提供式(I)化合物或其鹽，其中R1選自氟代甲氧基甲基和二氟甲氧基甲基(尤其是二氟甲氧基甲基)；R2選自-C(0)NR4R5、-SO2NR4R5和-SOpR4；環(huán)A為吡啶基或吡嗪基；R3選自氟和氯；η為0或1;HET-I選自吡唑基(用乙基、異丙基、二氟甲基或者1或2個甲基任選取代)、噻唑基(用甲基任選取代)、吡嗪基(用甲基任選取代)、吡啶基(用氟任選取代)、異噁唑基(用甲基任選取代)和噻二唑基(用甲基任選取代)；R4為氫或(1-4C)烷基；R5為氫或(1-4C)烷基；ρ為0、1或2，尤其是2。本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物或其鹽，其中R1選自氟代甲氧基甲基和二氟甲氧基甲基(尤其是二氟甲氧基甲基)；R2選自-C(0)NR4R5和-SOpR4；環(huán)A為吡啶基或吡嗪基；R3選自氟和氯；η為0或1;HET-I選自吡唑基(用甲基任選取代)和吡嗪基(用甲基任選取代)；R4為(1-4C)烷基;R5為氫或(1-4C)烷基；ρ為0、1或2,尤其是2。本發(fā)明的另--個方面提供式⑴化合物或其鹽,其申R1選自氟代甲氧基甲基和二氟甲氧基甲基(尤其是二氟甲氧基甲基)；R2選自-C(0)NR4R5和-SOpR4；環(huán)A為吡啶基或吡嗪基；R3選自氟和氯；η為0或1；HET-I選自吡唑基(用甲基任選取代)和吡嗪基(用甲基任選取代)；R4為甲基；R5為氫或甲基；ρ為0、1或2，尤其是2。本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物為實施例中的每一個,其中每一個提供本發(fā)明另外的獨立的方面。在另外的方面，本發(fā)明也包括實施例的任何兩個或更多個化合物。本發(fā)明的具體化合物包括以下的任何--個或多個化合物或其鹽3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪_2_基)_5_(6-甲基磺?；拎?3-基)氧基-苯甲酰胺；5-[3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基_5_[(5-甲基吡嗪_2_基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺；5-[3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-(1H-吡唑-3-基氨基甲?；?苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺■’3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-(6-甲基磺?；拎3_基)氧基-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；5-[3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(1-甲基吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基]iN-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺；3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-N-(1_甲基吡唑_3_基)_5_(6-甲基磺?；拎?3-基)氧基-苯甲酰胺。本發(fā)明化合物可以前藥的形式給藥。前藥為可在體內(nèi)降解產(chǎn)生本發(fā)明化合物的生物學(xué)前體(bioprecursor)或藥學(xué)上可接受的化合物(例如本發(fā)明化合物的酯或酰胺,尤其是體內(nèi)可水解的酯)。各種形式的前藥是本領(lǐng)域已知的。這樣前藥衍生物的實例參見a)DesignofProdrugs,H.Bundgaard編輯，(Elsevier,1985)和MethodsinEnzymology，第M卷，第309-396頁，1(.\打(1(^1~等編輯.(AcademicPress,1985)；b)藥物設(shè)計和開發(fā)教科書(ATextbookofDrugDesignandDevelopraent),Krogsgaard-Larsen編輯；c)H.Bundgaard,第5章“前藥的設(shè)計和應(yīng)用(DesignandApplicationofProdrugs)”，H.Bundgaard編輯，第113-191頁(1991)；d)H.Bundgaard,現(xiàn)代藥物傳遞評述(AdvancedDrugDeIiveryReviews),8,1-38(1992)；e)H.Bundgaard等·JournalofPharmaceuticalSciences,77'285(1988)；禾口f)N.Kakeya等.ChemPharmBull,32,692(1984)。以上引用文獻的內(nèi)容在此通過參照結(jié)合到本文中。前藥的實例如下。含有羧基或羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯為例如其在人或動物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇的藥學(xué)—t可接受的酯。對于羧基合適的藥學(xué)—t可接受的酯包括C1-C6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基、CrC6鏈烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基、酞基酯；CrC8環(huán)烷氧基羰氧SC1-C6烷基酯例如環(huán)己基羰氧基乙基；1,3二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)甲基酯例如5-甲基-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯_2_酮基甲基；以及CV6烷氧基羰氧基乙基酯。含有羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無機酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)狀酯)和α-酰氧基烷基酯及作為體內(nèi)酯水解降解的結(jié)果得到母體羥基的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基酯的實例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。對于羥基的體內(nèi)可水解酯形成基團的選擇包括鏈烷?；?、苯甲?；?、苯乙酰基和取代的苯甲?；c苯乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲?；投榛被一榛被柞；?得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。在某些情況下,式(I)化合物可形成藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物合適的藥學(xué)上可接受的鹽為例如其為足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的酸加成鹽。應(yīng)該理解酸加成鹽可用任何足夠堿性的其可為例如以HET-I形式存在或者例如可為取代基R2的基團形成。另外足夠酸性的本發(fā)明化合物合適的藥學(xué)上可接受的鹽為堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽、銨鹽或與提供生理學(xué)上可接受的陽離子的有機堿形成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2羥基乙基)胺形成的鹽。本發(fā)明的另--個特征為含有如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起的藥用組合物。本發(fā)明的另一個方面提供用作藥物的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個方面提供如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其用作治療通過GLK介導(dǎo)的疾病，尤其是2型糖尿病的藥物。另外本發(fā)明提供式⑴化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療通過GLK介導(dǎo)的疾病,尤其是2型糖尿病的藥物中的用途。所述化合物適合配制為用于該方法的藥用組合物。本發(fā)明的另一個方面提供通過給予需要這樣治療的哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療GLK介導(dǎo)的疾病，尤其是糖尿病的方法。本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療通過GLK介導(dǎo)的疾病的用途。本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療2型糖尿病的用途。可用本發(fā)明的化合物或組合物治療的具體疾病包括2型糖尿病中血液葡萄糖降低而沒有嚴重的低血糖風(fēng)險(并且可能治療1型)，血脂異常、肥胖癥、胰島素抗性、代謝綜合征X、受損的糖耐量。如以上討論的那樣，因此GLK/GLKRP系統(tǒng)可被描述為潛在的“糖尿肥胖癥”靶標(biāo)(在糖尿病和肥胖癥兩者具有益處)。因此,本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于聯(lián)合治療或預(yù)防，尤其是治療糖尿病和肥胖癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防肥胖癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另--個方面提供通過給予需要這樣治療的哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合治療肥胖癥和糖尿病的方法。本發(fā)明的另一個方面提供用作治療或預(yù)防，尤其是治療肥胖癥的藥物的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個方面提供通過給予需要這樣治療的哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療肥胖癥的方法。例如由于有利的物理和/或藥物動力學(xué)性質(zhì)和/或毒性狀況，本發(fā)明化合物可尤其適合用作藥物。本發(fā)明的組合物可以適合于口服使用(例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水或油混懸劑、乳劑、可分散粉末或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用(例如作為霜劑、軟膏齊U、凝膠劑或者水或油溶液劑或混懸劑)、通過吸入給藥(例如作為細分的粉末或液體氣霧劑)、通過吹入給藥(例如作為細分的粉末)或非腸道給藥(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的滅菌水或油溶液劑或者作為用于直腸給藥的栓劑)的形式存在。適合于口服的劑型為優(yōu)選。通過常規(guī)方法，采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥用賦形劑,可得到本發(fā)明的組合物。因此,打算用于口服的組合物可包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。用于片劑的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；顆粒劑和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸、粘合劑例如淀粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑例如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯、抗氧劑例如抗壞血酸等。片劑可為未包衣或被包衣以改變其在胃腸道內(nèi)崩解和活性組分的隨后吸收或者改善它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在兩者中的任何一種情況下，采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)包衣劑和方法。用于口服用途的組合物可以其中活性組分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊形式或者作為其中活性組分與水或油例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊存在。水混懸劑通常包含以與一種或多種懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯-吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑例如卵磷脂或環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯,或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯一起的細粉末形式存在的活性組分。水混懸劑也可包含一種或多種防腐劑(例如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧劑(例如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。通過將活性組分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中可配制油混懸劑。油混懸劑也可包含增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳├缫陨咸峒暗哪切┨鹞秳┖统C味劑以提供適口的口服制劑。通過加入抗氧劑例如抗壞血酸可使這些組合物防腐。適合于通過加入水制備水混懸劑的可分散粉末和顆粒通常含有與分散或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑一起的活性組分。合適的分散或潤濕劑與懸浮劑通過以上已經(jīng)提及的那些舉例說明。也可存在另外的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。本發(fā)明的藥用組合物也可以水包油乳劑的形式存在。油相可為植物油例如橄欖油或花生油或者礦物油例如液體石蠟或任何這些的混合物。合適的乳化劑可為例如天然存在的樹膠例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠、天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂；衍生于脂肪酸和己糖醇酐混合物的酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑也可包含甜味劑、矯味劑和防腐劑。糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖配制并且也可包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。藥用組合物也可以滅菌注射水或油混懸劑的形式存在，其可按照已知方法，采用一種或多種以上已經(jīng)提及的合適的分散或潤濕劑和懸浮劑配制。滅菌注射制劑也可為在非毒性非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌注射溶液劑或混懸劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液。用于通過吸入給藥的組合物可以被為常規(guī)加壓氣霧劑的形式,其被配制為或者作為含有細分的固體或者為液體小滴的氣霧劑分配活性成分?？墒褂贸Ｒ?guī)氣霧拋射劑例如揮發(fā)性氟化烴或烴并且氣霧裝置被便利地設(shè)計為分配計量定量的活性組分。為獲得關(guān)于制劑的更多信息，讀者參閱綜合性藥物化學(xué)的第5卷中的章節(jié)25.2(ComprehensiveMedicinalChemistry)(CorwinHansch；ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990。與一種或多種賦形劑聯(lián)合產(chǎn)生單一劑型的活性組分的量將依所治療的宿主和具體給藥途徑而定進行必要地變化。例如,打算用于口服給予人的制劑通常含有例如與可在約5-98%(重量)的總組合物變化的合適和便利量的賦形劑一起的0.5mg2g活性藥物化合物。劑量單位形式通常含有約lmg-500mg的活性組分。關(guān)于給藥途徑和劑量方案的更多信息，讀者參閱綜合性藥物化學(xué)的第5卷中的章節(jié)25.3(ComprehensiveMedicinalChemistry)(CorwinIiansch；ChairmanofEditorialBoard)，PergamonPress1990。用于式(I)化合物的治療或預(yù)防性目的的給藥量自然根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴重性、動物或患者的年齡和性別及給藥途徑，根據(jù)熟知的醫(yī)學(xué)原理而變化。在采用式(I)化合物用于治療或預(yù)防性目的時，如果要求分幵的劑量，通常給藥以接受例如在0.5mg-75mg/kg體重范圍內(nèi)的每天劑量。當(dāng)采用非腸道途徑時，通常給予較低劑量。因此,例如對于靜脈給藥,通常采用例如在().5rag-30mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。類似地,對于通過吸入給藥,將采用例如在0.5mg-25mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。然而，口服給藥為優(yōu)選。在此描述的提高GLK活性可用作單一療法或者與一種或多種其它用于所治療適應(yīng)癥的物質(zhì)和/或治療聯(lián)合使用。這樣的聯(lián)合治療可通過同時、連續(xù)或分開給予各治療組分實現(xiàn)。同時治療可以單一片劑或分開的片劑形式呈現(xiàn)。例如在治療糖尿病中，化療可包括以下主要治療種類1)胰島素和胰島素類似物；2)胰島素促分泌素包括磺酰脲類(例如格列本脲、格列吡嗪)、餐時血糖調(diào)節(jié)劑(例如瑞格列奈、那格列奈)；3)改善腸促胰島素作用的藥物(例如二肽基肽酶IV抑制劑和GLP-I激動劑)；4)胰島素增敏劑包括PPARy激動劑(例如吡格列酮和羅格列酮)和具有PPARα和Y聯(lián)合活性的藥物；5)調(diào)節(jié)肝葡萄糖平衡的藥物(例如二甲雙胍、果糖-1,6-二磷酸酯酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、糖原合酶激酶抑制劑)；6)被設(shè)計減少葡萄糖自腸吸收的藥物(例如阿卡波糖)；7)防止葡萄糖經(jīng)腎臟再吸收的藥物(SGLT抑制劑)；8)被設(shè)計治療延長的高血糖并發(fā)癥的藥物(例如醛糖還原酶抑制劑)；9)減肥藥(例如西布曲明和奧利司他)；10)抗血脂紊亂藥物例如IMG-CoA還原酶抑制劑(如他汀類)、PPARα激動劑(貝特類如吉非貝齊)、膽汁螫合劑(考來稀胺)、膽固醇吸收抑制劑(植物留烷醇,合成抑制劑)；膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)和煙酸及類似物(煙酸和慢釋放制劑)；11)抗高血壓藥物例如β-阻斷劑(例如阿替洛爾、鹽酸普萘洛爾)、ACE抑制劑(例如賴諾普利)、鈣拮抗劑(例如硝苯地平)、血管緊張素受體拮抗劑(例如坎地沙坦)、α拮抗劑和利尿藥(例如呋塞米、芐噻嗪)；12)淤血(Haemostasis)調(diào)節(jié)劑例如抗血栓藥、纖維蛋白溶解激活劑和抗血小板藥物、凝血酶拮抗劑、Xa因子抑制劑、VIIa因子抑制劑)、抗血小板藥物(例如阿司匹林、氯吡格雷)、抗凝血藥(肝素和低分子量類似物、水蛭素)和華法林；13)拮抗胰高血糖素作用的藥物；和14)抗炎藥例如非甾體抗炎藥(例如阿司匹林)和甾體抗炎藥(例如可的松)。本發(fā)明的另一個方面提供作為在以下闡述的實施例中的終產(chǎn)物產(chǎn)生的各化合物及其鹽。本發(fā)明化合物或其鹽可通過已知可用于制備這樣化合物或結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的任何方法制備。官能團可采用常規(guī)方法保護和脫保護。保護基的實例例如氨基和羧酸保護基(以及形成和最終脫保護的方法)參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有機合成中的保護基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，，,第二版，JohnWiley&Sons,NewYork,1991。用于合成式(I)化合物的方法作為本發(fā)明的另外特征提供。因此，本發(fā)明的另一個方面提供用于制備式(I)化合物的方法，方法包括步驟a)ι)(其中變量如上文對式(I)化合物的定義,除非另外指明)(a)使式(III)的酸或其活性衍生物與式(IV)化合物反應(yīng),其中R1如對式⑴的定義或者為其前體；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(ΠΙ)(IV);或者(b)使式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(V)(VI)其中X1為離去基團和X2為羥基或者X1為羥基和X2為離去基團，并且其中R1如對式(I)的定義或者為其前體；步驟(b)也可采用中間體酯式(VII)實現(xiàn)，其中P1為如上文描述的保護基，隨后通過在別處描述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進行酯水解和形成酰胺；<image>imageseeoriginaldocumentpage18</image>或者(c)使式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應(yīng)<image>imageseeoriginaldocumentpage18</image>(VIII)(IX)其中X3為離去基團或有機金屬試劑和X4為羥基或者X3為羥基和X4為離去基團或有機金屬試劑,并且其中R1如對式(I)的定義或者為其前體；步驟(c)也可采用中間體酯式⑴實現(xiàn)，隨后通過在別處描述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進行酯水解和形成酰胺；<image>imageseeoriginaldocumentpage18</image>或者(d)使式(XI)化合物與式(XII)化合物反應(yīng),<image>imageseeoriginaldocumentpage18</image>其中X5為離去基團；并且其中R1如對式⑴的定義或者為其前體；或者e)使式(XIII)化合物與式-NR4R5的胺反應(yīng)<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image>其中R2a為R2作為-CONR4R5或-SO2R4R5的前體，例如羧酸、酯或酸酐(適于R2=-CONR4R5)或磺酸等價物(適于R2為-SO2NR4R5)；并且之后，如果必要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；ii)將R1的前體轉(zhuǎn)化為R1;iii)除去任何保護基；和/或iv)形成其鹽。用于步驟b)d)的合適的離去基團X1-X5為本領(lǐng)域已知用于這些反應(yīng)類型的任何離去基團例如鹵代、烷氧基、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或?qū)甲苯磺酰氧基或者可原位轉(zhuǎn)化為離去基團(例如氧基三苯基磷鐺基團)的基團(例如羥基)。R1的合適前體包括羥基或保護的羥基，例如本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)保護的羥基，如簡單醚類例如甲醚或甲硅烷基醚例如()Si[(l4C)烷基]3(其中每一個(1-4C)烷基獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基)。這樣的三烷基甲硅烷基的實例為三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。其它合適的甲硅烷基醚為含有苯基和取代苯基的那些，例如-Si(PhMe2)和-Si(TolMe2)(其中Tol=甲基苯)。對于羥基保護基的另外合適的值在下文給出。然后R1本身可通過除去羥基保護基(如果存在的話)產(chǎn)生,并且然后通過與例如2-(氟磺?；?二氟乙酸在碘化銅(I)存在下反應(yīng)得到所述化合物，其中R1為二氟甲氧基甲基。該反應(yīng)闡述于流程1中。R1的其它值可類似地或通過本領(lǐng)域熟知的方法產(chǎn)生，參見例如Bull.Chem.Soc.Japan，73(2000)，471-484，471-484，國際專利申請W02002/050003和BioorganicandMedicinalChemistryLetters,(2001),11,407ο式(III)-(XII)化合物為市售可得到的或者是本領(lǐng)域已知的或者可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如如在所附實施例中顯示的。關(guān)于制備這樣化合物方法的更多信息，我們參照我們的PCT公布號W003/000267、WO03/015774、WO03/000262、WO2004/076420、W02005/054200、W02005/054233,WO2005/044801和WO2005/056530及其中的參考文獻。通常我們應(yīng)意識到任何芳基-0或烷基-0鍵可通過任選地在合適的堿存在F的親核取代或金屬催化方法形成。式(XIII)化合物可通過方法例如在步驟a)d)中顯示的那些方法和/或通過以上有關(guān)對式(III)-(XII)化合物提及的那些方法制備。通過使合適的前體與式(V)化合物或其衍生物反應(yīng)，這取決于R1基團或其前體的性質(zhì),例如通過式(V)化合物中的離去基團X1的親核置換,可制備式(III)、(IX)、(X)、(XI)和(XIII)的化合物。式(V)化合物通常為市售可得到的或者可通過自市售可得到的化合物簡的單官能團變換或者通過文獻方法制備。當(dāng)式(ν)化合物含有R1的前體時,合適時，采用例如在以下流程1和2中闡述的那些反應(yīng),可生成式(III)、(IX)、⑴、(XI)或(XIII)化合物中的R1基團。例證性實例顯示在以下流程1和2中和/或在伴隨的實施例中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>PG為保護基和R2、R3、Α、η和HET-1如對式(I)的定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R2、R3、A和η如對式(I)的定義，P1和P2為合適的保護基，例如(1-4C)烷基，和X3為離去基團。例如氯。用于流程2的步驟(i)(v)的合適的反應(yīng)條件如下步驟⑴包括在合適的堿例如碳酸銫存在下,在合適的溶劑例如DMSO中和在合適的溫度例如0-60°C下,更合適地在約50°C下,使式(XIV)與式(VIII)化合物例如5-氯-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺反應(yīng)。步驟(ii)包括在合適的膦例如三苯基膦和偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二乙基酯存在下，在合適的溶劑例如THF中和在合適的溫度例如O-IO0CF，更合適地在約0°C，使式(VII)化合物與R醇例如(2R)(2-甲基丙-2-基)氧基]丙-2-醇反應(yīng)。步驟(iii)包括在合適的酸例如甲酸中，于合適的溫度例如0-50-1()()°C下，更合適地在約90°C下,加熱式(XV)的溶液。步驟(iv)包括在合適的催化劑例如碘化銅(I)存在下，于合適的溶劑例如乙腈中和在合適的溫度例如0100°C下，更合適地在約55°C下，使式(XVI)化合物與2，2-二氟-2-氟磺?；?乙酸反應(yīng)。步驟(ν)包括在合適的溶劑例如NMP和水中和于合適的溫度例如0-250C下,更合適地在約0°C，使式(XVIIa)化合物與合適的堿例如NaOH反應(yīng)?；蛘撸砂凑杖缫韵嘛@示的流程3制備其中R1表示二氟甲氧基甲基的式(IIIa)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(Ilia)(XVIIa)(XVI)流程3其中R2、R3、A和η如對式(I)的定義，Pl和P2為合適的保護基,例如分別為(1-4C)烷基和TIPS并且X3為離去基團例如氯。用于流程2的步驟(i)-(v)合適的反應(yīng)條件如下步驟⑴包括在合適的催化劑例如10%披鈀活性炭存在下和于合適的溫度例如0-25°C下,更合適地在約21/C下,使式(XVIII)化合物與氫反應(yīng)。步驟(ii)包括在合適的堿例如碳酸鉀存在下，于合適的溶劑例如乙腈中和在合適的溫度例如0-200tTF，更合適地在約回流溫度下，使式(XIX)化合物與式(VIII)化合物例如5-氯-N，N二甲基-吡嗪-2-甲酰胺反應(yīng)。步驟(iii)包括在合適的溶劑例如THF中和于合適的溫度例如0-25°C下,更合適地在約21°C下,使式(XV)化合物與氟化氫反應(yīng)。步驟(iv)包括在合適的催化劑例如碘化銅(I)存在下，于合適的溶劑例如乙腈中和在合適的溫度例如0100°C下，更合適地在約55°C下，使式(XVI)化合物與2,2-二氟-2-氟磺?；?乙酸反應(yīng)。步驟(ν)包括在合適的溶劑例如THF和甲醇中和于合適的溫度例如0-25°C下,更合適地在約21°C下,使式(XVIIa)化合物與合適的堿例如LiOH反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物的實例包括官能團互換例如水解、氫化、氫解、氧化或還原和/或通過標(biāo)準反應(yīng)例如酰胺或金屬催化的偶合或者親核置換反應(yīng)的官能作用。一個實例為例如通過在合適的溶劑例如THF/甲醇或乙醇中，于大氣壓或升高的壓力下與氫反應(yīng),除去R3=氯取代基。應(yīng)該理解取代基R2、R3和/或R6可以合成順序，在任何便利的位點引入到分子中或者可存在于起始原料中。這些取代基之一的前體可在以上方法步驟期間存在于分子中并然后作為最后步驟轉(zhuǎn)化為要求的取代基以形成式(I)化合物；隨后,必要時i)將式⑴化合物轉(zhuǎn)化為另一種式⑴化合物；ii)將R1的前體轉(zhuǎn)化為R1；iii)除去任何保護基；和/或iv)形成其鹽。用于以上反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下,其中當(dāng)P1為保護基時,P1優(yōu)選地為(1-4C)烷基，例如甲基或乙基方法a)-氨基與羧酸的偶合反應(yīng)形成酰胺是本領(lǐng)域熟知的。例如，(i)采用合適的偶合反應(yīng),例如在二甲基氨基吡啶(IMAP)存在下，于合適的溶劑例如二氯甲烷(DCM)、氯仿或二甲基甲酰胺(DMF)中，在室溫下,用EDAC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽)實施碳二亞胺偶合反應(yīng)；或者(ii)在合適的溶劑例如DCM或DMF中，其中羧基通過與草酰氯或1-氯N，N,2-三甲基-1-丙烯基胺反應(yīng)活化為酰氯的反應(yīng)。然后在堿例如三乙胺或吡啶存在下,于合適的溶劑例如氯仿或DCM中，在0°C-80°C之間的溫度下,酰氯可與式(IV)化合物反應(yīng)。方法b)-在合適的溶劑例如DMF或四氫呋喃(THF)中，用堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀，于0200范圍內(nèi)的溫度下，任選地采用微波加熱或金屬催化作用例如乙酸鈀(II)、披鈀炭、乙酸銅(II)或碘化銅(I),式(V)和(VI)化合物可一起反應(yīng)；或者,在合適的溶劑例如THF或DCM中，用合適的膦例如三苯基膦和偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二乙基酯，式(V)和(VI)化合物可一起反應(yīng)；也可采用式(VII)酯的前體例如芳基腈或三氟甲基衍生物實施方法b)，隨后如先前描述轉(zhuǎn)化為羧酸和形成酰胺；方法c)-在合適的溶劑例如DMF或THF中，用堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀，于0-20CTC范圍內(nèi)的溫度下,任選地采用微波加熱或金屬催化作用例如乙酸鈀(II)、披鈀炭、乙酸銅(II)、碘化銅(I)或溴化三(三苯基膦)銅(I)，式(VIII)和(IX)化合物可一起反應(yīng)；也可采用式(X)酯的前體例如芳基腈或三氟甲基衍生物實施方法C)，隨后如先前描述的那樣轉(zhuǎn)化為羧酸和形成酰胺；方法d)_在極性溶劑例如DMF或非極性溶劑例如THF中，用強堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀，于0-200°C之間的溫度下，任選地采用微波加熱或金屬催化例如乙酸鈀(II)、披鈀炭、乙酸銅(II)或碘化銅(I)，可實施式(XI)化合物與式(XII)化合物的反應(yīng)；方法e)-氨基與羧酸或磺酸或酸衍生物形成酰胺的偶合反應(yīng)是本領(lǐng)域熟知的并且在以上對方法a)中得到描述。確信式(III)、(VI)、(VII)、(IX)和/或(XI)的某些中間體是新的并且包括本發(fā)明的獨立方面。確信其中R1如在此定義的式(III)、(IX)和/或(XI)的某些中間體是新的并且包括本發(fā)明的獨立方面。確信式(XIII)的某些中間體是新的并且包括本發(fā)明的獨立方面。在制備方法期間，可以有利的是對分子內(nèi)的官能團采用保護基。在合適時，通過如在文獻中描述的或熟練化學(xué)工作者已知用于除去所涉及保護基的任何便利方法可除去保護基，選擇這樣的方法以有效除去保護基而對分子中的別處基團的千擾最小。為便利起見，以下給出保護基的具體實例,其中“低級”意指所應(yīng)用的基團優(yōu)選地具有1-4個碳原子。應(yīng)該理解這些實例不是窮舉的。當(dāng)以下給出用于除去保護基的方法的具體實例時,這些同樣不是窮舉的。未具體提及的保護基和去保護方法的使用屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。羧基保護基可為酯形成脂族或芳脂族(araliphatic)醇的殘基或者酯形成硅烷醇的殘基(所述醇或硅烷醇優(yōu)選地含有120個碳原子)。羧基保護基的實例包括直或支鏈(1-12C烷基(例如異丙基、叔丁基)、低級烷氧基低級烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基)、低級脂族酰氧基低級烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)、低級烷氧基羰氧基低級烷基(例如1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基)、芳基低級烷基(例如對-甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、二苯甲基和酞基)、三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、三(低級烷基)甲硅烷基低級烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)和(2-6C)鏈烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。尤其適合于除去羧基保護基的方法包括例如酸、金屬-或酶-催化的水解。羥基保護基的實例包括甲基、叔丁基、低級鏈烯基(例如烯丙基)、低級鏈烷?；?例如乙酰基)、低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低級鏈烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、芳基低級烷氧基羰基(例如苯甲酰氧基羰基、對-甲氧基芐氧基羰基、鄰硝基芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基)、三低級烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)、四氫吡喃-2-基、芳基低級烷基(例如芐基)和三芳基低級烷基(例如三苯基甲基)。氨基保護基的實例包括甲酰基、芳烷基(例如芐基和取代的芐基，如對-甲氧基芐基、硝基芐基和2，4二甲氧基芐基及三苯基甲基)、二-對-甲氧苯基甲基和呋喃基甲基、低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低級鏈烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、芳基低級烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、對_甲氧基芐氧基羰基、鄰-硝基芐氧基羰基、對_硝基芐氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、亞烷基(例如亞甲基)、亞芐基和取代的亞芐基。適合于除去羥基和氨基保護基的方法包括例如對基團如鄰_硝基芐氧基羰基的親核置換；酸_、堿_、金屬_或酶_催化的水解；催化氫解/氫化或光解或者對甲硅烷基用氟離子。例如，對羥基的甲醚保護基可用三甲基甲硅烷基碘除去。對羥基的叔丁基醚保護基可通過水解除去,例如通過使用甲醇中的鹽酸。用于酰胺基團的保護基的實例包括芳烷氧基甲基(例如芐氧基甲基和取代的芐氧基甲基)、烷氧基甲基(例如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)、三烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)、三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)、4_烷氧基苯基(例如4-甲氧基苯基)、2，4_二(烷氧基)苯基(例如2，4-二甲氧基苯基)、4_烷氧基芐基(例如4甲氧基芐基)、2，4_二(烷氧基)芐基(例如2,4二(甲氧基)芐基)和鏈烯基(例如烯丙基、丁-1烯基和取代的乙烯基如2-苯基乙烯基)ο通過使酰胺基團與合適的芳烷氧基甲基氯化物反應(yīng)并通過催化氫化除去，可向酰胺基團引入芳烷氧基甲基。通過使酰胺與合適的氯化物反應(yīng)并用酸除去；或者在含有甲硅烷基的基團的情況下用氟離子,可引入烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基。通過用合適的齒化物芳基化或烷基化和通過用硝酸鈰銨氧化除去，便利地引入烷氧基苯基和烷氧基芐基。最后，通過使酰胺與合適的醛反應(yīng)并用酸除去，可引入鏈-烯基。在以上其它藥用組合物、步驟、方法、用途和藥物制備特征中，在此描述的本發(fā)明化合物的可供選擇和優(yōu)選的方面與實施方案也適用。以下實施例用于闡述目的并且不打算限制本說明書的范圍。每一個例證性的化合物表示本發(fā)明的具體和獨立方面。除非另外指明，在以下非限定性實施例中(i)通過減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)實施蒸發(fā)并在經(jīng)過濾除去殘余固體例如干燥劑后實施后處理程序；(ii)在室溫，即在18_25°C范圍和在惰性氣體例如氬氣或氮氣氛圍F，實施操作；(iii)給出收率僅用于闡述并且不必是可達到的最大收率；(Iv)通過核(通常為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確證式(I)終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)；質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值以δ標(biāo)度測量并且峰多重性顯示如下s,單峰；d,雙峰；t,三重峰；m，多重峰；br,寬峰；q，四重峰；quin,五重峰；六重峰(ν)中間體通常不用完全表征并且純度經(jīng)薄層層析(TLC)、高效液相層析(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析確定；(vi)在硅膠上實施快速層析,除非另外指明?？s寫DCM二氯甲烷；DEAD偶氮二羧酸二乙基酯■’DIAD偶氮二羧酸二異丙基酯；DIPEAN，N-二異丙基乙胺；DMA二甲基乙酰胺；DMSO二甲亞砜；DMF二甲基甲酰胺；EDAC1-(3_二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽；IIATU0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N，，N，-四甲基脲鐺六氟磷酸鹽’HPLC高效液相層析；HPMC羥丙基甲基纖維素；LCMS液相層析/質(zhì)譜NMPN-甲基_2_吡咯烷酮；NMR核磁共振光譜；RT室溫；THF四氫呋喃；TFA三氟乙酸；CDCl3氘化氯仿；MgSO4硫酸鎂；PTFE聚四氟乙烯TIPS三異丙基甲硅烷基。^施m1:3-r(2S)-l-(二氟丨甲氯，某)丙-2-某氧，某-N-(5-甲某吡嗪-2-某)-5-(6-甲某磺Ift某卩撲定-3-某)氧某-苯甲酰胺FO廣丫人人J將3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(190mg，0.54mmol)、5-溴-2-甲基磺?；?吡啶(CAS號98626-95-0)(140mg,0.59mmol)、碳酸銫(350mg,1.08mmol)和溴代三(三苯基膦)銅(I)(101mg,0.llmmol)在DMA(SmL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于160°CF攪拌6小時。加入乙酸乙酯(50mL)并用水(50mL)、鹽水(SOmL)洗滌混合物,干燥(MgSO4)并真空下減量。將粗品殘余物在硅膠上層析，用在異己烷中的10-100%乙酸乙酯洗脫，得到要求的化合物(IQmg)01HNMRδ(CDCl3)1.40(d,3H)，2.56(s,3H),3.23(s,3H)，3.96-4.05(m,2H)，4.65-4.72(m,1H)，6.26(t.，1H)，6.86(t,1H)，7.21(t,1H)，7.36(t,1H)，7.46-7.49(m,1H)，8.08(d,III)，8.15(s，III)，8.30(s,III)，8.49(d,1H)，9.52(d,III)；m/z509(M+H)+以下描述3[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制備。3-￡(2S)土(二氟,甲氧某)丙-2-某縫-5-縫-N-(5_甲某吡嗪某)苯輸安FQ廣丫人丫OH將3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪_2_基)_5_苯基甲氧基-苯甲酰胺(0.48g，1.OSmmol)溶于乙醇(IOmL)和THF(IOmL)中，將燒瓶抽真空并用氬氣沖洗(3次)。加入10%披鈀炭(48mg)并將燒瓶進一步抽真空,最后用氫氣沖洗。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時。將反應(yīng)混合物抽真空并用氬氣沖洗(3次)，通過Celite過濾除去催化劑。真空濃縮濾液，得到要求的化合物(0.38g)。1IINMRδ(d6—DMSO):1.19(d，3Ii),2.39(s，3H)，3.85—3.95(m，2H)，4.65—4.72(m,1H),6.46(s,1H),6.65(t,1H),6.93(s,1H),7.06(s,1H)，8.27(s,1H),9.16(s,1H),9.74(s,1H),10.82(s,1H)；m/z354(M+H)+3-「(2S)-1-(二氟:甲氧某)丙-2-某1氧某-N-(5-甲某吡嗪_2_某)_5_苯某甲縣-辨麵<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將1-氯-N,N,2-三甲基-丙烯胺(0.26mL,2.Ommo1)力卩入至丨J3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸(0.54g,1.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中并攪拌1小時。先后加入5-甲基吡嗪-2-胺(CAS號5521-58-4)(335mg,3.lmraol)和吡啶(0.25mL，3.lmmol)并攪拌反應(yīng)物另外80分鐘,之后真空下減量并在乙酸乙酯(SOmL)和水(SOmL)之間分配。用乙酸乙酯(50mL)進一步提取水層并用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌合并的有機物，千燥(MgSO4)并真空下減壓。將粗品殘余物在硅膠上層析化，用在異己烷中的40-100%乙酸乙酯洗脫，得到要求的化合物(0.48g)。1HNMRδ(CDCl3)1.39(d,3H),2.58(s,3H),3.96-4.05(m,2H),4.63-4.70(m,1H)’5.13(s，2H)，6.30(t,1H)，6.78(t,1H)’7.09(t,1H)’7.16(t,1H)’7.35-7.48(m,5H)’8.17(s,1H),8.39(s,1H),9.58(d,1H)；m/z444(M+H)+3-Γ(2S)-1-(二氟甲氧某)丙-2-某氧某-5-苯某甲氧某-苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將在水(2mL)中的氫氧化鋰單水合物(19mg，0.45mmol)加入到在THF(4mL)中的3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯(0.1Ig,0.Smraol)中并在室溫下攪拌混合物20小時。真空除去THF并用枸櫞酸將水層調(diào)節(jié)至pH3,然后用乙酸乙酯(2X30mL)提取。用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌有機物，千燥(MgSO4)，過濾并真空除去溶劑，得到要求的化合物(0.Ig)。1HMRδ(d6-DMSO)1.27(d,3H),4.00(m,2H),4.75(六重峰，1H)，5.15(s,2H),6.72(t,1H)’6.87(t,1H)，7.08(t,1H)，7.16(t,1H)’7.41(m,5H),12.95(s,1H)；m/z351(M+H)+3-Γ(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基1氧基苯基甲氧基-苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>伴隨攪拌下，將2，2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸(CAS號1717-59-5)(0.239mL,2.3Immo1)滴加到3-[(2S)-1-羥基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯(0.73g,2.31mmol)和碘化銅(I)(88mg,0.46mmol)在乙腈(IOmL)中于45°C下的脫氣混合物中。在45°CTF攪拌反應(yīng)物24小時。真空除去溶劑并加入乙酸乙酯(30mL)。用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌有機物，干燥(MgSO4),過濾并真空除去溶劑。將殘余物在硅膠上層析，用在異己烷中的0-30%乙酸乙酯梯度洗脫，得到要求的化合物(0.Hg)。1HNMRδ(CDCl3)1.37(d,3Η),3.93(s,3Η),4.00(m,2Η),4.63(A重峰，1H)，5.10(s，2H)，6.28(t,1H)，6.77(t,1H)，7.28(t,1H)，7.41(m,6H)；m/z367(M+H)+3-Γ(2S)-1-羥某丙-2-某氧某-5-苯某甲氧某-苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將溴代甲基苯(1.89g,7.20mmol)加入到3_羥基_5_[(2S)羥基丙_2_基]氧基-苯甲酸甲酯(1.55g,6.86mmol)和碳酸鉀(1.89g,0.014mol)在DMF(16mL)中的混合物中并在室溫下攪拌反應(yīng)物20小時。加入乙酸乙酯(40mL)并用水(40raL)、飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)、鹽水(40mL)洗滌混合物,干燥(MgSO4),過濾并真空除去溶劑。將殘余物在硅膠上層析，用在異己烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脫，得到要求的化合物(1.7g)。1HNMRδ(CDCl3)!.30(d，3H)，1.95(m,III)，3.76(m,2H)，3.92(s,3H),4.53(m,1Η),5.11(s，2Η)，6.78(t,1Η),7.25(m,1Η),7.32(m,1Η),7.45(in,5Η)；ιη/ζ317(Μ+Η)+3-羥基-5-Γ(2S)-1-羥基丙-2-基1氧基-苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將碘代三甲基硅烷(CAS號16029-98-4)(115mL,0.79mol)加入到3-羥基-5-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-苯甲酸甲酯(CAS號863504-77-2)(38.Olg,0.158mol)在乙腈(500mL)中的溶液中并攪拌24小時。加入甲醇(300mL)并攪拌反應(yīng)物10分鐘。向混合物中加入10%w/v硫代硫酸鈉五水合物水溶液(IOOmL)并攪拌20分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)混合物，真空除去有機溶劑并用乙酸乙酯(4XIOOmL)提取產(chǎn)物。干燥(MgSO4)合并的有機層，過濾并真空除去溶劑。自乙酸乙酯中將粗品物料結(jié)晶，得到要求的化合物(16.Sg)。1HNMRδ(d6_DMS0)1.18(d,3H)，3.40-3.55(m,2H)，3.80(s，3H)，4.35(六重峰，III)，4.80(t,III)，6.57(m,1H)，6.90(m,2H)，9.75(s，III)；m/z304(M+H)‘3-羥棊-5-「(2S)-1-甲氧棊丙-2-棊]氧棊-苯甲酸甲酷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>將3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯(CAS號851885-42-2)(50.0g,0.152mmol)溶解于THF乙醇混合物(600mL)中，將燒瓶抽真空并用氮氣沖洗(3次)。加入10%披鈀炭(5.Og)并將燒瓶進一步抽真空,最后用氫氣沖洗。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物20小時直到完成。將反應(yīng)混合物抽真空并用氮氣沖洗(3次)。濾除催化劑并真空濃縮濾液，得到要求的化合物(36.7g)。1HNMRδ(d6DMS0)!.2(d,3H),3.25(s,3Η),3.44(in,2Η)，3.82(s,3Η),4.55(m,1Η),6.6(s,1Η)，6.9(s,1H)’6.95(s,1H),9.8(s,1H)實施例2:5-「3-「(2S)-l-(二氟甲氧丨某)丙_2_某氧,某_5-「(5_甲某吡嗪-2-某)氨某甲酰某苯氧某-N,N-二甲某-吡嗪-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>將3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-N-(5-甲基吡嗪_2_基)苯甲酰胺(0.19g，0.54mmol)、5_氯-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺(100mg,0.54mmol)禾口碳酸鉀(149mg,1.OSmmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于140°C下攪拌5小時并真空減少混合物。加入乙酸乙酯(SOmL)并用水(SOraL)、鹽水(SOmL)洗滌混合物,干燥(MgSO4)并真空下減量將粗品殘余物在硅膠上層析,用在DCM中的0-5%甲醇洗脫,得到要求的化合物(ISOmg)。1HNMRδ(CDCl3)!.40(d,3Η),2.55(s,3H),3.15(s,3H),3.18(s,3H),3.95-4.05(in,2H),4.64-4.71(in,1H),6.26(t,1H),6.97(t,1H)，7.32(t,1H)，7.40(t,1H),8.13(s,1H),8.38(d,1H)’8.41(s,1H)，8.53(d,1H)’9.53(d,1H)；m/z503(M+H)+3-[(2S)-1_(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺的制備在前文中描述。以下描述5-氯-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的制備。5-氯-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在室溫、氬氣下，將草酰氯(1.7mL,19mmol)加入到5_氯吡嗪_2_羧酸(CAS號36070-80-1)(2.53g,16.Ommol)在二氯甲烷(25mL)和DMF(4滴)中的混懸液中。將混合物攪拌1.5小時,真空濃縮并使殘余物再次溶解于二氯甲烷(25mL)中。然后滴加二甲胺(2M在THF中，8.77mL,17.6mmol)，隨后加入三乙胺(4.9mL,35mmol)并攪拌另外5.5小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物再次溶解于二氯甲烷中并過濾。將濾液在硅膠上層析化，用在異己烷中的50-100%乙酸乙酯梯度洗脫，得到要求的化合物(1.88g)。1HNMRδ(CD3OD):3.34(s,3H),3.38(s,3H),8.90(s,1H),8.92(s,1H)；m/z186(M+H)+以—F給出另一種可供選擇的制備5-[3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N，N二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的方法-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙胺(6.9mL,52.3mmol)加入到3_[(2S)十(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基_5-[5-(二甲基氨基甲?；?吡嗪-2-基]氧基-苯甲酸(17.2g，41.Smmol)在DCM(250mL)中的溶液中并在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。加入5-甲基吡嗪-2-胺(9.Ig,88.6mmol)和吡啶(6.8mL,83.6mraol)并攪拌反應(yīng)物過夜。減壓蒸發(fā)溶劑。使殘余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用水(2xl00mL)、檸檬酸(IN,IOOmL)、飽和碳酸氫鈉溶液(2xl00mL)和飽和鹽水(IOmL)洗滌，千燥(MgSO4)，過濾并減壓蒸發(fā)。通過硅膠上的快速層析純化殘余物，用在異己烷中的25-100%乙酸乙酯梯度洗脫，得到為無色泡沫的產(chǎn)物(11.2g)。向200mg該物料樣品中加入乙醚(ImL)并伴隨劇烈攪拌下將生成的混懸液漿化過夜。過濾分離生成的白色固體并真空干燥。χ-射線粉末衍射確定該物料含有大的結(jié)晶度特性。將該剩余物料(9.2g)分成兩批(3.5g和5.7g)。向較小批次(3.5g)中加入乙醚(12.5mL)和向較大批次(5.7g)加入乙醚(20mL)。將較大批次用先前得到的結(jié)晶物料(50mg)種晶。在室溫下攪拌兩個批次16小時。經(jīng)過濾分離生成的無色固體，合并并真空干燥。生成的物料(6.Ig,29%)具有與先前得到的結(jié)晶物料和對以下描述的5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪_2_基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺形式A—致的X-射線粉末衍射圖。1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與采用先前方法得到的那些一致。5-[3[(2S)-1(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2基)氨基甲酰基]苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺形式A以提供采用CuKa輻射測量的至少一個以下2θ值表征20.3和15.6。5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基>N，N二甲基-吡嗪-2-甲酰胺形式A以提供基本上如在圖A中顯示的射線粉末衍射圖表征。10個最顯著的峰顯示在表A中表A5-Γ3-Γ(2S)土(二氟,甲氧某)丙某縫土「(5-甲某吡嗪_2_某)氡某甲酰某1苯氧某-N,N-二甲某-_-2-甲酰胺形式A的10個最鼠著的X-射線粉末衍射·<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>Vs=非常強本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基_5-[(5_甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式，形式A，其具有在約2θ=20.3°有至少一個特征峰的X射線粉末衍射圖。本發(fā)明提供結(jié)晶形式，形式Α,其具有在約2-θ=15.6°的至少一個特征峰的X-射線粉末衍射圖。本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基_5-[(5_甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]4，N二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式，形式A，其具有在約2-θ=20.3°和15.6°處的至少兩個特征峰的X射線粉末衍射圖。本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基_5-[(5_甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式，形式A，其具有在約2-θ=20.3、15.6,23.2,22.4、9.3,25.7,26.2、18.7、26.5和8.4°處的特征峰的X-射線粉末衍射圖。本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基_5-[(5_甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式，形式A，其具有與在圖A中顯示的射線粉末衍射圖基本相同的X射線粉末衍射圖。本發(fā)明提供5-[3-[(2S)1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式,形式A,其具有在2-θ=20.3。加或減0.5°2-θ處的至少一個特征峰的X-射線粉末衍射圖。本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,[二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式，形式Α，其具有在2-θ=15.6°加或減0.5°2-0處的至少--個特征峰的X-射線粉末衍射圖。本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基_5-[(5_甲基吡嗪-2基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式，形式A，其具有在2-θ=20.3。和15.6°處的至少兩個特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述值可加或減0.5°2-Θ。本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基_5-[(5_甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]4，N二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式，形式A，其具有在2-θ=20.3,15.6,23.2,22.4、9.3,25.7,26.2,18.7,26.5和8.4。處的特征峰的X-射線粉末衍射圖,其中所述值可加或減0.5°2-Θ。本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基_5-[(5_甲基吡嗪-2基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式，形式A，其具有在2-θ=20.3°處的至少一個特征峰的1-射線粉末衍射圖。本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基_5-[(5_甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式，形式A，其具有在2θ=15.6°處的至少一個特征峰的X射線粉末衍射圖。本發(fā)明提供5-[3-[(2S)1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式,形式A,其具有在2-θ=20.3°和15.6°處的至少兩個特征峰的X-射線粉末衍射圖。本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式,形式Α,其具有在2-0=20.3、15.6,23.2,22.4,9.3,25.7,26.2,18.7,26.5和8.4°處的特征峰的X-射線粉末衍射圖。本發(fā)明提供5-[3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,[二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式，形式Α，其具有如在圖A中顯示的X-射線粉末衍射圖。DSC分析顯示5-[3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基_5_[(5-甲基吡嗪-2基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N，N二甲基-吡嗪-2-甲酰胺形式A為具有在75.0°C初現(xiàn)熔化和83.TC峰(圖B)的低熔點固體。本發(fā)明因此提供具有在約75.0°C初現(xiàn)熔化和約83.1°C峰的5_[3_[(2S)(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式，形式A。本發(fā)明因此提供用于形成5-[3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式的方法，方法包括使5-[3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺自5-[3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺在乙醚中的溶液中結(jié)晶。當(dāng)指出本發(fā)明涉及5-[3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,N二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的結(jié)晶形式,形式A時，結(jié)晶度合適地大于約60%,更合適地大于約80%,優(yōu)選地大于約90%和更優(yōu)選地大于約95%。5-[3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺形式A提供與在圖A中顯示的X射線粉末衍射圖基本相同的X-射線粉末衍射圖并且基本上具有10個在表A中顯示的最顯著峰(角2-Θ值)。應(yīng)該理解X-射線粉末衍射圖的2-θ值從一臺機器至另一臺機器或者從一個樣品至另一個樣品可稍微變化并且因此提供的值不視為絕對值。已知可得到的X-射線粉末衍射圖具有一個或多個測量誤差，這取決于測量條件(例如所使用的設(shè)備或機器)。具體地講,通常已知X-射線粉末衍射圖的強度可取決于測量條件而發(fā)生波動。因此應(yīng)該理解本發(fā)明的5-[3-[(2幻-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基(5-甲基吡嗪-1-基)氨基甲酰基]苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺形式A不限于提供與在圖A中顯示的X-射線粉末衍射圖相同的X-射線粉末衍射圖的結(jié)晶，并且任何提供與在圖A中顯示的那些基本相同的X-射線粉末衍射圖的結(jié)晶落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。χ-射線粉末衍射領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠判斷χ-射線粉末衍射圖的基本同一性。X射線粉末衍射領(lǐng)域的技術(shù)人員認識到相對峰強度可受到例如可影響樣品分析的大于3-微米顆粒大小和非單一長徑比(aspectratios)的影響。技術(shù)人員也將認識到反射位點可受到樣品在衍射儀中所處的準確高度和衍射儀的零標(biāo)定影響。樣品的表面平面性也可具有小的影響。因此所呈現(xiàn)的衍射圖數(shù)據(jù)不當(dāng)作絕對值(Jenkins,R&Snyder,R.L.‘IntroductiontoX-RayPowderDiffractometry'JohnWiley&Sons1996；Bunn，C.W.(1948),ChemicalCrystallography,ClarendonPress,London；Klug,H.P.&Alexander,L.E.(1974),X-RayDiffractionProcedures)。通常，X-射線粉末衍射圖的衍射角測量誤差為約5%或更少，具體地講為加或減0.5°1-θ，并且當(dāng)考慮圖A中的X射線粉末衍射圖和當(dāng)讀取表A時，這樣程度的測量誤差應(yīng)該考慮到。另外,應(yīng)該理解取決于試驗條件和樣品制備(優(yōu)選的取向)，強度可能波動。所采用的技術(shù)細節(jié)X-射線粉末衍射表B<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>*相對強度來自用固定狹縫測量的衍射儀分析儀器SiemensD5000o通過將結(jié)晶物料的樣品固定在Siemens單硅晶(SSC)晶片載片上并借助于顯微鏡載物片把樣品鋪開成薄層測定X射線粉末衍射光譜。將樣品以每分鐘30轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)(以改善計數(shù)統(tǒng)計)并用由在40kV和40raA下操作的銅長細聚焦管產(chǎn)生的具有1.5406埃波長的X-射線照射。校準的X-射線源通過設(shè)置在V20的自動變化的發(fā)散狹縫(divergenceslit)并且反射的射線直接通過2mm抗散射狹縫和0.2mm檢測器狹縫。樣品在2度-40度2-θ范圍內(nèi)以θ-θ模式每0.02度2-θ增幅(連續(xù)掃描方式)暴露1秒。操作時間為31分41秒。儀器裝備有閃爍計數(shù)儀作為檢測器?？刂坪蛿?shù)據(jù)收集通過用Diffract+軟件操作的DellOptiplex686NT4.0工作站進行。X-射線粉末衍射領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到，峰的相對強度可受到例如可影響樣品分析的大于30微米顆粒大小和非單一長徑比的影響。技術(shù)人員也將認識到反射位點可受到樣品在衍射儀中所處的準確高度和衍射儀的零標(biāo)定影響。樣品的表面平面性也可具有小的影響。因此所呈現(xiàn)的衍射圖數(shù)據(jù)不應(yīng)當(dāng)作絕對值。^mnrnMrni分析儀器Met.tlerDSC820eo通常將在裝配沖孔蓋的40μ1鋁盤中含有的少于5mg物料以每分鐘10°C的恒定加熱速率在25°C-325°C溫度范圍加熱。采用流速每分鐘IOOral的使用氮氣的沖洗氣體。5-「3-「(2S)(二氟甲氧基)丙_2_基氧基_5_「(5_甲基吡嗪_2_基)氨基甲酰某苯氧某-Ν，N-二甲某-吡嗪-2-甲酰胺的漿化5-[3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪甲酰胺的射線粉末衍射光譜顯示初始原料為無定形的。為了產(chǎn)生結(jié)晶形式,形式A,將約500mg物料置于具有磁力從動件的小瓶中并加入約2ml乙醚，然后將小瓶用蓋子緊緊密封。然后將漿狀物在環(huán)境溫度(25°C)下于磁板....丨二攪拌。2天后，自板上除去樣品，取下蓋并使?jié){狀物在環(huán)境條件下干燥,之后經(jīng)XRPD和DSC分析。生成的物料(形式A)經(jīng)XRPD確定為結(jié)晶并看到與初始無定形物料不同。該物料(形式A)具有75.0(初現(xiàn))熔點。3-「(2S)-l_(二氟甲氧,基)丙-2-基1氧,基_5-「5-(二甲基氨基甲酰基)吡嗪-2-基1氧基-苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基_5-[5-(二甲基氨基甲?；?吡嗪-2-基]氧基-苯甲酸甲酯溶于THF(300mL)和甲醇(IOOmL)中并加入LiOH(1N，51.3mL)，隨后滴加水直到變?yōu)榛鞚帷Ｔ谑覝叵聰嚢枭傻娜芤?6小時。經(jīng)減壓蒸發(fā)除去有機物。用水(IOOmL)稀釋含水的漿狀物，用乙酸乙酯(200mL)洗滌,然后通過加入鹽酸(2N)酸化直到沉淀出固體。用乙酸乙酯(2x200mL)提取生成的懸浮液。用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌合并的有機提取物,干燥(MgSO4),過濾并減壓濃縮,得到產(chǎn)物(17.2g,90%)o1HNMRδ(CDCl3)1.39(d,3H)’3.17(s,3H)，3.19(s,3H)，3.93-4.05(m,2H)，4.60-4.69(m,1H),6.26(t,III),6.99(t,1H)，7.50-7.55(m,2H),8.38(d,IIi)，8.55(d，III)，10.17(s,III)；m/z412(M+H)+3-「(2S)-l_(二氟甲氧基)丙-2-基氧基-5-「5_(二甲基氨基甲?；?吡嗪-2-某氧某-苯甲_甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將在乙腈(20mL)中的2，2_二氟-2-氟磺酰基-乙酸(CAS號1717-59-5)(0.84mL,8.05mmol)用注射泵經(jīng)90分鐘滴加入到3-[5-(二甲基氨基甲?；?吡嗪基]氧基-5-[(2S)-1-羥基丙-2-基]氧基-苯甲酸甲酯(1.5g,22.Omraol)和碘化銅(I)(154mg,4.55mmol)在乙腈(300mL)中于55°C下的脫氣的攪拌混合物中。減壓除去揮發(fā)物并用DCM處理殘余物。過濾混合物并減壓除去溶劑。經(jīng)硅膠上的快速層析純化殘余物，用在異己烷中的25%-100%乙酸乙酯梯度洗脫,得到產(chǎn)物(16.5g’62%)。1IINMRδ(CDCl3)1.38(3Η,d),3.15(3H,s),3.18(3H,s)，3.91(3H,s),3.93-4.05(2H,m)，4.62-4.68(1H,m),6.27(1H,t)，6.95(1H,t)，7.44-7.45(1H,m)’7.49-7.51(1H,m)，8.36(1H,s)’8.53(1H,s)；m/z404(M+H+)3-「5-(二甲某氡某甲酰某)吡嗪-2-某氧^5-「(2S)-1-羥某丙-2-某氧,某-苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將氟化氫溶液(70%在吡啶中，3.25mL)加入到在PTFE容器中于THF(300mL)中的3-[5-(二甲基氨基甲?；?吡嗪-2-基]氧基-5-[(2S)-l-三丙-2-基甲硅烷基氧基丙-2-基]氧基_苯甲酸甲酯中并在室溫下攪拌生成的溶液18小時。加入另外的氟化氫溶液(70%在吡啶中，3.25mL)并攪拌反應(yīng)物另外66小時。通過非常小心地加入飽和碳酸氫鈉水溶液直到溶液達到PH8猝滅反應(yīng)物。用乙酸乙酯(2X500raL)提取水層并干燥(MgSO4)合并的有機物。減壓除去溶劑并經(jīng)硅膠上的快速柱層析純化殘余物,用在異己烷中的25%-100%乙酸乙酯洗脫，得到產(chǎn)物(13.2g,98%)01HMRδ(CDCl3):1.32(3Η，d)，1.93(III,d)，3.17(611，d)，3.74-3.79(III，m),3.91(3Η,s)，4.54-4.60(III，m)，6.96(III,t)，7.43(1H,d)，7·51(1Η,d)’8.36(1Η,d)，8.53(1H,d)；m/z376(M+H+)3-「5-(二甲某氡某甲酰某)吡嗪-2-某氧丨某-5_「(2S)-1-三丙-2-某甲硅烷某氧某丙-2-某氧某-苯甲酸甲酯<image>imageseeoriginaldocumentpage35</image>將3羥基-5-[(2S)三丙-2基甲硅烷基氧基丙基]氧基-苯甲酸甲酯(40.2g,IOSmmol)、5_氯-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺(20.5g,IlOmmol)和碳酸鉀(36.3g,263mmol)在乙腈(500mL)中的混合物在回流下攪拌6小時。減壓除去揮發(fā)物并加入乙酸乙酯(500mL)和水(SOOmL)。分離有機層，水層用乙酸乙酯(250mL)再提取并用水(500mL)、鹽水(SOOmL)洗滌合并的有機物，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮，得到產(chǎn)物(55.6g,100%)ο1HNMRδ(CDCl3):1·01-1.07(21H,m)，1.34(3Η,d)，3.14-3.16(3H,s)，3.17(3H,s)，3.72-3.77(1H,m)，3.87-3.92(4H,m)，4.51(1H,m)，6.95(1H,t)，7.39-7.40(III，m)，7.50-7.51(III，m)，8.34(III，d)，8.53(III，d)；m/z532(Μ+)5-氯-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的制備已在前文描述。3-羥基-5-r(2S)-l-三丙基甲硅烷基氧基丙基氧基-苯甲酸甲酯<image>imageseeoriginaldocumentpage35</image>在氮氣保護下，向3-苯基甲氧基-5-[(2S)三丙-2-基甲硅烷基氧基丙-2-基]氧基-苯甲酸甲酯(CAS號871657-71-5)(47.3g，0.lmol)在乙醇(SOOmL)中的溶液中加入10%披鈀活性炭(5g)。在氫氣氛下攪拌反應(yīng)物16小時。之后濾除催化劑并減壓蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物(38.Ig,100%)01HNMRδ(CDCl3)1.01-1.12(22Η，m),1.32(3H,d)，3.69-3.77(211，m)，3.89(3H,s)，4.48(1H,q)，6.62(III,t)，7.10(III，d)，7.18(III，t)；m/z381(Μ-『)以下給出制備5-[3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基_5_[(5_甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的另一種可供選擇的方法<image>imageseeoriginaldocumentpage35</image>向3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[5_(二甲基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]氧基-苯甲酸(74.2g，180mmol)中加入DMF(1.4mL,18mmol)。加入二氯甲烷(SlOmL)和草酰氯(25.2mL,289mmol)并在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)物2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，與甲苯(2X600mL)共沸并使生成的油溶于吡啶(392ral)和二氯甲烷(500m:[)中。將5-甲基吡嗪-2-胺(CAS號5521-58-4)(29.7g,272mmol)在吡啶(549mL)中的溶液滴加入到攪拌的溶液中并在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)物20小時。減壓蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯(1200mL)吸收殘余物,先后用水(1200mL)、1M檸檬酸(2x780mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2x780mL)飽和鹽水(78(ML)洗滌，干燥(MgSO4)合并的有機提取液并減壓蒸發(fā),經(jīng)快速層析純化殘余物,得到標(biāo)題化合物(66g)。向該物料的樣品(64g，127mmol)中加入乙醚(640mL)并把生成的漿狀物攪拌過夜。過濾固體,用乙醚(320mL)洗滌并在環(huán)境溫度下真空干燥過夜,得到白色結(jié)晶固體(56g)。該物料具有與對先前描述的5-[3_[(2S)_1_(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基(5-甲基吡嗪-1-基)氨基甲酰基]苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺形式A描述的一致的X射線粉末衍射圖。1HNMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與先前描述的一致。3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基_5_[5_(二甲基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]氧基-苯甲酸的制備在下面描述。_4]3-「(2S)-1-(二氟甲氧,某)丙-2-某氧,某-5-「5-(二甲某M某甲酰某)吡嗪-2-基氧基-苯甲酸<image>imageseeoriginaldocumentpage36</image>向3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙基]氧基(二甲基氨基甲?；?吡嗪-2-基]氧基-苯甲酸甲酯(76.3g,179mmol)中加入NMP(534mL)、水(305mL)并在(TC下攪拌溶液。滴加2N氫氧化鈉(152mL,305mmol)并攪拌反應(yīng)物4小時。滴加乙酸(41mL,718mmol)，隨后加入水(1068mL)和INHCl(400mL)直到達到pH3并且一些物料成油析出。用甲苯(3x988mL)提取水層并與成油析出溶于乙酸乙酯(988mL)中的物料合并，用水(988mL)、飽和鹽水(988mL)洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。經(jīng)快速層析純化殘余物,用在二氯甲烷中的5%MeOH洗脫,得到標(biāo)題化合物(64g)。1HNMRδ(DMS0_d6)1.27(3H,d)，3.03(6H,s)，3.99-4.04(2H,m)，4.76-4.80(1H,m)，6.52-6.91(III,t)，7.21(III，t)，7.34-7.38(2H,m)，8.42(III，d)，8.56(III，d)，3-「(2S)-1-(二氟甲氧棊)丙-2-棊氧棊-5-「5-(二甲棊氨棊甲酰棊)吡口泰-2-基氧某-as甲酸甲_酷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將3[5-(二甲基氨基甲酰基)吡嗪基]氧基[(2S)-1-羥基丙-2-基]氧基-苯甲酸甲酯(94g,250mmol)在乙腈(1130mL)中的溶液用氮氣脫氣,然后加入碘化銅(I)(9.54g，50mmol)并將溶液加熱至55°C。滴加2，2-二氟-2-氟磺?；?乙酸(CAS號1717-59-5)(46.6mL,450讓ol)在乙腈(188mL)中的溶液。3小時后，于25°C下減壓蒸發(fā)溶劑。用二氯甲烷(500mL)吸收殘余物并過濾。用二氯甲烷進一步洗滌固體直到洗液澄清。在25°C下減壓蒸發(fā)溶劑并經(jīng)快速層析純化殘余物,用100%乙酸乙酯洗脫,得到標(biāo)題化合物(54g)。1HNMRδ(DMSO-d6)1.28(3H,d)，2.99-3.08(6H,m)，3.86(311，s)，3.98-4.07(211，m),4.78-4.82(1H,m),6.50-6.90(1H,t),7.25(1H,t)，7.38-7.40(2H,m)，8.42(1H,d),8.55(1H,d)3-「5_(二甲某氡某甲酰某)吡嗪-2-某氧,某-5_「(2S)-1-羥某丙某氧,Hφ卿酉旨<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將3-[5-(二甲基氨基甲?；?吡嗪-2-基]氧基-5-[(2S)-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基]丙-2-基]氧基-苯甲酸甲酯(170g,0.89raol)在甲酸(850raL)中的溶液加熱至90°C反應(yīng)3小時。加入乙酸乙酯(1700mL)、水(ITOOmL)和飽和鹽水(850mL)并分離水層,用乙酸乙酯(850mL)提取并用飽和鹽水(850mL)洗滌合并的有機層，千燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯(ISOOmL),/K(ISOOmL)和甲醇(ISOmL)中。加入碳酸鈉(170g)并將兩相溶液加熱至回流反應(yīng)2小時。分離水層并用水(1700mL)洗滌有機層。用乙酸乙酯(850mL)提取合并的水相,干燥(MgSO4)合并的有機層并減壓蒸發(fā)。經(jīng)快速層析純化殘余物，被100%乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(148g)。1HNMRδ(DMSO-d6)1.23(3H，d)，3.04(6H,s)，3.47—3.56(2H,m),3.86(3H,s),4.49-4.53(1H,m),4.86(1H,t),7.19(1H,t),7.34-7.35(1H,m),7.38-7.39(1H,m),8.42(1H,d)，8·55(1Η,d)3-Γ5-(二甲某氡某甲酰某)_泰-2-某氧某-5-「(2S)「(2_甲某丙某)氧某丙-2-某氧某-苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>向3-[5_(二甲基氨基甲?；?吡嗪-2-基]氧基-5-羥基-苯甲酸甲酯(10g，32mmol)中加入三苯基膦(10.3g，39.4mmol)、THF(IOOmL)和(2R)十[(2-甲基丙-2-基)氧基]丙-2-醇(CAS號136656-73-0)(5.21g,39.4ramo!)。使生成的漿狀物冷卻至0°C并保持溫度低于10°C下滴加偶氮二羧酸二乙酯(50%w/v在甲苯中，13.7mL,39.4mmol)。2小時后，減壓蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯(23mL)吸收。過濾崩潰的固體并減壓蒸發(fā)母液，用乙酸乙酯(23mL)和異己烷(53mL)吸收并過濾生成的固體，減壓蒸發(fā)母液并經(jīng)快速層析純化生成的殘余物，用80%乙酸乙酯/20%異己烷洗脫,得到產(chǎn)物(13.5g)。1HNMRδ(DMS0_d6)1.12(9H,s)，1.25(3H,d)，3.03(6H,s)，3.41-3.45(1H,m)，3.47-3.51(1H，m)，3.85(3H,s)，4.55-4.57(1H,m)，7.20(1H,t)，7.34-7.35(1H,m)，7.40-7.41(1H,m)，8.41(III,d)，8.54(III，d)3-「5_(二甲棊氨棊甲酰棊)吡嗪-2-棊1氧棊-5-羥棊-苯甲酸甲酷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>向8,5-二羥基苯甲酸甲酯(CAS號2150-44-9)(85g,0.49mol)中加入5-氯-N,N-二甲基-B比嗪-2-甲酰胺(88.9g，0.48mol)、DMSO(IOOOmL)和碳酸銫(418g,1.2mol)并將混合物加熱至50°C反應(yīng)3小時。先后加入水(1577mL)和乙醚(540mL)。向水層加入5M鹽酸溶液(395mL,1.97mol)并過濾生成的白色固體，用水(2x311mL)洗滌并在40°C下經(jīng)P2O5真空干燥過夜，得到要求的化合物(143g)01HNMRδ(DMS0_d6):3·03(6Η,s)，3·84(3Η,s),6.92(1H,t)，7·21-7.22(1Η,m)’7.28-7.29(1H,m)，8.41(1H,d)，8.53(1H,d)，10.20(1H,s)。氯-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的制備已在前文描述。實施例3「3-「(2S)-1-(二氟甲氧棊)丙-2-棊]氧棊-5-(1H-吡嘩-3-棊氨基甲酰基)苯氧基-Ν，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺O將三氟乙酸(2mL)加入到3_[[3_[(2S)+(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基-5-[5-(二甲基氨基甲?；?吡嗪基]氧基-苯甲?；鵠氨基]吡唑-1-羧酸叔丁基酯(150丨呢,().26mra0l)在DCM(16mL)中的溶液中并在室溫下攪拌2小時。真空除去溶劑，加入DCM(20mL)并用水(20mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌混合物,干燥(MgSO4)并真空下減壓，得到要求的化合物(94mg)。1IINMRδ(CDCl3)1.38(d,3H)，3.15(s,3H)，3.18(s,3H)，3.95—4.03(m,2H)，4.62-4.69(in,1H),6.25(t,1H)，6.84(s,1H),6.92(t,IH:)，7.31(s,IH:),7.37(s,1H),7.44(d,1H)，8.39(d,1H)’8.49(d,1H),9.71(s’lH),10.04(s,1H)；m/z477(M+H)+tMH列4:3-「(2S)-l-(二氟甲氧,某)丙_2_某氧,某-5_(6_甲某黃酰某吡癥-3-基I縫-N-(1H-碰-3-基I苯甲酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage39</image>以與實施例3類似的方式，自3-[[3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-(6甲基磺酰基吡啶基)氧基-苯甲?；鵠氨基]吡唑羧酸叔丁基酯制備以下化合物。1HMRδ(CDCl3)1.39(d，3Η)，3.23(s，3Η)，3.95-4.04(m，2Η)，4.64-4.71(m，1Η),6.26(t，III)，6.83-6.86(m,2H)，7.19(s,III)，7.35(s,III)，7.45-7.48(m,III)，7.52(s，III)，8.07(d,1H),8.48(d,1H),8.65(s,1H)；m/z483(M+H)+3-「「3-「(25)-1-(二氟甲氧某)丙基1氧,基(6_甲基磺?；拎?3-基)氧某φ1氡某1_-1-發(fā)酸.叔丁某酯<image>imageseeoriginaldocumentpage39</image>將1-氯-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.llmL，0.SOmmo1)力卩入至丨J3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二甲基氨基甲?；?吡嗪-2-基]氧基-苯甲酸(0.22g，0.53mmol)在DCM(5mL)中的溶液中并攪拌1小時。先后加入3氨基吡唑-1-羧酸叔丁基酯(CAS號863504-94-1)(147mg，0.SOmmo1)和吡啶(0.09mL,1.07mmol)并攪拌反應(yīng)物另外45分鐘，之后真空下減量并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。用乙酸乙酯(50mL)進一步提取水層并用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌合并的有機物，干燥(MgSO4)并真空下減壓。將粗品殘余物在硅膠上層析,用在異己烷中的2050%乙酸乙酯洗脫，得到要求的化合物(0.15g)。1HNMRδ(CDCl3)1.38(d,3Η),1.60(s,9Η),3.16(s,3H),3.19(s，3H)，3.93-4.04(m，2H)，4.60-4.64(m,1Η)，6.26(t,1Η)，6.95(t,1H)，7.09(d，III)，7.27-7.28(m,1H)，7.34(t，1H),8.01(d,1H)，8.37(d,1H)，8.53(d,1H)，8.97(s,1H)；m/ζ577(M+H)+在實施例4的制備中使用的3-[[3-[(2S)(二氟甲氧基)丙_2_基]氧基-5-(6-甲基磺酰基吡啶-3-基)氧基-苯甲?；鵠氨基]吡唑-1-羧酸叔丁基酯以類似的方式自(二氟甲氧基)丙基]氧基-5-(6甲基磺酰基吡啶-3-基)氧基-苯甲酸制備。ξΜ~m/z~NMR~ο5831HNMRδ(CDCl3):1.39(d,3H),1.64(s,9H),Fο丫N(m+H)+3.24(s,3H),3.95-4.04(m,2H),4.64-4.68(m,^XJT01H),6.26(t,1H),6.85(t,1H),7.07(d,1H),Λ“7.14(t,1H),7.30(t,1H),7.46-7.48(m,1H),8.01(d,1H),8.09(d,1H),8.48(d,1H),8.67__(s,1H)_3-「(2S)-1-(二氟甲氧,某)丙-2-某氧某-5-「5-(二甲某M某甲酰某)吡嗪-2-基氧某-苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將在水(5mL)中的氫氧化鋰(45mg,1.06mol)加入3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2基]氧基(二甲基氨基甲?；?吡嗪2基]氧基-苯甲酸甲酯(0.3g,0.71mmol)在THF(IOmL)中的溶液中并在室溫下攪拌20小時。真空下除去THF并用乙酸乙酯(SOmL)洗滌水層以除去任何雜質(zhì)。酸化水層并用乙酸乙酯(2x50mL)提取，然后用鹽水(50mL)洗滌合并的有機物，干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到要求的化合物(0.22g)。1HNMRδ(CDCl3)1.39(d,3H),3.17(s,3H),3.19(s,3H),3.93-4.05(in,2H),4.60-4.69(in,1H)，6.26(t,1H)’6.99(t,1H)’7.50-7.55(m,2H)，8.38(d,1H)，8.55(d,1H)，10.17(s,1H)m/z412(M+H)+3-「(2S)-1-(二氟甲氧棊)丙-2-棊1氧棊-5-「5-(二甲棊氨棊甲酰棊)吡嗪-2-某氧,某-苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-苯甲酸甲酯(0.25g,0.91mmol)、5_氯-N,N-二甲基-吡嗪_2_甲酰胺(168mg,0.91mmol)和碳酸鉀(250mg,1.Slmmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中，于140°C下攪拌5小時。將混合物在真空下減少并加入乙酸乙酯(50mL)。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌混合物，干燥(MgSO4)并真空下減少。將殘余物在硅膠上層析,用在異己烷中的20-70%乙酸乙酯洗脫，得到要求的化合物(0.3g)。1HNMRδ(CDCl3)1.38(d,3H)’3.15(s,3H)，3.18(s,3H)’3.91(s,3H)，3.93-4.04(m,2H),4.6卜4.69(m,III),6.26(t,III),6.96(t,1H)，7.44-7.45(m,III)，7.50-7.51(m,1H),8.36(d,1H)，8.53(d,1H)；m/z426(M+H)+5-氯-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的制備在前文已有描述。3-「(2S)-1-(二氟甲氧某)丙-2-某氧某羥某-苯甲_甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>使3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯(0.48g,1.Imrao1)溶于乙醇(IOmL)和THF(IOmL)中，將燒瓶抽真空并用氬氣沖洗(3次)。加入10%披鈀炭(140mg)并將燒瓶進一步抽真空,最后用氫氣沖洗。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時直到完成。將反應(yīng)混合物抽真空并用氬氣沖洗(3次)，然后經(jīng)Celite過濾除去催化劑。真空濃縮濾液，得到要求的化合物(1.05g)。1HNMRδ(CDCl3)1.35(d,3H),3.90(s,3H),3.90-4.02(m,2H),4.57-4.64(m,1H)，5.20(s，1H)，6.26(t,1H)’6.63(t,1H)’7.14-7.15(m,1H)，7.17-7.18(m,1H)；m/z275(M-H)…(二氟甲氧基)丙-2基]氧基-5苯基甲氧基-苯甲酸甲酯的制備在先前已有描述。3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-(6-甲基磺酰基吡啶_3_基)氧基-苯甲酸的制備在下文描述。3-「(2S)-1-(二氟甲氧棊)丙-2-棊1氧棊-5-(6-甲棊磺酰棊吡啶-3-棊)氧基-苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-苯甲酸甲酯(233mg,0.84mmol)、5-溴-2-甲基磺?；?吡啶(CAS號98626-95-0)(200rag,0.84mraol)、碳酸銫(549mg,1.69mmol)和溴化三(三苯基膦)銅(I)(157mg，0.17mmol)在DMA(5mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中，于160°CTF攪拌6小時。加入乙酸乙酯(50mL)和水并酸化水層，用乙酸乙酯(2x50mL)提取。用鹽水洗滌合并的有機物，干燥(MgSO4)并真空下減壓，得到要求的化合物(0.16g)。1HNMRδ(d6_DMS0)1·28(d,3H),3.27(s,3Η)，3.95-4.04(m,2Η)，4.78-4.85(m,1H)，6.71(t,1H)，7.14-7.16(m,1H)，7.22-7.23(m,1H)，7.37-7.40(m,1H)，7.66-7.70(m,III),8.06(d,III)，8.61(d,1H)，12.85(s,1H)；m/z418(M+H)‘3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙2基]氧基5羥基-苯甲酸甲酯的制備在先前已有描述。實Mi例5:5-「3-「(2S)-l-(二氟甲氧,某)丙_2_某氧丨某_5-「(1_甲某吡啤-3-某)某甲酰某苯氧某-N,N-二甲某-吡嗪-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺(0.Ig,0.29讓ol)、5_氯-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺(66mg,0.35mmol)和碳酸鉀(81mg,0.59mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中，于160°CTF攪拌6小時。將生成的混合物在真空下減壓并加入乙酸乙酯(50mL)。用水(50mL)、鹽水(SOmL)洗滌有機物，干燥(MgSO4),過濾并真空下減少。將殘余物在硅膠上層析,用在異己烷中的10-1.00%乙酸乙酯洗脫，得到要求的化合物(52mg)。1HNMRδ(CDCl3)1.30(d,3H)’3.08(s,3H)，3.11(s,3H)’3.69(s,3H)，3.85-3.97(m,2H),4.56(六重峰，1H)，6.18(t,III)，6.73(d，III)，6.85(t,III)，7.19-7.21(m,2H),7.27-7.29(m,1H),8.29(d,1H)，8.45(d,1H),8.76(s,1H)；m/z491(M+H)+5-氯-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的制備在先前已有描述。3-￡(2S)土(二氟,甲氧某)丙-2-某縫土縫(1_甲某吡_某)苯輸安<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>使3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-N-(1-甲基吡唑-3-基)-5-苯基甲氧基-苯甲酰胺(0.Ig,0.28mraol)溶于乙醇(:ML)和TH:F(3mL)中，將燒瓶抽真空并用氬氣沖洗(3次)。加入10%披鈀炭(O.Olg)并將燒瓶進--步抽真空,最后用氫氣沖洗。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時直到完成。將反應(yīng)混合物抽真空并用氮氣沖洗(3次)。經(jīng)硅藻土濾除催化劑并真空濃縮濾液，得到要求的化合物(70mg)。1HMRδ(CDCl3)1.28(d,3H),3.71(s,3H),3.80-3.95(m,2H),4.51(六重峰，1H)，5.96-6.36(t,1H)’6.53(s,1H)’6.73(s,1H)，6.91(s,1H)，6.96(s,1H)，7.22(s,1H)，8.83(s,1H)；m/z342(M+H)+3-「(2S)-1-(二氟甲氧某)丙-2-某1氧某-N-(1-甲某P比啤-3-某)-5-苯某甲氧基-苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將DIPEA(C).198mL,1.14mmol)力口入至丨J3—[(2S)—1—(二氟甲氧基)丙—2—基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸(0.IOg,0.28mmol)、l-甲基吡唑_3_胺(CAS號1904-31-0)(39mg,0.4mmol)和HATU(0.227g，0.6mmol)在DMF(3mL)中的混合物中并在室溫F攪拌20小時。加入乙酸乙酯(30mL)并用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌混合物,干燥(MgSO4)，過濾并在真空下減壓。將殘余物在硅膠上層析化,用在異己烷中的0-100%乙酸乙酯洗脫，得到要求的化合物(0.Ig)。1HNMRδ(CDCl3)1.36(d,3H)，3.68(s,3H)，3.82-3.95(m,2H)，4.48(六重峰，1H)，5.00(s,2H)，6.19(t,III)，6.63(s,III)，6.73(s，III)，6.93(s,III)，7.03(s,1H)，7.28(m,1H)，7.35(in,5H)，8.59(s,1H)；m/z432(M+H)+3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸的合成在先前已有描述。起施例6:3-「(2S)-1-(二氟甲氧，某)丙-2-某氧，某-N-(1-甲某吡嘩-3-棊)-5-(6-甲棊磺酰棊吡啶-3-棊)氧棊-苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>將3-[(2S)-l_(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羥基-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺(100mg,0.29mmol)、’5-溴-2-甲基磺?；?吡啶(CAS號98626-95-0)(77mg，0.32mraol)、碳酸銫(191mg,O.59mmol)和溴化三(三苯基膦)銅(I)(55mg,0.06ramo!)在DMA(SmL)中的混合物在微波反應(yīng)器中，于160°C下攪拌6小時。加入乙酸乙酯(50mL)并用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，千燥(MgSO4)，過濾并真空下減少。將殘余物在硅膠....t層析，用在異己烷中的10-80%乙酸乙酯洗脫,得到要求的化合物(31mg)。1HNMRδ(CDCI3)1.30(d,3H),3.16(s,3H),3.72(s,3H),3.85—3.95(m,2H)，4.53-4.59(m,1H)’6·18(t,1H),6.71(d,1H)，6.75(t,1H)，7.09(t，1H)，7.22(d，1H)，7.25(t,1H)，7.37-7.39(m,1H)，7.99(d,1H),8.39(d,1H)，8.62(s,1H)；m/z495(M-H)3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5羥基-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成在先前已有描述。牛物學(xué)試驗式(I)化合物的生物效應(yīng)可用以下方法試驗測試(1)酶活性通過溫育GLK、ATP和葡萄糖可測量重組人胰GLK的酶活性。通過將試驗偶聯(lián)于G-6-P脫氫酶，NADP/NADPH系統(tǒng)并測量在340nm光密度隨時間的線性增加，可測定產(chǎn)物形成速率(Brocklehurst等，Diabetes2004，53,535-541)。如在Brocklehurst等(Diabetes2004,53,535-541)中所述,在GLKRP的存在或不存在下,采用該試驗可評價GLK被化合物的激活。如由Brocklehurst等所述，在不存在GLKRP下評價本發(fā)明化合物并且激活的葡糖激酶的EC5ci值顯示如下。表C<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>重組GLK和GLKRP的產(chǎn)牛采用在Sambrookj,FritschEF&Maniatis'「，1989中描述的已確立技術(shù),用分別來自人胰和肝mRNA的PCR得到人GLK和GLKRPcDNA。PCR引物按照在Tanizawa等,ProcNatlAcadSci1991Aug15；88(16)7294-7和Warner等，MammGenome,1995Aug；6(8)532-6中顯示的GLK和GLKRPcDNA序列設(shè)計。在Bluescript.II載體中克隆使用pBluescriptII，在大腸桿菌中克隆GLK和GLKRPcDNA。車專化通常經(jīng)電穿孔實施大腸桿菌轉(zhuǎn)化。使菌株DHSa或BL21(DE3)的400mL培養(yǎng)物在L-肉湯液體培養(yǎng)基中生長至OD600為0.5并經(jīng)在2000g離心收獲。用冰冷的去離子水沖洗細胞兩次，再懸浮于ImL10%甘油中并以等分試樣貯存于-70°C下。采用MilliporeV系列(series)膜(0.0025mra孔徑大小)將連接混合物脫鹽。將40mL細胞與ImL連接混合物或質(zhì)粒DNA在冰上0.2cm電穿孔池中溫育10分鐘,然后采用GenePulser裝置(BioRad)以0.5kVCnT1JSOmF脈沖。在用10mg/mL四環(huán)素或lOOmg/mL氨芐青霉素補充的L-瓊脂....I::選擇轉(zhuǎn)化。表達GLK在大腸桿菌BL21細胞中的載體pTB375NBSE中表達,產(chǎn)生含有與N-末端甲硫氨酸緊相鄰的6-His標(biāo)記的重組蛋白?；蛘?，另一種合適的載體為PET21(+)DNA,Novagen,登記號697703。6-His標(biāo)記用于在填充購自Qiagen(登記號30250)的鎳-次氮基三乙酸瓊脂糖的柱上純化重組蛋白。GLKRP在大腸桿菌BL21細胞中的載體pFLAGCTC(IBIKodak)中表達,產(chǎn)生含有C-末端FLAG標(biāo)記的重組蛋白。蛋白經(jīng)DEAESepharose離子交換作用初步純化，隨后在購自Sigma-Aldrich(登記號A1205)的M2抗FLAG免疫親合柱上采用FLAG標(biāo)記進行最后純化。(2)口服葡糖耐量試驗(OGTT)在試驗前對喂飼高脂肪膳食(45%千卡脂肪)至少兩周的有意識Zucker肥胖fa/fa大鼠(年齡12-13周或更大)實施口服葡糖耐量試驗(G.JCoopeetal,BritishJournalofPharmacology，(2006)149,328-335)。動物在用于試驗前禁食2小時。在以2g/kg體重的劑量口服給予葡萄糖溶液之前120分鐘，口服給予受試化合物或媒介物。采用Accucheck血糖測量儀，從在給予葡萄糖之前或之后的不同時間點(時程為60分鐘)采取的尾血樣本測量血糖水平。生成血糖水平的時間曲線并計算120分鐘時程的曲線下面積(AUC)(給予葡萄糖的時間為O時)。采用以媒介物-對照組作為0%減少的AUC測定血糖波動的％減少。附圖簡述圖1=X-射線粉末衍射圖5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺形式A圖2=DSC熱分析圖5-[3-[(2S)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲?；鵠苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺形式A參考文獻1Printz,R.L.，Magnuson,M.A.andGranner,D.K.(1993)營養(yǎng)學(xué)年評(AnnualReviewofNutrition)13，463-962DeFronzo，R.Α.(1988)Diabetes37，667-873Froguel,P.,Zouali,H.，Vionnet,N.，Velho,G.，Vaxillaire,Μ.,Sun,F.,Lesage,S.，Stoffel,M.，Takeda，J.andPassa,P.(1993)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NewEnglandJournalofMedicine)328,697-7024Bell,G.I.，Pilkis,S.J.，Weber,I.T.andPolonsky，K.S.(1996)生理學(xué)年評(AnnualReviewofPhysiology)58,171-865Velho,G.，Petersen,K.F.,Perseghin,G.,Hwang,J.H.，Rothman,D.L.,Pueyo,Μ.Ε.,Cline,G.W.,Froguel,P.andShuIman,G.I.(1996)臨床研究雜志(JournalofClinicalInvestigation)98，1755-616Christesen,ILB.,Jacobsen,B.B.,Odili,S.,Buettger,C.,Cuestci-MunozA.，Hansen,Τ.,Brusgaard,K.,Massa,0.,Magnuson,Μ.A.,Shiota,C.,Matschinsky,F.M.andBarbetti,F.(2002)DiabetesSl,1240-66aGloyn,A.L.，Noordam,K.，ffillemsen,Μ.Α.Α.P.，Ellard,S.，Lam,W.W.K.，Campbell,I.W.，Midgley,P.，Shiota，C.，Buettger,C.，Magnuson,Μ.Α.,Matschinsky,F.Μ.,andHattersley,Α.Τ.；Diabetes52:2433-24407Glaser,B.,Kesavan,P.,Hevman,M.,Davis,Ε.,Cuesta,Α.,Buchs,Α.,Stanley,C.Α.’Thornton,P.S.，Permutt,Μ.Α.，Matschinsky,F.Μ.andHerold,K.C.(1998)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NewEnglandJournalofMedicine)338，226-308Caro,J.F.，Triester,S.,Patel,V.K.,Tapscott,Ε.B.,Frazier,N.L.andDohra,G.L.(1995)激素和代謝研究(Hormone&MetabolicResearch)27,19-229Desai,U.J.，Slosberg,Ε.D.，Boettcher,B.R.，Caplan,S.L.，F(xiàn)anelli,B.，Stephan,Ζ.，Gunther,V.J.，Kaleko,Μ.andConnelly,S.(2001)Diabetes50,2287-9510Shiota,Μ.,Postic,C.,Fujimoto,Y.,Jetton,Τ.L,Dixon,K.，Pan,D.,Grimsby,J.,Grippo,J.F.,Magnuson,M.A.andCherrington,A.D.(2001)Diabetes50，622-911Ferre5T.，Puj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